Document: 17.11.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 17.11.2011   Fachinformation (deutsch)
• 01.09.2011   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

Matrifen 12 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

Matrifen 25 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

Matrifen 50 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

Matrifen 75 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

Matrifen 100 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster

Matrifen 12 Mikrogramm/Stunde:

1 Transdermales Pflaster enthält 1,38 mg Fentanyl in einem Pflaster von 4,2 cm² und setzt

12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Matrifen 25 Mikrogramm/Stunde:

1 Transdermales Pflaster enthält 2,75 mg Fentanyl in einem Pflaster von 8,4 cm² und setzt

25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Matrifen 50 Mikrogramm/Stunde:

1 Transdermales Pflaster enthält 5,50 mg Fentanyl in einem Pflaster von 16,8 cm² und setzt

50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Matrifen 75 Mikrogramm/Stunde:

1 Transdermales Pflaster enthält 8,25 mg Fentanyl in einem Pflaster von 25,2 cm² und setzt

75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Matrifen 100 Mikrogramm/Stunde:

1 Transdermales Pflaster enthält 11,0 mg Fentanyl in einem Pflaster von 33,6 cm² und setzt

100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile s. Abschnitt 6.1.

Transdermales Pflaster

Rechteckiges, durchsichtiges Pflaster auf einer abziehbaren Schutzfolie. Die abziehbare Schutzfolie ist größer als das Pflaster.

Die Pflaster sind mit einem farbigen Aufdruck mit dem Handelsnamen und der Stärke gekennzeichnet:

Matrifen 12 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster: brauner Aufdruck

Matrifen 25 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster: roter Aufdruck

Matrifen 50 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster: grüner Aufdruck

Matrifen 75 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster: hellblauer Aufdruck

Matrifen 100 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster: grauer Aufdruck

Erwachsene:

Das Arzneimittel ist indiziert bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Kinder:

Zur Langzeitbehandlung von schweren chronischen Schmerzen bei Kindern, die eine Opioid-Therapie vom zweiten Lebensjahr erhalten.

Art der Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entnehmen der Schutzfolie wird Matrifen auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt.

Bei Kleinkindern sollte das Pflaster auf den oberen Rücken angebracht werden, damit das transdermale Pflaster vom Kind nicht entfernt werden kann. Um Haare zu entfernen sollte eine Schere anstelle eines Rasierers verwendet werden.

Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit sauberem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das transdermale Pflaster wird dann mit leichtem Druck der Handfläche ca. 10-30 Sekunden lang aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Stelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) und Hautirritationen aufweist.

Da das transdermale Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Abdeckfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Das transdermale Pflaster darf nicht geteilt oder zerschnitten werden, da die Qualität, die Wirksamkeit und die Sicherheit für geteilte Pflaster nicht nachgewiesen wurde.

Gelegentlich kann eine zusätzliche Fixierung des Pflasters erforderlich sein. Anschließend sollten die Hände gewaschen werden.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des transdermalen Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser und Seife entfernt werden. Die Reinigung sollte keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese, bedingt durch die Pflasterwirkung, durch die Haut penetrieren könnten.

Die Dosierung ist individuell und basiert auf der Opioid-Vorgeschichte des Patienten sowie auf dem aktuellen Allgemein- und Gesundheitszustand des Patienten.

Erwachsene

Auswahl der Initialdosis

Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden

Bei einer Umstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Matrifen wird die Menge anhand des 24-Stundenbedarfes des bisher verabreichten Opioides unter Verwendung der Tabelle „Umrechnung der äquivalenten analgetischen Wirksamkeit (mg)„ (Tabelle 1) berechnet. Dieser Wert wird verwendet, um das geeignete Pflaster gemäß Tabelle 2 auszuwählen.

Tabelle 1: Umrechnung der äquivalenten analgetischen Wirksamkeit (mg)

Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg)

Name des Wirkstoffs	parenteral (s.c., i.m., i.v.)	oral
Morphin	10	30-40
Hydromorphon	1,5	7,5
Oxycodon	10-15	20-30
Methadon	10	20
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20-30

Tabelle 2: Empfohlene Dosis von Matrifen, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis*

Parenterale Morphin-Dosis (mg/24h)	Orale Morphin-Dosis (mg/24h)	Transdermale Fentanyl-Dosis (mg/24h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
0-11 12-22 23-37 38-52 53-67 Je weitere 15 mg/24h	0-45 46-90 91-150 151-210 211-270 Je weitere 60 mg/24h	0,3 0,6 1,2 1,8 2,4 Je weitere 0,6 mg/24h	12 25 50 75 100 Je weitere 25 Mikrogramm/h

*Die Umrechnungsschemata beruhen auf klinischen Prüfungen. Schemata, die auf anderen klinischen Prüfungen basieren, erwiesen sich in der klinischen Praxis hilfreich und können auch verwendet werden.

Beispiel:

Ein fentanylhaltiges transdermales Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde hat eine vergleichbare analgetische Wirkung wie 60 mg Morphin, das in Dosen von 10 mg im Abstand von 4 Stunden über einen Zeitraum von 24 Stunden parenteral verabreicht wird.

Bei Kombination mehrerer transdermaler Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm / Stunde erreicht werden (s. Tabelle).

Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Matrifen sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster nicht 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Matrifen 12 Mikrogramm / Stunde, Matrifen 25 Mikrogramm / Stunde, Matrifen 50 Mikrogramm / Stunde, Matrifen 75 Mikrogramm / Stunde, Matrifen 100 Mikrogramm / Stunde erhält der Patient noch sein bis dahin verabreichtes Analgetikum in der bisherigen Dosis, in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Für eine Dosistitration im niedrig dosierten Bereich ist die Dosis von 12 Mikrogramm / Stunde geeignet. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in 12 Mikrogramm / Stunde oder 25 Mikrogramm / Stunde -Schritten durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Es kann mehr als ein Pflaster für eine Dosisanpassung oder für Dosierungen größer als 100 Mikrogramm / Stunde angewendet werden. Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika bei Schmerzdurchbrüchen erforderlich sein. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Matrifen-Dosis von 300 Mikrogramm / Stunde überschritten wird.

Entzugserscheinungen wurden trotz geeigneter analgetischer Wirksamkeit beim Wechsel von einer Langzeitbehandlung mit Morphin zu transdermalem Fentanyl berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oderBeendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist. Als eine generelle Regel sollte das Absetzen von Opioid-Analgetika schrittweise erfolgen, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Soll von der Behandlung mit Matrifen auf ein anderes starkwirksames Analgetikum umgestellt werden, wird dieses nach Abnahme des Pflasters in der halben Dosierung der in der Tabelle angegebenen Menge eingesetzt; anhand der Schmerzbeurteilung durch den Patienten wird die Dosis dann entsprechend angepasst.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosis reduziert werden (s. Abschnitt 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis, falls erforderlich, reduziert werden (s. Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Kindern

Die Dosierung bei Kindern im Alter von 16 und mehr Jahren ist identisch mit der Dosierung für Erwachsene.

Dosierung bei Kindern von 2 bis 16 Jahren:

Matrifen sollte ausschließlich bei opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 16 Jahren) angewendet werden, die zuvor mit mindestens 30 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag behandelt worden sind. Bei einer Umstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Matrifen sind bei pädiatrischen Patienten die in Tabelle 1 „Umrechnung der äquivalenten analgetischen Wirksamkeit (mg)“„ und Tabelle 3 „Empfohlene Initialdosis von Matrifen, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis“ aufgeführten Angaben zu beachten.

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von Matrifen, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Orale Morphin-Dosis in 24 Stunden (mg/Tag) Transdermale Matrifenpflaster-Dosis

Mikrogramm/h

Für pädiatrische Patienten² Für pädiatrische Patienten²

30-44 12

45-134 25

In klinischen Studien wurden die täglichen oralen Morphin-Dosen zur Berechnung der äquivalenten Matrifenpflaster-Dosis herangezogen.² Die Umrechnung von Matrifen-Dosen größer 25 Mikrogramm / h ist für Erwachsene und pädiatrische Patienten identisch.

Für Kinder, die täglich mehr als 90 mg orales Morphinäquivalent erhalten, sind derzeit nur begrenzt Daten aus klinischen Studien vorhanden. In diesen pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstärke des transdermalen Pflasters konservativ berechnet: 30 bis 44 mg orales Morphin oder Opioid-Äquivalent pro Tag wurde durch ein Fentanyl-Pflaster 12 Mikrogramm / Stunde ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsempfehlung für Kinder nur für die Umstellung von oral verabreichten Morphin (oder Morphinäquivalent) auf fentanylhaltige Pflaster gilt. Das Umrechnungsschema darf nicht für die Umstellung von Fentanyl auf andere Opioide angewendet werden, da es in diesem Fall zur Überdosierung kommen kann.

Während der ersten 24 Stunden wird der analgetische Effekt von Matrifen nicht optimal sein. Daher sollten die Patienten in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Matrifen die bisherige Dosis des bis dahin verabreichten Analgetikums erhalten. In den nächsten 12 Stunden sollten diese Schmerzmittel bedarfsorientiert verabreicht werden.

Da die höchsten Fentanyl-Serumspiegel nach 12 bis 24 Stunden erreicht werden, wird eine Überwachung des Patienten hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen – z. B. Hypoventilation – für mindestens 48 Stunden nach Beginn der Matrifen-Therapie oder einer Dosissteigerung empfohlen (s. auch Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Dosisanpassung und Erhaltungsdosis

Bei nicht ausreichender Analgesie sollte zusätzlich zu Matrifen Morphin oder ein anderes kurz wirksames Opioid verabreicht werden. In Abhängigkeit des zusätzlichen analgetischen Bedarfs und des Schmerzstatus des Kindes, kann die Dosierung erhöht werden. Die Dosisanpassungen sollten dann in Schritten von 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde vorgenommen werden.

Matrifenpflaster dürfen nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fentanyl oder einen der sonstigen im Matrifenpflaster enthaltenen Bestandteile.

• Akutem oder postoperativem Schmerz: eine Dosistitration ist während einer Kurzzeitanwendung nicht möglich.

• Schwerer Atemdepression.

• Schwerer Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems.

Das transdermale Fentanyl-Pflaster sollte nicht zur Behandlung akuter oder postoperativer Schmerzen angewendet werden aufgrund der während einer Kurzzeitanwendung nicht durchführbaren Dosistitration und der Möglichkeit einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation.

Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des transdermalen Matrifenpflasters bis zu 24 Stunden lang überwacht werden, da die Serumkonzentrationen von Fentanyl graduell abnehmen und erst nach 17 Stunden um etwa 50% reduziert sind (Zeitspanne von 13 bis 22 Stunden).

Transdermale Fentanyl-Pflaster sollten vor und nach der Anwendung außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Matrifenpflaster dürfen nicht geteilt oder zerschnitten werden. Ein zerteiltes, zerschnittenes oder beschädigtes Pflaster darf unter keinen Umständen verwendet werden.

Atemdepression

Wie auf alle potente Opioide können einige Patienten auf das transdermale Fentanyl-Pflaster mit einer signifikanten Atemdepression reagieren. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit steigender Fentanyl-Dosis (s. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“ betreffend einer Atemdepression). ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verstärken (s. Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit einer chronisch obstruktiven oder einer anderen Lungenerkrankung kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Atemantrieb verringern und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Drogenabhängigkeit und Missbrauchspotential

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln. Iatrogene Abhängigkeiten aufgrund der Anwendung von Opioiden sind selten. Patienten mit einer Vorgeschichte von Arzneimittel-Abhängigkeit oder Alkoholmissbrauch tragen ein erhöhtes Risiko, eine Abhängigkeit von Opioiden zu entwickeln bzw. deren Missbrauch zu begehen. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Opioid-Missbrauch können dennoch angemessen mit retardierten Opioid-Zubereitungen behandelt werden. Solche Patienten sollten jedoch auf Zeichen von Fehlgebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit hin überwacht werden.

Fentanyl kann in ähnlicher Weise wie andere Opioid-Agonisten missbraucht werden. Missbrauch oder absichtlicher Fehlgebrauch von Matrifenpflastern kann zu Überdosierung und / oder Tod führen.

Erhöhter intrakranieller Druck

Matrifen sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die besonders anfällig für intrakranielle Effekte einer CO₂-Retention sein können, wie solche mit Anzeichen für erhöhten intrakraniellen Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma.Fentanyl sollte bei Patienten mit Gehirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Fentanyl kann eine Bradykardie hervorrufen und sollte daher bei Patienten mit Bradyarrhythmie mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide können eine Hypotonie verursachen, insbesondere bei Patienten mit akuter Hypovolämie. Zugrundeliegende symptomatische Hypotonie und / oder Hypovolämie sollten vor dem Beginn einer Behandlung mit Matrifenpflastern korrigiert werden.

Leberfunktionsstörungen

Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert wird, können Patienten mit einer Leberfunktionsstörung eine verlangsamte Elimination aufweisen. Wenn Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion transdermale Fentanyl-Pflaster erhalten, sollten sie daher sorgfältig auf Anzeichen von Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Fentanyl Dosis, wenn nötig, reduziert werden (s. Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekanntenaktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, mit transdermalen Fentanyl-Pflastern behandelt werden, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis nötigenfalls reduziert werden (s. Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Fieber / äußere Wärmeanwendung

Ein pharmakokinetisches Modell impliziert, dass Fentanyl-Serumkonzentrationen um ein Drittel steigen können, wenn die Hauttemperatur auf 40°C ansteigt.

Patienten mit Fieber sollten daher auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht und die Dosis nötigenfalls angepasst werden. Es besteht die Gefahr einer Temperatur-abhängigen Erhöhung der Fentanylresorption, die zur Überdosierung und zum Tod führen kann. Eine klinisch-pharmakologische Studie an gesunden Erwachsenen zeigte, dass ein Aussetzen des Matrifenpflasters einer äußeren Wärmequelle die durchschnittlichen Fentanyl-AUC-Werte um 120% und die durchschnittlichen Cmax-Werte um 61% erhöht.

Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Applikationsstelle nicht einer direkten äußeren Wärmequelle auszusetzen wie Heizkissen, elektrische Heizdecken, geheizte Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungsstrahler, intensives Sonnenbaden, Wärmflaschen, lange heiße Bäder, Sauna und heiße Whirlpools.

Interaktion mit anderen Arzneimitteln

Interaktion mit CYP3A4 Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl mit Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem, und Amiodaron) kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Fentanyl zur Folge haben. Dies kann die Wirkungen und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und eine schwerwiegende Atemdepression verursachen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl und CYP3A4 Inhibitoren nicht empfohlen, außer der Patient unterliegt einer besonderen Überwachung. Patienten, insbesondere jene, die mit transdermalem Fentanyl und CYP3A4 Inhibitoren behandelt werden, sollten auf Anzeichen von Atemdepression überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Ältere Patienten

Aus Daten von Studien mit intravenöser Verabreichung von Fentanyl zeigt sich, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen und möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Ältere Patienten, die Fentanyl transdermale Pflaster anwenden, sollten sorgfältig auf Toxizitätsanzeichen hin beobachtet und die Dosis, sofern erforderlich, reduziert werden (s. Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Anwendung in der Pädiatrie

Matrifen darf nicht bei opioid-naiven pädiatrischen Patienten angewendet werden (s. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Die Gefahr einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation ist auch bei der Einstellung auf die niedrigste Stärke eines Matrifenpflasters gegeben.

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden transdermale Fentanyl-Pflaster nicht untersucht. Matrifen sollte ausschließlich bei opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (s. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Matrifen darf nicht bei Kindern unter 2 Jahren angewendet werden.

Um einem versehentlichen Verschlucken des Pflasters durch Kinder vorzubeugen, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle für Matrifen geboten (s. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“) und die Haftung des Pflasters sorgfältig zu überprüfen.

Stillzeit

Fentanyl geht in die Muttermilch über. Daher darf während der Behandlung mit transdermalem Fentanyl nicht gestillt werden (s. Abschnitt 4.6).

Patienten mit Myasthenia gravis

Bei Patienten mit Myasthenia gravis können nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist daher Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung von Agonisten/Antagonisten-Kombinationen

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (s. Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Arzneimittel, einschließlich Opioide, Sedativa, Hypnotika, Allgemein-Anästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Muskelrelaxantien, sedierender Antihistaminika und alkoholischer Getränke kann eine zusätzlich dämpfende Wirkung hervorrufen. Es können Hypoventilation, Hypotonie und erhebliche Sedierung, Koma oder Tod folgen. Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und der transdermalen Fentanyl-Pflaster eine besondere Vorsicht und die Überwachung des Patienten.

Fentanyl, ein Arzneimittel mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalen Fentanyl-Pflastern mit Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem, und Amiodaron) kann eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Fentanyl zur Folge haben. Dies kann die Wirkungen und die Nebenwirkungen verstärken und verlängern sowie eine schwerwiegende Atemdepression verursachen. In solchen Fällen ist eine besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten angezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von transdermalen Fentanyl-Pflastern und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, außer der Patient unterliegt einer besonderen Überwachung (s. auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOI)

Transdermale Fentanyl-Pflaster werden für Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung mit MAOI benötigen, nicht empfohlen. Ernsthafte und nicht vorhersehbare Interaktionen mit MAOI wie Verstärkung der opioiden oder serotonergen Wirkungen wurden berichtet. Fentanyl darf daher innerhalb der folgenden 14 Tage nach einer Behandlung mit MAOI nicht verwenden werden.

Gleichzeitige Anwendung von Agonisten/Antagonisten-Kombinationen

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe weisen eine hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren mit relativ geringer intrinsischer Aktivität. Daher werden die analgetischen Wirkungen von Fentanyl teilweise antagonisiert, wodurch Entzugserscheinungen in Opioid-abhängigen Patientenhervorgerufen werden können (s. Abschnitt 4.4).

Es gibt keine ausreichenden Daten zur Anwendung von transdermalem Fentanyl an schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. Abschnitt 5.3 „Präklinische Sicherheitsdaten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, obwohl i.v. appliziertes Fentanyl die Plazenta in der Frühschwangerschaft durchquert. Bei einer Langzeitbehandlung mit transdermalem Fentanyl während der Schwangerschaft wurde von Entzugserscheinungen bei Neugeborenen berichtet. Deshalb sollten transdermale Fentanyl-Pflaster während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist.

Die Anwendung von transdermalem Fentanyl während der Wehen und der Geburt wird nicht empfohlen, da die Pflaster nicht zur Behandlung von akutem oder postoperativem Schmerz angewendet werden dürfen (s. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“). Darüberhinaus passiert Fentanyl die Plazenta. Daher kann die Anwendung von transdermalem Fentanyl während der Geburt zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen.

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann eine Sedierung und Atemdepression beim gestillten Säugling verursachen. Daher soll während der Anwendung von Matrifen und für mindestens 72 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters nicht gestillt werden.

Transdermale Fentanyl-Pflaster können psychische und physische Fähigkeiten beeinflussen, die für die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen notwendig sind.

Die Sicherheit von Matrifenpflastern wurde in 1854 Patienten untersucht, die in 11 klinischen Studien (Doppelblind-Studien) mit Placebo oder aktiver Kontrolle und / oder offenen Studien ohne aktive Kontrollgruppe) zur Therapie von chronischem Tumor- und nicht Tumorschmerzen teilgenommen haben. Diese Patienten haben mindestens eine Dosis des transdermalen Fentanyls erhalten und Daten zur Verträglichkeit generiert. Auf der Basis der in diesen Studien gesammelten Sicherheitsdaten wurden als die häufigsten Nebenwirkungen (mit %-ualer Inzidenz): Übelkeit (35.7%), Erbrechen (23.2%), Verstopfung (23.1%), Schläfrigkeit (15.0%), Schwindel (13.1%), und Kopfschmerzen (11.8%) beschrieben.

Die während dieser Studien beobachteten Nebenwirkungen sowie die in der Postmarketing-Phase gesammelten Erfahrungen zur Anwendung von Fentanyl-Pflastern wurden, inklusive der oben genannten Nebenwirkungen, in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (1/10).

Häufig: (1/100 bis <1/10).

Gelegentlich: (1/1.000 bis <1/100).

Selten: (1/10.000 bis <1/1.000).

Sehr selten: (<1/10.000).

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren klinischen Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklassen		Nebenwirkungen
		Häufigkeitsangaben
		Sehr Häufig		Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensitivität			Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen
Erkrankungen des Stoffwechsels			Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen			Schlaflosigkeit, Depression, Angstgefühle, Verwirrtheit, Halluzination	Agitiertheit, Desorientiertheit, Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems	Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen		Tremor, Parästhesie	Hypästhesie, Krampfanfälle (inklusive klonische Anfälle und Grand-mal Anfälle), Amnesie
Augenerkrankungen					Miosis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo
Herzerkrankungen			Palpitationen, Tachykardie	Bradykardie, Cyanose
Gefäßerkrankungen			Hypertension	Hypotension
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums			Dyspnoe	Atemdepression, Atemnot	Apnoe, Hypoventilation	Bradypnoe,
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung		Durchfall, Mundtrockenheit, Abdominale Schmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie	Darmverschluss	Subileus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes			Hyperhidrosis, Pruritus, Exanthem, Erythem	Ekzem, allergische Dermatitis, Hauterkrankungen, Dermatitis, Kontaktdermatitis
Erkrankungen der Gelenke und Muskeln			Muskelkrämpfe	Muskelzuckungen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Harnretention
Erkrankungen der Reproduktionsorgane und der Brust				Erektile Dysfunktion, Sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			Müdigkeit, periphere Ödeme, Kraftlosigkeit, Unwohlsein, Kältegefühl	Reaktionen der Applikationsstelle, Influenza-ähnliche Erkrankungen, Körpertemperaturschwankungen, Hypersensitivität der Applikationsstelle, Entzugserscheinungen	Dermatitis der Applikationsstelle, Ekzem

Wie bei anderen opioiden Analgetika können während einer Langzeitbehandlung mit Fentanyl Gewöhnung, physische und psychische Abhängigkeit auftreten (s. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Nausea, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei einigen Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika zu transdermalem Fentanyl-Pflaster oder nach einem abrupten Absetzen der Therapie auftreten (s. Abschnitt „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“). Fälle von Entzugserscheinungen bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft dauerhaft Fentanyl-Pflaster angewendet haben, wurden sehr selten berichtet (s. Abschnitt 4.6 „Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit“).

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil von Kindern und Jugendlichen, die mit transdermalen Fentanyl-Pflastern behandelt wurden, entsprach dem von Erwachsenen. Neben den bei der Opioidbehandlung von schwer kranken Kindern zur Schmerzlinderung üblicherweise zu erwartenden Nebenwirkungen wurden keine weiteren kinderspezifischen Risiken bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von transdermalen Fentanyl-Pflastern bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren bekannt. Sehr häufig beobachtete Nebenwirkungen in pädiatrischen klinischen Studien waren Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

Symptome

Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Dabei ist die Atemdepression die schwerwiegende Wirkung.

Behandlung

Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, zu denen das Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten gehören. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon verabreicht werden.

Eine Atemdepression aufgrund einer Überdosierung mit Fentanyl kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Das Intervall zwischen i.v. verabreichten Dosen des Antagonisten sollte daher sorgfältig gewählt werden, aufgrund der Möglichkeit der eine Re-Narkotisierung durch Fentanyl nach Entfernen des Pflasters. Wiederholte Verabreichung oder kontinuierliche Infusion von Naloxon kann erforderlich sein. Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten.

Falls der klinische Zustand es notwendig macht, sollte ein freier Atmungsweg gelegt und erhalten werden, eventuell oropharyngeal oder über das endotracheale Rohr. Wenn angebracht, sollte Sauerstoff zugeführt und die Beatmung assistiert bzw. kontrolliert werden. Eine adäquate Körpertemperatur sollte erhalten und die Flüssigkeitsaufnahme gewährleistet werden.

Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika, Opioide

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum mit Affinität hauptsächlich zum µ-Rezeptor. Die vorherrschenden pharmakologischen Wirkungen sind Schmerzstillung und Sedierung. Bei Patienten, die zuvor nicht mit Opioiden behandelt wurden, werden die Schmerzen bei einer Fentanylkonzentration zwischen 0,3 bis 1,5 ng / ml nachlassen. In dieser Patientengruppe wird die Häufigkeit der Nebenwirkungen bei einer Serumkonzentration über 2 ng / ml zunehmen. Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen. Die Toleranzentwicklung ist individuell sehr unterschiedlich.

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde in 3 offenen, klinischen Studien mit 293 pädiatrischen Patienten mit chronischen Schmerzen im Alter von 2 bis 18 Jahren (von denen wiederum 66 Kinder 2 bis 6 Jahre alt waren) beurteilt. In diesen klinischen Studien wurden 30-45 mg orales Morphinäquivalent pro Tag durch 1 transdermales Pflaster, das 12,5 Mikrogramm Fentanyl / Stunde freisetzte, ersetzt. Anfangsdosierungen von 25 Mikrogramm / h und darüber wurden bei 181 Patienten angewendet, die vorher pro Tag mindestens 45 mg orales Morphinäquivalent erhalten hatten.

Das transdermale Fentanyl-Pflaster setzt Fentanyl systemisch über den 72-stündigen Anwendungszeitraum frei.

Nach Verabreichung des ersten Pflasters steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleichbleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind proportional zur Pflastergröße. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine steady-state-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Nach dem Entfernen des Pflasters nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab – ungefähr um 50 % in 17 Stunden (der zeitliche Bereich liegt zwischen 13 und 22 Stunden). Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum, als nach einer intravenösen Infusion. Die Resorption von Fentanyl kann zwischen unterschiedlichen Anwendungsstellen unterschiedlich sein. Eine etwas niedrigere (ca. 25 %) Fentanyl-Resoprtion wurde in Studien mit gesunden Probanden beobachtet, nachdem das Pflaster auf der Brust appliziert wurde, im Vergleich zur Applikation auf dem Oberarm und dem Rücken.

Fentanyl weist eine lineare Kinetik auf und wird primär in der Leber metabolisiert. Der Metabolismus wird durch das Enzym CYP3A4 katalysiert. Rund 75 % von Fentanyl werden, meist in Form von Metaboliten, in den Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäces gefunden. Der Hauptmetabolit, Norfentanyl, ist inaktiv. Die höchsten Werte ungebundener Fentanyl-Fraktionen im Plasma werden als zwischen 13 und 21 % liegend eingeschätzt.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion könnte zu erhöhten Serumkonzentrationen führen. Ältere, kachektische oder allgemein geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und als Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit für den Wirkstoff (s. Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder

Unter Berücksichtigung des Körpergewichtes scheint die Clearance (l / h / kg) bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren um 82 % höher und bei Kindern von 6 bis 10 Jahren um 25 % höher zu sein verglichen mit Kindern im Alter von 11 bis 16 Jahren, die wahrscheinlich die gleiche Clearance wie Erwachsene aufweisen. Diese Ergebnisse wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (bis zu 4 Wochen) wurden ähnliche Wirkungen beschrieben, wie sie bereits für andere Opioide bekannt sind.

In einer Studie an Ratten zeigten sich keine Einflüsse auf die männliche Fertilität. Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine erhöhte Embryomortalität. Neuere Untersuchungen zeigten, dass die Wirkung auf den Embryo auf der maternalen Toxizität und nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo beruht. Untersuchungen an zwei Spezies ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung war die Überlebensrate der Nachkommen bei einer Dosierung signifikant erniedrigt, die zu einer leichten Reduzierung des mütterlichen Körpergewichtes führte,. Dieser Effekt könnte auf ein verändertes Brutpflegeverhalten der Mutter oder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurückzuführen sein. Einflüsse auf die körperliche Entwicklung sowie das Verhalten der Nachkommen wurden in dieser Studie nicht beobachtet.

Die Mutagenitätsprüfung von Fentanyl in Bakterien und an Nagetieren verlief negativ. , Wie auch andere Opioide, zeigte Fentanyl in vitro mutagene Wirkungen in Säugerzellen. Ein mutagenes Risiko für die therapeutische Anwendung erscheint unwahrscheinlich, da Effekte erst in sehr hohen Konzentrationen auftraten.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

4-Oxaheptan-2,6-diol

Hyprolose

Dimeticon

Siliconklebeschicht: Silicium

Freisetzungsmembran: Poly(ethylen-co-vinylacetat) (EVA)

Trägerschicht: Poly(ethylenterephthalat) (PET)

Abziehbare Schutzfolie: Fluoropolymerbeschichteter Polyesterfilm

Um eine Beeinflussung der Klebeeigenschaften der Fentanyl-Pflaster zu verhindern, sollten weder Hautcremes, noch Hautöle, Lotionen oder Puder auf die Hautstellen aufgetragen werden, auf die Fentanyl-Pflaster appliziert werden.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Jedes Pflaster ist in einem hitzeversiegelten Beutel aus Papier, Aluminium und Polyacrylonitril (PAN) verpackt.

Packungsgrößen:

4, 5, 9, 10, 19 und 20 transdermale Pflaster in einem Umkarton

Die Instruktionen zur Anwendung der Fentanyl-Pflaster sind im Abschnitt 4.2 beschrieben. Es liegen keine sicherheitsrelevanten und pharmakokinetischen Daten zu Applikation an anderen Anwendungsstellen vor.

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet werden, so dass die Freisetzungsmembran nicht nach außen zeigt, und weggeworfen oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden. Unbenutzte Pflaster sollten weggeworfen oder in die Apotheke zurückgebracht werden.

Nach der Anwendung und nach der Entfernung des Pflasters sollten die Hände mit Wasser gewaschen werden.

Nycomed GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

78467 Konstanz

Tel.: 0800/2 95-66 66

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E-Mail: servicecenter@nycomed.de

Matrifen 12 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster 64495.00.00

Matrifen 25 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster 64496.00.00

Matrifen 50 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster 64497.00.00

Matrifen 75 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster 64498.00.00

Matrifen 100 Mikrogramm/Stunde Transdermales Pflaster 64499.00.00

30.03.2011

Oktober 2011

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel