Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Mariper 8 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 8 mg Perindopril-Erbumin, entsprechend 6,676 mg

Perindopril.

^{Sonstiger Bestandteil:}

^{Jede Tablette enthält 120,8 Lactose (als Lactosemonohydrat)}

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

Die Tabletten sind weiß bis fast weiß, oval, leicht bikonvex, mit einseitiger Bruchkerbe und abgeschrägten Kanten. Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hypertonie

Zur Behandlung von Hypertonie.

Stabile koronare Herzkrankheit

Reduktion des Risikos von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit vorausgegangenem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, Perindopril einmal täglich am Morgen vor einer Mahlzeit einzunehmen.

Die Dosierung ist entsprechend dem jeweiligen Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und dem Ansprechen auf die blutdrucksenkende Behandlung individuell anzupassen.

Hypertonie:

Perindopril kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen aus anderen Wirkstoffklassen verabreicht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei 4 mg einmal täglich am Morgen.

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (insbesondere solche mit renovaskulärer Hypertonie, Salz- bzw. Volumenmangel, kardialer Dekompensierung bzw. schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks kommen. Für diese Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen und die Behandlung sollte unter medizinischer Überwachung begonnen werden. Nach einmonatiger Behandlungsdauer kann die Tagesdosis auf 8 mg einmal täglich angehoben werden.

Nach Beginn der Behandlung mit Perindopril kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Es wird daher zu Vorsicht geraten, da bei diesen Patienten ein Salz- bzw. Volumenmangel vorliegen kann.

Sofern machbar sollte das Diuretikum 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Perindopril abgesetzt werden. (siehe Abschnitt 4.4).

Bei hypertensiven Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit einer Dosis von 2 mg Perindopril begonnen werden. Die Nierenfunktion und der Serumkaliumspiegel müssen überwacht werden. Im Anschluss daran sollte die Dosierung von Perindopril entsprechend dem Ansprechen auf die blutdrucksenkende Behandlung angepasst werden. Die Diuretikatherapie kann, sofern nötig, wieder aufgenommen werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer Dosierung von 2 mg begonnen und nach einmonatiger Behandlungsdauer stufenweise auf 4 mg, dann sofern notwendig und abhängig von der Nierenfunktion, auf 8 mg erhöht werden (siehe unten stehende Tabelle).

Stabile koronare Herzkrankheit:

Die Therapie mit Perindopril sollte über zwei Wochen mit einer Dosis von 4 mg einmal täglich begonnen und die Dosis dann abhängig von Nierenfunktion und Verträglichkeit der 4-mg-Dosis

auf 8 mg einmal täglich erhöht werden.

Ältere Patienten sollten eine Woche lang 2 mg einmal täglich erhalten, dann während der darauf folgenden Woche 4 mg einmal täglich, bis dann die Dosierung auf 8 mg täglich erhöht werden kann - abhängig von der Nierenfunktion (siehe Tabelle 1. Empfohlene Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen). Die Dosissteigerung darf nur dann erfolgen, wenn die bis dahin eingenommene (niedrigere) Dosis vom Patienten gut vertragen wurde.

Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen

Die Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen muss auf Basis der Kreatinin-Clearance gemäß Angaben in untenstehender Tabelle 1 erfolgen:

Tabelle 1. Anpassung der Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen.

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Empfohlene Dosis
Clcr ≥ 60	4 mg/Tag
30 < Clcr < 60	2 mg/Tag
15 < Clcr < 30	2 mg jeden zweiten Tag
Hämodialysierte Patienten, Clcr < 15*	2 mg am Tag der Dialyse

* Die Dialyse-Clearance von Perindoprilat liegt bei 70 ml/min. Patienten unter Hämodialyse-Therapie sollten Perindopril nach Abschluss der Dialysesitzung einnehmen.

Dosierungsanpassung bei Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4. 4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren):Bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Untersuchungen vor. Daher wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Perindopril, gegen einer Bestandteile des Arzneimittels bzw. gegen andere ACE-Hemmer;

• Angioödem in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer vorausgehenden

ACE-Hemmer-Therapie

• erbliches oder idiopathisches Angioödem;

• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Stabile koronare Herzkrankheit

Wenn im Lauf des ersten Behandlungsmonats mit Perindopril ein Ereignis einer instabilen Angina pectoris auftritt (schwerwiegend oder nicht), sollten vor der Fortsetzung der Therapie Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen werden.

Hypotonie:

ACE -Hemmer können einen Blutdruckabfall auslösen. Bei unkomplizierten Bluthochdruckpatienten wird selten eine symptomatische Hypotonie beobachtet, die mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Patienten auftritt, die z.B. aufgrund einer Diuretikatherapie, salzarmen Ernährung, Dialyse, Diarrhöe oder Erbrechen unter einem Volumenmangel leiden, bzw. die unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leiden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, mit oder ohne damit einher gehender Niereninsuffizienz, wurde das Auftreten einer symptomatischen Hypotonie beobachtet. Diese tritt mit größter Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit schweren Stadien der Herzinsuffizienz auf, die aus der Anwendung hoher Dosierungen von Schleifendiuretika, Hyponatriämie bzw. Nierenfunktionsstörungen ersichtlich sind. Bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie besteht, müssen Therapiebeginn und Dosisanpassung eng überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ähnliche Überlegungen gelten bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein übermäßig starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt bzw. einem zerebrovaskulären Ereignis führen könnte.

Wenn Hypotonie auftritt, muss der Patient in eine Rückenlage gebracht werden und sollte, sofern nötig, eine intravenöse Infusion mit Kochsalzlösung erhalten. Eine vorüber gehende hypotensive Reaktion stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar, die normalerweise ohne Schwierigkeiten gegeben werden können, sobald sich der Blutdruck nach Volumenexpansion normalisiert hat.

Bei einigen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die einen normalen bzw. niedrigen Blutdruck aufweisen, kann unter Perindopril eine zusätzliche Senkung des systemischen Blutdrucks auftreten. Diese Wirkung ist vorhersehbar und stellt normalerweise keinen Grund für einen Therapieabbruch dar. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion bzw. das Absetzen von Perindopril notwendig sein.

Aorten- und Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie:

Wie andere ACE-Hemmer sollte Perindopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose bzw. einer Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel (wie bei einer Aortenklappenstenose oder hypertrophen Kardiomyopathie) mit Vorsicht verabreicht werden.

Nierenfunktionsstörungen:

Im Fall von Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) sollte die Anfangsdosis von Perindopril entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2), und dann abhängig vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Die Routineüberwachung des Serumkalium- und Kreatininspiegels sind bei diesen Patienten Teil der üblichen medizinischen Praxis (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann das Auftreten einer Hypotonie infolge des Therapiebeginns mit einem ACE-Hemmer zu einer weiteren Störung der Nierenfunktion führen. Von akutem, normalerweise reversiblem Nierenversagen wurde in solchen Fällen berichtet.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose bzw. Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins festgestellt, der sich nach Absetzen der Therapie normalerweise wieder zurückbildete. Dies ist insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wahrscheinlich. Wenn außerdem eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter strenger ärztlicher Überwachung mit niedriger Dosierung und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Behandlung mit Diuretika einen begünstigenden Faktor für die vorstehenden Ereignisse darstellt, sollten diese abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Perindopril überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne offensichtliche, vorbestehende Erkrankung der Nierengefäße entwickelte sich ein Anstieg des Blutharnstoffs und Serumkreatinins, der normalerweise vorübergehend und geringfügig war, - insbesondere, wenn Perindopril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung mit größerer Wahrscheinlichkeit auf. Es kann dann erforderlich sein, die Dosierung herabzusetzen bzw. das Diuretikum oder Perindopril abzusetzen.

Patienten mit Hämodialyse-Therapie:

Von anaphylaktischen Reaktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit “High-Flux”-Membranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran bzw. eines Antihypertensivums einer anderen Wirkstoffklasse in Betracht gezogen werden.

Nierentransplantation:

Für Patienten nach einer kürzlich erfolgten Nierentransplantation liegen keine Erfahrungen bei Anwendung von Perindopril vor.

Überempfindlichkeit/Angioödem:

Selten wurde über ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis bzw. Larynx bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich von Perindopril, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dieses kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist Perindopril sofort abzusetzen und eine geeignete Überwachung einzuleiten und fortzusetzen, bis sich die Symptome vollständig zurückgebildet haben. In den Fällen, bei denen sich die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkte, besserte sich der Zustand normalerweise ohne Behandlung, obwohl sich Antihistaminika zur Besserung der Symptome als nützlich erwiesen haben.

Ein Angioödem, das mit einem Larynxödem einhergeht, kann tödlich sein. Wenn die Zunge, Glottis bzw. der Larynx betroffen sind, was zu einer Obstruktion der Atemwege führen kann, muss umgehend eine Notfalltherapie angewandt werden. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin bzw. das Freihalten der Atemwege des Patienten beinhalten. Der Patient muss unter strenger ärztlicher Überwachung bleiben, bis sich die Symptome vollständig und nachhaltig zurückgebildet haben.

Patienten mit einem Angioödem in der Vorgeschichte, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stand, haben eventuell ein höheres Risiko für das Auftreten eines Angioödems, während sie einen ACE-Hemmer einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Selten wurde bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie ein intestinales Angioödem berichtet. Diese Patienten klagten über Bauchschmerzen (mit und ohne Übelkeit bzw. Erbrechen); in einigen Fällen trat zuvor kein Angioödem im Gesicht auf und die C-1-Esterase-Werte waren normal. Das Angioödem wurde unter anderem durch Verfahren wie CT-Aufnahme des Bauchraums, Ultraschall bzw. bei einem chirurgischen Eingriff diagnostiziert und die Symptome bildeten sich nach Absetzen des ACE-Hemmers zurück. Das intestinale Angioödem sollte bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie, die über Bauchschmerzen klagen, in die Differentialdiagnose mit eingeschlossen werden.

Anaphylaktische Reaktionen während der „low-density lipoproteins” (LDL)-Apherese:

In seltenen Fällen trat bei Patienten, die während der „low-density lipoproteins” (LDL)-Apherese mit Dextransulfat einen ACE-Hemmer erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen auf. Diese Reaktionen wurden durch kurzzeitige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Anaphylaktische Reaktionen während der Desensibilisierung:

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung (z.B. mit Hymenoptera-Gift) ACE-Hemmer erhielten, traten anaphylaktische Reaktionen auf. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer-Therapie kurzzeitig unterbrochen wurde, traten aber bei versehentlicher Wiederholung erneut auf.

Leberversagen:

In seltenen Fällen wurde die Therapie mit einem ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, dass mit einer cholestatischen Gelbsucht beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt, die (manchmal) bis zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt werden und eine Gelbsucht oder eine ausgeprägte Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine entsprechende medizinische Betreuung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie:

Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die ACE-Hemmer erhielten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationsfaktoren tritt die Neutropenie selten auf. Perindopril sollte jedoch bei Patienten mit einer kollagenen Gefäßerkrankung, immunsuppressiver Therapie, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamiden, bzw. einer Kombination dieser Komplikationsfaktoren, nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn eine vorbestehende Nierenfunktionsstörung vorliegt. Einige dieser Patienten entwickeln schwere Infektionen, die - in wenigen Fällen- nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprechen. Wenn Perindopril bei diesen Patienten angewandt wird, wird die Überwachung der Leukozytenzahl in regelmäßigen Abständen empfohlen und die Patienten sind dahingehend anzuweisen, jegliche Anzeichen einer Infektion umgehend zu berichten (z.B. Halsschmerzen, Fieber)

Hautfarbe:

ACE-Hemmer lösen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine höhere Angioödem-Rate aus, als bei nicht farbigen Patienten. Wie bei anderen ACE-Hemmern kann es vorkommen, dass Perindopril bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung hat, als bei nicht farbigen Patienten, was eventuell auf die höhere Prävalenz niedrigerer Reninspiegel in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung zurückzuführen ist.

Husten:

Von Husten wurde in Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten trocken, anhaltend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer-induzierter Husten muss bei Husten als Teil der Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden.

Operationen/allgemeine Anästhesie:

Bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen, bzw. während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die eine Hypotonie auslösen, kann Perindopril die Angiotensin-II-Bildung infolge der kompensatorischen Reninfreisetzung blockieren. Die Therapie sollte daher einen Tag vor dem Eingriff unterbrochen werden. Eine Hypotonie, die auf einen derartigen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenexpansion behoben werden.

Hyperkaliämie:

Die Erhöhung des Serumkaliumspiegels wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern einschließlich von Perindopril behandelt wurden. Patienten, bei denen das Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, umfassen unter anderem Patienten mit Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, höherem Lebensalter (> 70 Jahre), unkontrolliertem Diabetes mellitus, zwischenzeitlich auftretenden Ereignissen wie insbesondere Dehydrierung, akuter kardialer Dekompensation und metabolischer Azidose; bzw. Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumersatzpräparate bzw. kaliumhaltige Salzersatzpräparate verwenden; oder Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, mit denen ein Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels verbunden ist (z.B. Heparin). Wenn die gleichzeitige Verabreichung der oben genannten Wirkstoffe für geeignet gehalten wird, wird die regelmäßige Überwachung der Serumkaliumwerte empfohlen.

Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal tödliche Arrhythmien auslösen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe für notwendig erachtet wird, muss dies mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Serum-Kalium-Wertes erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Diabetische Patienten:

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium:

Die Kombination von Lithium und Perindopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate bzw. kaliumhaltige Salzpräparate

Die Kombination von Perindopril und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Salzpräparaten wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Lactose:

Mariper Tabletten enthalten Lactose (als Lactose-Monohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwangerschaft:

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika:

Bei Patienten unter Diuretika-Therapie, und insbesondere bei jenen mit Volumen- und/oder Salzmangel, kann nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer ein übermäßiger Abfall des Blutdrucks auftreten. Die Wahrscheinlichkeit für hypotensive Wirkungen kann durch Absetzen des Diuretikums, erhöhte Flüssigkeits- und Salzaufnahme vor Therapiebeginn, sowie eine niedrige und stufenweise ansteigende Dosierung mit Perindopril gesenkt werden.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate und kaliumhaltige Salzpräparate:

Obwohl der Serum-Kalium-Spiegel normalerweise innerhalb des Normbereichs bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Perindopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate bzw. kaliumhaltige Salzpräparate können zu einem deutlichen Anstieg des Serum-Kalium-Spiegels führen. Daher wird die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie die gleichzeitige Anwendung indiziert ist, sollte diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels erfolgen.

Lithium:

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern wurde von einem reversiblen Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und der Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko der Lithium-Toxizität weiter erhöhen und das bereits bestehende erhöhte Risiko der Lithium-Toxizität in Verbindung mit ACE-Hemmern weiter verstärken. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfohlen; wenn sich die Kombinationstherapie jedoch als notwendig erweist, müssen die Serum-Lithium-Spiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs), einschließlich von Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag

Wenn ACE-Hemmer gleichzeitig mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern (z.B. Acetylsalicylsäure in entzündungshemmenden Dosierungsschemata, COX-2-Inhibitoren und nicht-selektive NSAIDs) verabreicht wird, kann eine Abschwächung der antihypertensiven Wirkung auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAIDs kann zu einem erhöhten Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der Möglichkeit eines akuten Nierenversagens, sowie einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombination muss mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere bei älteren Patienten. Es ist darauf zu achten, dass die Patienten adäquat hydriert sind und nach Beginn der Kombinationstherapie, sowie in regelmäßigen Abständen im Anschluss daran muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Antihypertensiva und Vasodilatatoren:

Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe kann die hypotensive Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten bzw. anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter senken.

Antidiabetische Wirkstoffe:

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Arzneimitteln (Insulin, orale hypoglykämische Wirkstoffe) zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann.

Dieses Phänomen schien mit größerer Wahrscheinlichkeit innerhalb der ersten Wochen der kombinierten Behandlung aufzutreten, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, β-Blocker, Nitrate:

Perindopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (sofern diese als Thrombolytikum eingesetzt wird), Thrombolytika, Beta-Blockern und/oder Nitraten verabreicht werden.

Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika:

Die gleichzeitige Verabreichung bestimmter anästhetischer Arzneimittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika:

Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung der ACE-Hemmer herabsetzen.

Gold:

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die mit injizierbarem Gold (Natrium-Gold-Thiomalat) und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer, einschließlich Perindopril, behandelt wurden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmem nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird Perindopril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fähigkeit zum Fahren und Bedienen von Maschinen, jedoch können bei einigen Patienten insbesondere zu Beginn der Behandlung bzw. bei Kombinationstherapie mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel individuelle Reaktionen auftreten, die auf niedrigen Blutdruck zurückzuführen sind.

Infolgedessen kann die Fähigkeit zum Fahren bzw. zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8 Nebenwirkungen

Innerhalb der Organsystemklassen sind die Nebenwirkungen entsprechend der Häufigkeit ihres Auftretens aufgeführt (Anzahl der Patienten, bei denen die Reaktion zu erwarten ist), wobei folgende Kategorien zugrunde gelegt werden: sehr häufig (1/10); häufig (1/100, <1/10); gelegentlich (1/1000, <1/100); selten (1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000), nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

In sehr seltenen Fällen wurde über Abnahme von Hämoglobin und Haematokrit, Thrombozytopenie, Leukopenie / Neutropenie und Fälle von Agranulozytose oder Panzytopenie berichtet. Bei Patienten mit angeborenem G-6PDH-Mangel wurde in sehr seltenen Fällen über hämolytische Anämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4.)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Nicht bekannt: Hypoglykämie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Stimmungsschwankungen oder Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheitsgefühl, Schwindel (Vertigo) und Parästhesie.

Sehr selten: Verwirrtheit.

Augenerkrankungen:

Häufig: Sehstörungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Tinnitus.

Herzerkrankungen:

Sehr selten: Arrhythmie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, möglicherweise infolge des übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hypotonie und Wirkungen, die mit der Hypotonie in Zusammenhang stehen.

Sehr selten: Schlaganfall, möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten.

Nicht bekannt: Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Sehr selten: Eosinophile Pneumonie, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dysgeusie, Dyspepsie, Diarrhöe und Verstopfung.

Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: zytolytische oder cholestatische Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis bzw. Larynx, Urtikaria (sieheAbschnitt 4.4).

Sehr selten: Erythema multiforme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Gelegentlich: Niereninsuffizienz.

Sehr selten: akutes Nierenversagen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Impotenz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Asthenie

Gelegentlich: Schwitzen

Untersuchungen:

Es kann zu einem Anstieg des Blutharnstoffs und des Serumkreatinins sowie zu Hyperkaliämie kommen, insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz und renovaskulärer Hypertonie, die jedoch bei Absetzen des Arzneimittels reversibel sind. Ein Anstieg der Leberenzymaktivität bzw. des Serumbilirubinspiegels wurde selten berichtet.

Klinische Studien

Während des Randomisierungszeitraums der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende Nebenwirkungen protokolliert. Wenige Patienten litten unter schweren Nebenwirkungen: 16 (0,3 %) der 6122 mit Perindopril behandelten Patienten und 12 (0,2 %) der 6107 Placebo-Patienten. Bei den mit Perindopril behandelten Patienten wurde bei 6 Patienten eine Hypotonie festgestellt, ein Angioödem trat bei 3 Patienten auf und ein plötzlicher Herzstillstand bei 1 Patienten.

Wegen Husten, Hypotonie oder anderer Unverträglichkeit brachen in der Perindopril-Gruppe mehr Patienten die Behandlung ab, als in der Placebo-Gruppe, 6,0 % (n=366) versus 2,1 % (n=129).

4.9 Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Mögliche Symptome, die mit der Überdosierung von ACE-Hemmern einhergehen, beinhalten Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.

Die empfohlene Behandlung bei einer Überdosis besteht in der intravenösen Infusion einer normalen Kochsalzlösung. Wenn eine Hypotonie auftritt, muss der Patient in die Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar sollten eine Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenös verabreichte Katecholamine in Betracht gezogen werden. Perindoprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislaufsystem entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine Schrittmachertherapie wird für den Fall einer therapieresistenten Bradykardie empfohlen. Die Vitalzeichen, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen müssen kontinuierlich überwacht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein, ATC-Code: C09A A04.

Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme – ACE). Das Konversionsenzym, oder die Kinase, ist eine Exopeptidase, die sowohl die Umwandlung von Angiotensin I in den Vasokonstriktor Angiotensin II katalysiert, wie auch den Abbau des Vasodilatators Bradykinin zu einem inaktiven Heptapeptid. Die Hemmung des ACE führt zu einer Senkung des Angiotensin-II im Plasma, was zu in einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität führt (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da das ACE das Bradykinin inaktiviert, verstärkt die Hemmung von ACE die Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und aktiviert somit das Prostaglandin-System). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und teilweise für bestimmte Nebenwirkungen verantwortlich ist (z.B. Husten).

Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigenin vitrokeine Hemmung der ACE-Aktivität.

Hypertonie

Perindopril ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mäßig und schwer; es ist eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowohl in liegender, als auch in stehender Position festzustellen. Perindopril senkt den peripheren Gefäßwiderstand, was zu einer Senkung des systemischen Blutdrucks führt. Infolgedessen steigt die periphere Durchblutung, ohne dass sich dies auf die Herzfrequenz auswirkt.

In der Regel steigt der renale Blutfluss normalerweise ohne Änderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die antihypertensive Wirkung erreicht ihr Maximum zwischen 4 und 6 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis und hält über mindestens 24 Stunden an; die bleibende Wirkung entspricht ungefähr 87 % bis 100 % Prozent im Vergleich zur Wirkungsspitze.

Die Blutdrucksenkung tritt rasch ein. Bei Patienten, die auf Perindopril ansprechen, wird die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb eines Monats erreicht und hält an, ohne dass es zur Tachyphylaxie kommt.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Effekt.

Perindopril mildert die Linksherzhypertrophie.

Es wurde bestätigt, dass Perindopril beim Menschen vasodilatatorische Eigenschaften hat. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und senkt die Media-Lumen-Ratio der kleinen Arterien.

Die gleichzeitige Therapie mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt zusätzliche synergetische Wirkungen. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid senkt außerdem das Risiko für das Auftreten einer Diuretika-induzierten Hypokaliämie.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit

Die EUROPA-Studie war eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte klinische Multicenter-Studie, die über einen Zeitraum von 4 Jahren lief.

Zwölftausendzweihundertachtzehn (12218) Patienten über 18 Jahren wurden zwecks Einnahme von Perindopril 8 mg (n=6110) bzw. Placebo (n=6108) randomisiert.

Bei der Studienpopulation war die Diagnose einer koronaren Herzkrankheit bestätigt, wobei keinerlei klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz bestanden. Insgesamt hatten 90 % der Patienten in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt erlitten und/oder sich einer Revaskularisation unterzogen. Die Mehrheit der Patienten erhielt die Studienmedikation zusätzlich zur konventionellen Therapie, die aus Blutgerinnungshemmern, lipidsenkenden Wirkstoffen und Beta-Blockern bestand.

Das Hauptwirksamkeitskriterium bestand in der Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Wiederbelebung. Die Behandlung mit Perindopril 8 mg einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Senkung des primären Endpunktes um 1,9 % (relative Risikoreduktion [RRR] von 20%, 95% CI [9.4; 28.6] – p<0,001).

Bei Patienten mit einem Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation in der Vorgeschichte wurde im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des primären Endpunktes eine absolute Senkung um 2,2 % beobachtet, was einer Blutdrucksenkung um 22,4 % entspricht (95 % CI [12.0; 31.6] – p<0.001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration innerhalb 1 Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Perindopril liegt bei 1 Stunde.

Perindopril liegt in einer Vorstufe des Wirkstoffs (Prodrug) vor. 27 % der verabreichten Perindopril-Dosis gehen in Form des aktiven Metaboliten Perindoprilat in den Blutkreislauf über. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat wird Perindopril zu fünf weiteren Metaboliten verstoffwechselt, die allesamt unwirksam sind. Die Spitzenplasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da die gleichzeitige Aufnahme von Speisen die Umwandlung von Perindopril zu Perindoprilat und damit auch die Bioverfügbarkeit hemmt, sollte Perindopril als Tageseinzeldosis morgens vor dem Frühstück oral eingenommen werden.

Es wurde eine lineare Beziehung zwischen der Dosierung von Perindopril und dessen Anteil im Plasma nachgewiesen.

Das Distributionsvolumen liegt bei ungefähr 0,2 l/kg für ungebundenes Perindoprilat. Die Proteinbindung von Perindoprilat an Plasmaproteine beträgt 20 %, hauptsächlich an das Angiotensin- Converting-Enzym, ist jedoch konzentrationsabhängig.

Perindoprilat wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion liegt bei ungefähr 17 Stunden, sodass innerhalb von 4 Tagen der Steady-State erreicht wird.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten vermindert, was auch für Patienten mit Herz- bzw. Niereninsuffizienz gilt. Daher ist abhängig vom Schweregrad der Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance) bei Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung ratsam.

Die Clearance von Perindoprilat bei der Dialyse beträgt 70 ml/min.

Die Kinetik von Perindopril ist bei Patienten mit Zirrhose verändert: die Clearance des Ausgangsmoleküls über die Leber ist um die Hälfte reduziert. Jedoch ist die Menge des gebildeten Perindoprilats unverändert und daher keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen oralen Toxizität, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, war die Niere das Zielorgan mit reversiblen Schäden.

Mutagenität wurde weder in vitro-, noch bei in vivo- Studien nachgewiesen.

Toxizitätsstudien zur Reproduktion (an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) zeigten keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Trotzdem wurde gezeigt, dass die Wirkstoffklasse der Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer im späten Stadium der fötalen Entwicklung negative Wirkungen ausübt. Bei Nagetieren und Kaninchen führen diese Nebenwirkungen zum Tod des Fötus und angeborenen Missbildungen (Nierenschädigungen), wie auch zu einem Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität.

Es wurde in Langzeitstudien an Ratten und Mäusen keine Karzinogenität nachgewiesen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumchlorid-Hexahydrat

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen. Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Al/PVC-Film, Al-Folie): 30, 50 und 100Tabletten in einem Umkarton.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummer(n)

76560.00.00

9. Datum der Zulassung

13.12.2010

10. Stand der Information

Juli 2011

11<13>. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig