Document: 12.10.2004   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 12.10.2004   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

Maxipime 1,0 g

Wirkstoff: Cefepimdihydrochlorid

Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 1,923 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung enthält:

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1,202 g Cefepimdihydrochlorid 1 H₂O

(entsprechend 1,0 g Cefepim);

Sonstiger Bestandteil:

Arginin.

Darreichungsform und Packungsgrösse

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu je 1,923 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung.

Stoff- oder Indikationsgruppe oder wirkungsweise

Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum aus der Gruppe der Cephalosporine.

Pharmazeutischer Unternehmer

Bristol-Myers Squibb GmbH

Sapporobogen 6-8

80809 München

Tel.: 089 / 12 142 - 0

Fax: 089 / 12 142 - 392

Hersteller

Bristol-Myers Squibb ?

Via del Murillo, km 2,800

04010 Sermoneta (Latina)

Italien

Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Infektionen bei Erwachsenen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden:

• Sepsis (sogenannte "Blutvergiftung");

• schwere Lungenentzündung;

• schwere Infektionen der Harnwege;

• Infektionen des Bauchraumes, einschließlich Bauchfellentzündung (Peritonitis);

Eine Kombinationstherapie mit einem weiteren Antibiotikum ist unter Berücksichtigung desindividuellen Risikoprofils des Patienten und der zu erwartenden bzw. nachgewiesenen Erreger gegebenenfalls zu empfehlen.

• Infektionen der Gallenblase und Gallenwege;

• empirische Behandlung von febrilen (fieberhaften) Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten  1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten  500/mm³) Neutropenie (Abfall von bestimmten weißen Blutkörperchen).

Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

Zur Behandlung von Infektionen bei Kindern, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden:

• Sepsis (sogenannte "Blutvergiftung");

• schwere Lungenentzündung;

• schwere Infektionen der Harnwege;

• durch Bakterien verursachte Hirnhautentzündung (bakterielle Meningitis);

• empirische Behandlung von febrilen (fieberhaften) Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten  1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten  500/mm³) Neutropenie (Abfall von bestimmten weißen Blutkörperchen).

Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

Gegenanzeigen

Maxipime 1,0 g darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Cefepim, anderen Beta-Lactam-Antibiotika oder Arginin.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit:

Die Sicherheit von Maxipime 1,0 g ist bei Schwangeren nicht untersucht worden.

Maxipime 1,0 g sollte während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen/Risikoabwägung angewendet werden (siehe unten "Zusätzliche Informationen für Fachkreise", Abschnitt "Reproduktionstoxizität").

Cefepim passiert die Plazentaschranke. Ausreichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Maxipime 1,0 g am Menschen während der Schwangerschaft liegen bislang nicht vor. Dennoch sollte Maxipime 1,0 g bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, nur nach strenger Nutzen/Risikoabwägung angewendet werden.

Da Cefepim in die Muttermilch übergeht, sollte Maxipime 1,0 g in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen/Riskoabwägung angewendet werden, wobei die möglichen Nachteile für den Säugling (Einfluss auf Darmflora mit möglicher Sproßpilzbesiedelung und Sensibilisierung gegen Cephalosporin-Antibiotika) berücksichtigt werden müssen.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Bei Patienten mit Allergien, vor allem gegen Arzneimittel, in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist Maxipime 1,0 g abzusetzen und sind geeignete therapeutische Maßnahmen einzuleiten.

Treten während oder in den ersten Wochen nach Anwendung von Maxipime 1,0 g schwere und anhaltende Durchfälle auf, so ist an eine durch Antibiotika bedingte, pseudomembranöse Kolitis (schwere Darmerkrankung) zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall ist vom behandelnden Arzt eine Beendigung der Therapie mit Maxipime 1,0 g in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z.B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Unter Anwendung von Cefepim kann es zum Auftreten von nicht empfindlichen Keimen kommen. In diesen Fällen ist eine geeignete Therapie einzuleiten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance  50 ml/min) muss eine Anpassung der Dosierung erfolgen (siehe unten unter "Dosierung" und unter "Zusätzliche Informationen für Fachkreise", Abschnitt "Pharmakokinetik"). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Dosen an Cefepim erhielten, die der Nierenfunktion nicht angepasst waren, sind schwere Nebenwirkungen einschließlich reversibler Enzephalopathie (rückbildungsfähige Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor oder Koma), Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus), Myoklonus (Muskelzuckungen) und/oder Nierenversagen aufgetreten (siehe unten Abschnitt "Nebenwirkungen").Dies betraf auch ältere Patienten (über 65 Jahre) mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Kombination von Cefepim mit Arzneimitteln, die Nieren schädigend wirken können, wie bestimmten Antibiotika (Aminoglykosiden) und stark wirksamen Diuretika (Arzneimittel, die die Harnausscheidung steigern), muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Ältere Patienten:

Von mehr als 6400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten Patienten waren 35% älter als 65 Jahre und 16% älter als 75 Jahre. Bei normaler Nierenfunktion waren die Sicherheit und Wirksamkeit von Cefepim mit der bei Patienten unter 65 Jahren vergleichbar. Das erhöhte Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion bei älteren Patienten ist zu berücksichtigen, daher sollte bei diesen Patienten die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Cefepim-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Hinweise für den Arzt:

Einfluss auf Laborwerte (klinisch-chemische Parameter):

Inkompatibilitäten (Unverträglichkeiten bei Mischung von Maxipime 1,0 g mit anderen Arzneimitteln):

Maxipime 1,0 g darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen als den unten unter "Art der Anwendung" angegebenen gemischt werden.

Es besteht eine physikalisch-chemische Inkompatibilität mit Metronidazol, Vancomycin, Gentamycin, Tobramycin, Netilmicin und Aminophyllin. Falls eine gleichzeitige intravenöse Gabe angezeigt ist, dürfen diese Wirkstoffe nicht in Mischung mit Cefepim oder über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung:

Hinweise:

Zur individuellen Dosierung stehen neben der Stärke Maxipime 1,0 g die weiteren Stärken Maxipime 0,5 g und 2,0 g zur Verfügung.

Maxipime 1,0 g wird nach Auflösung intravenös verabreicht und kann entweder als langsame Injektion über 3 ‑ 5 Minuten oder als Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten verabreicht werden (siehe unten unter "Art der Anwendung").

Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Erreger, der Schwere der Infektion, der Nierenfunktion und vom Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder ab 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
Schwere Infektionen: Sepsis Lungenentzündung Komplizierte Harnwegsinfektionen Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
2,0 g alle 12 Stunden	2,0 g alle 8 Stunden

Kinder ab 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall / Behandlungsdauer
	Schwere Infektionen: Lungenentzündung Komplizierte Harnwegsinfektionen	Sehr schwere Infektionen: Sepsis Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
Kinder ab 2 Monate bis  40 kg KG	50 mg/kg KG alle 12 Stunden schwerere Infektionen: 50 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 10 Tage	50 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 7 ‑ 10 Tage
Säuglinge von 1 ‑ 2 Monaten	30 mg/kg KG alle 12 Stunden schwerere Infektionen: 30 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 10 Tage	30 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 7 ‑ 10 Tage

Die Erfahrungen bei Kindern unter 2 Monaten sind begrenzt, wobei diese Erfahrungen mit einer Dosierung von 50 mg/kg Körpergewicht gewonnen wurden. Jedoch lässt sich aus den pharmakokinetischen Daten bei Patienten über 2 Monaten ableiten, dass eine Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht alle 12 oder 8 Stunden für Kinder im Alter von 1 ‑ 2 Monaten ausreichend ist. Kinder dieses Alters sollten während der Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg gilt die Dosierungsempfehlung für Erwachsene (siehe Tabelle). Bei Kindern über 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollen die Dosierungsempfehlungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht 40 kg angewendet werden. Die Dosierung bei Kindern soll nicht die Maximaldosis für Erwachsene (2,0 g alle 8 Stunden) übersteigen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder ab 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Die erste Dosis für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist die gleiche wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion, also 2,0 g Cefepim.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Dosierung (Erhaltungsdosierung) angegeben:

	Empfohlene Erhaltungsdosierung: Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: Sepsis Lungenentzündung Komplizierte Harnwegsinfektionen Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	2,0 g alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	2,0 g alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 ‑ 50	2,0 g alle 24 Stunden	2,0 g alle 12 Stunden
11 ‑ 29	1,0 g alle 24 Stunden	2,0 g alle 24 Stunden
10	0,5 g alle 24 Stunden	1,0 g alle 24 Stunden

Wenn nur die Kreatinin-Konzentration im Serum bekannt ist, kann die Kreatinin-Clearance nach folgender Formel (Cockcroft-Gleichung) abgeschätzt werden:

Männliche Patienten:

Kreatinin-Clearance (ml/min)= Körpergewicht (kg) x (140-Alter)

72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Für weibliche Patientenmuss das Ergebnis mit dem Faktor 0,85 multipliziert werden.

(Für die Umrechnung von µmol/l in mg/dl wird die Kreatinin-Konzentration im Serum durch den Faktor 88,4 dividiert.)

Dialyse-Patienten:

Bei Hämodialyse(sogenannte "Blutwäsche") sind ca. 68% der im Körper befindlichen Cefepim-Gesamtmenge nach Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Ein pharmakokinetisches Modelling weist darauf hin, dass bei Hämodialyse-Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Folgende Dosierung wird empfohlen:

Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit gegeben werden und muss an den Dialysetagen nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine kontinuierliche Peritonealdialyseerhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

• alle 48 Stunden 1,0 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnwegsinfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);

• alle 48 Stunden 2,0 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).

Kinder ab 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kindern von 2 Monaten bis 12 Jahren sowie eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kindern von 1 ‑ 2 Monaten entspricht einer Dosis von 2,0 g beim Erwachsenen. Deshalb wird bei Kindern die gleiche Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduzierung der Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen, entsprechend den folgenden Tabellen.

Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: Lungenentzündung Komplizierte Harnwegsinfektionen	Sehr schwere Infektionen: Sepsis Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	50 mg/kg KG alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	50 mg/kg KG alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 ‑ 50	50 mg/kg KG alle 24 Stunden	50 mg/kg KG alle 12 Stunden
11 ‑ 29	25 mg/kg KG alle 24 Stunden	50 mg/kg KG alle 24 Stunden
10	12,5 mg/kg KG alle 24 Stunden	25 mg/kg KG alle 24 Stunden

Säuglinge im Alter von 1 ‑ 2 Monaten:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: Lungenentzündung Komplizierte Harnwegsinfektionen	Sehr schwere Infektionen: Sepsis Bakterielle Meningitis Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	30 mg/kg KG alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	30 mg/kg KG alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 ‑ 50	30 mg/kg KG alle 24 Stunden	30 mg/kg KG alle 12 Stunden
11 ‑ 29	15 mg/kg KG alle 24 Stunden	30 mg/kg KG alle 24 Stunden
10	7,5 mg/kg KG alle 24 Stunden	15 mg/kg KG alle 24 Stunden

Wenn nur die Kreatinin-Konzentration im Serum bekannt ist, kann die Kreatinin-Clearance wahlweise nach einer der folgenden Formeln abgeschätzt werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²) = 0,55 x Körpergröße (cm)

Serumkreatinin (mg/dl)

oder

Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²)= 0,52 x Körpergröße (cm) - 3,6

Serumkreatinin (mg/dl)

Art der Anwendung:

Zubereitung und Verabreichung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravenösen (i.v.) Anwendung:

Maxipime 1,0 g, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung, wird mit

a) Wasser für Injektionszwecke

oder einer der nachfolgend unter b) angegebenen Lösungen zur intravenösen Anwendung aufgelöst:

b) Natriumchlorid-Lösung 0,9%

Natriumchlorid-Lösung 0,9% mit 5% Glucose

Glucose-Lösung 5% oder 10%

Ringer-Lactat-Lösung

Ringer-Lactat-Lösung mit 5% Glucose

1/6 M Natriumlactat-Lösung.

Das Volumen an Lösungsmittel, das der jeweiligen Durchstechflasche zugegeben werden muss, und die jeweils resultierende Cefepim-Konzentration sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Menge Cefepim pro Durchstech-flasche	Volumen des zugesetzten Lösungsmittels (ml)	Verfügbares Endvolumen ca. (ml)	Konzentration an Cefepim ca. (mg/ml)
0,5 g	5,0	5,7	90
1,0 g	10,0	11,4	90
2,0 g	10,0	12,8	160

Die Lösungen sind bei Raumtemperatur (15 ‑ 25°C) 24 Stunden und im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung sollte jedoch die jeweilige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen Lösung im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) erfolgen und nicht über 24 Stunden hinausgehen.

Die Herstellung dieser Lösungen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Diese Lösungen können unmittelbar als langsame i.v. Injektion (3 ‑ 5 Minuten) über eine Spritze oder einen Infusionsschlauch verabreicht werden.

Oder sie können einer der oben unter b) angegebenen Infusionslösungen zugegeben und als i.v. Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten verabreicht werden.

Kompatibilität (Mischbarkeit):

In der folgenden Tabelle ist angegeben, mit welchen Arzneistoffen und Lösungen Cefepim kompatibel (mischbar) ist, und unter welchen Bedingungen (Temperatur, Zeitraum) die gebrauchsfertige Infusionslösung gelagert werden kann:

Konzentration Cefepim (mg/ml):	Kompatibel (mischbar) mit:	Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel	Lagerung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
40	Amikacin 6 mg/ml	Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
4 ‑ 40	Clindamycin 0,25 ‑ 6 mg/ml	Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
4	Heparin 10 ‑ 50 IE/ml	Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
4	Kaliumchlorid 10 ‑ 40 mval/l	Natriumchlorid-Lösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
4	Theophyllin 0,8 mg/ml	Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
1 ‑ 4	parenteraler Nährlösung	-----	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)
0,125 ‑ 0,25	peritonealer Dialyse-Lösung	-----	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C)

Mischungen von Cefepim mit Amikacin-Lösungen, Clindamycin-Lösungen, Heparin-Lösungen, Kaliumchlorid-Lösungen, Theophyllin-Lösungen und peritonealer Dialyselösung sind bei Raumtemperatur (15 ‑ 25 °C) für 24 Stunden und im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C) für 7 Tage physikalisch-chemisch stabil. Mischungen von Cefepim mit parenteraler Nährlösung sind bei Raumtemperatur (15 ‑ 25 °C) für 8 Stunden und im Kühlschrank (2 ‑ 8 °C) für 3 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Unabhängig von der jeweils nachgewiesenen physikalisch-chemischen Stabilität sollte jedoch - mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung - die jeweilige gebrauchsfertige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen gebrauchsfertigen Lösung im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) erfolgen und nicht über 24 Std. hinausgehen.

Die Herstellung dieser Lösungen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Maxipime 1,0 g darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen als den oben unter a) und b) und unter "Kompatibilität (Mischbarkeit)"angegebenen gemischt werden.

Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Maxipime 1,0 g mit anderen Antibiotika als Amikacin und Clindamycin (für die Kompatibilität nachgewiesen wurde; siehe obige Tabelle) ist möglich, darf jedoch nicht in Mischung mit Cefepim oder über denselben intravenösen Zugang erfolgen (siehe auch oben Abschnitt "Wechselwirkungen" unter "Inkompatibilitäten").

Hinweise:

Die vorschriftsmäßig zubereiteten gebrauchsfertigen Lösungen können eine gelbe bis gelbbraune Farbe annehmen. Dies ist kein Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Maxipime 1,0 g.

Der Inhalt einer Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Reste einer gebrauchsfertigen Lösung müssen vernichtet werden.

Die jeweilige gebrauchsfertige Lösung sollte vor der Anwendung mit bloßem Auge auf Schwebeteilchen untersucht und gegebenenfalls verworfen werden.

Dauer der Anwendung:

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7 ‑ 10 Tage. Maxipime 1,0 g sollte im Allgemeinen nicht länger als 14 Tage pro Behandlung angewendet werden.

Anwendungsfehler und Überdosierung

Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosen an Cefepim verabreicht werden, die der Nierenfunktion nicht angepasst sind, kann eine unbeabsichtigte Überdosierung die Folge sein (siehe oben unter "Dosierung" und unter "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise").

Die Cefepim-Konzentration im Serum kann durch Hämodialyse (sogenannte "Blutwäsche") verringert werden. Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf:

Häufig (Häufigkeit 1 ‑ < 10%) traten auf:

• Durchfall (1,2 %).

• Ausschlag (1,8%).

• Lokale Reaktionen (5,2 %): Venenentzündung (Phlebitis und Thrombophlebitis) nach intravenöser Verabreichung; Schmerzen und Entzündung an der Injektionsstelle.

Gelegentlich (Häufigkeit 0,1 ‑ < 1%) traten auf:

• Allergische Reaktionen: Juckreiz, Urtikaria (Nesselsucht).

• Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich: Übelkeit, Erbrechen, Darmentzündung (Kolitis, einschließlich pseudomembranöser Kolitis; siehe auch Abschnitt "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise").

• Orale Candidiasis (Pilzinfektion in der Mundhöhle).

• Neurologische Nebenwirkungen: Kopfschmerzen.

• Fieber.

• Vaginitis (Entzündung der Scheide).

• Erythem (Hautrötung).

Selten (Häufigkeit 0,01% - < 0,1%) traten auf:

Niedriger Blutdruck, Gefäßerweiterung, Atemnot, Bauchschmerzen, Verstopfung, unspezifische Candidose (Pilzinfektion), Ödeme (Wasseransammlung im Gewebe), Gelenkschmerzen, Verwirrtheit, Paraesthesien (Missempfindungen), Schwindel, Geschmacksveränderungen, Schüttelfrost, Tinnitus (Ohrgeräusche) und Juckreiz an den Geschlechtsorganen.

In Einzelfällen(Häufigkeit <0,01%)wurde über Anaphylaxie (schwere Überempfindlichkeitsreaktion) und Konvulsionen (Krämpfe) berichtet.

Folgende vorübergehende Abweichungen von Laborwerten (klinisch-chemischen Parametern) vom Normbereich wurden beobachtet:

Leber:

Anstieg von bestimmten Leberwerten (der Transaminasen ASAT und ALAT, der alkalischen Phosphatase, des Gesamtbilirubins).

Gerinnungswerte:

Anzeichen für eine Verlängerung der Blutgerinnungszeit (Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit).

Blutbild:

Veränderungen des Blutbildes (vorübergehende Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Anstieg der Eosinophilen, positiver Coombs-Test ohne Hämolyse. Einzelfälle von Granulozytopenie und Agranulozytose).

Elektrolyte:

Abnahme der Phosphat-Konzentration im Blut.

Niere:

Vorübergehende Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut und/oder der Kreatinin-Konzentration im Serum.

Fälle von reversibler Enzephalopathie (rückbildungsfähige Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor oder Koma), Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus), Myoklonus (Muskelzuckungen) und/oder Nierenversagen wurden berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim-Dosen erhalten hatten, die der Nierenfunktion nicht angepasst waren (siehe auch Abschnitt "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise"). Dabei ist der ursächliche Zusammenhang mit der Anwendung von Maxipime 1,0 g nicht systematisch untersucht worden. Im Allgemeinen verschwanden die neurologischen Symptome nach dem Absetzen von Cefepim und/oder nach Hämodialyse, jedoch sind Fälle mit tödlichem Ausgang aufgetreten.

Die folgenden weiteren Nebenwirkungen wurden bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet und könnten auch bei einer Anwendung von Maxipime 1,0 g auftreten: Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse), toxische Nephropathie (Nierenerkrankung), sogenannte "Blutarmut" (aplastische Anämie, hämolytische Anämie), Hämorrhagien (Blutungen).

Der Patient ist aufgefordert, dem Arzt oder Apotheker jede Nebenwirkung mitzuteilen, die in der Packungsbeilage nicht aufgeführt ist.

Hinweise zur Haltbarkeit und Aufbewahrung

Haltbarkeit:

Dauer der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels (gerechnet ab Herstellung) im unversehrten Behältnis: 3 Jahre.

Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung angegeben. Nach Ablauf dieses Datums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet werden.

Die gebrauchsfertigen Lösungen (siehe oben unter "Art der Anwendung") sind bei Raumtemperatur (15 ‑ 25°C) 24 Stunden und im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung sollte jedoch die jeweilige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen Lösung im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) erfolgen und nicht über 24 Stunden hinausgehen.

Aufbewahrung:

Vor Licht schützen.

Arzneimittel im unversehrten Behältnis nicht über 30°C aufbewahren.

Gebrauchsfertige Lösungen (siehe oben unter "Art der Anwendung") im Kühlschrank (2 ‑ 8°C) maximal 24 Stunden aufbewahren.

Stand der Information

Oktober 2004

zusätzliche informationen für fachkreise

Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung bei Anwendung bei intraabdominalen Infektionen, zur empirischen Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie und bei Kindernin der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist. Der pharmazeutische Unternehmer hat deshalb für dieses Arzneimittel der zuständigen Bundesoberbehörde einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und angaben zur Pharmakokinetik

Pharmakologische Eigenschaften

Cefepim ist ein Cephalosporin mit einem sehr breiten Wirkungsspektrum und ist resistent gegenüber den meisten Beta-Lactamasen. Darüber hinaus zeigt Cefepim eine geringe Affinität gegenüber Beta-Lactamasen.

Antibakterielle Aktivität

Die MHK-Werte für die Grenzwerte (Breakpoints) nach den DIN-Normen und den Normen des National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) für empfindlich / resistent sind wie folgt:

DIN Grenzwerte:

Empfindlich / sensibel: < 4 mg/l

Wechselnd sensibel: 8-16 mg/l

Resistent: >32 mg/l

NCCLS-Grenzwerte:

Empfindlich / sensibel: < 8 mg/l

Wechselnd sensibel: 16 mg/l

Resistent: >32 mg/l

Die Prävalenz der Resistenz kann geographisch und für ausgewählte Spezies variieren; lokale Informationen über die Resistenzsituation sind notwendig, besonders im Fall von schweren Infektionen. So können Mikroorganismen, die auf Grund von allgemein gültigen Grenzwerten (s.o.) oder Informationen als wechselnd empfindlich oder resistent eingestuft werden, abhängig von der geographischen Lage in der klinischen Anwendung empfindlich oder resistent sein.

Die nachfolgende Tabelle gibt nur Anhaltspunkte über die Wahrscheinlichkeit, ob Mikroorganismen gegenüber Maxipime 0,5 g empfindlich sind oder nicht.

Sensible Erreger

Grampositive Aerobier

Staphylococcus aureus(Methicillin-empfindlich)

Staphylococcus epidermidis(Methicillin-empfindlich)

S. pneumoniae

S. pyogenes

andere Streptokokken spp.(Lancefield Gruppen C, F, G)

Gramnegative Aerobier

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter spp.

Enterobacter aerogenes*

Enterobacter agglomerans

Enterobacter sakazakii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

H. parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Morganella morganii

Neisseria meningitis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia stuartii

Providencia alcalifaciens

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas diminuta

Pseudomonas versiculans

Pseudomonas picketti

Pseudomonas medocins

Pseudomonas putida

Pseudomonas fluorescens

Serratia liquefaciens

Serratia marcescens

Anaerobier

Peptostreptococcus spp.

Wechselnd sensible Erreger

Gramnegative Aerobier

Burkholderiacepacia

Stenotrophomonasmaltophilia

Resistente Erreger

Grampositive Aerobier

Staphylococcus aureus(Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis(Methicillin-resistent)

Enterococcus spp.

Listeria spp.

Anaerobier

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Hinweis:

Eine zunehmende Anzahl Pneumokokken zeigt eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Penicillin (MHK > 0,12 mg/ml). Diese Abnahme der Empfindlichkeit betrifft - in unterschiedlichem Ausmaß - alle Beta-Lactame.

Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Studien zur akuten Toxizität wurden an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Die LD₅₀betrug 1100 ‑ 1200 mg/kg bei Ratten, > 1500 mg/kg bei Mäusen und mehr als 2000 mg/kg bei Hunden.

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität mit täglicher Gabe über 6 Monate wurden bei Ratten mit subkutaner Verabreichung und bei Hunden mit intravenöser Injektion durchgeführt. Bei Ratten wurden tägliche Dosen von 500 oder 1000 mg/kg in Verbindung gebracht mit der Verschlimmerung einer spontanen altersabhängigen Nephropathie, Vergrößerung des Blinddarms und Irritationen an der Injektionsstelle. Bei Hunden wurden tägliche Dosen von 150 oder 450 mg/kg in Verbindung gebracht mit einer hämatologischen Toxizität, die gekennzeichnet ist durch einen reversiblen Abfall der Leukozyten, Thrombozyten und der roten Blutzellen nach mehr als einmonatiger Behandlungsdauer. Diese bei Ratten und Hunden aufgetretenen Erscheinungen sind ebenfalls bei anderen Cephalosporinen im Rahmen von Untersuchungen zur chronischen Toxizität beobachtet worden. Für die Anwendung am Menschen wird darin keine Bedeutung gesehen.

Reproduktionstoxizität

In reproduktionstoxikologischen Studien an Mäusen, Ratten und Kaninchen konnte die Verträglichkeit von Dosen bis zu 1200 mg/kg (Mäuse), 1000 mg/kg (Ratten) und 100 mg/kg (Kaninchen) gezeigt werden. Diese Studien ergaben zwar keine Hinweise auf teratogene Wirkungen oder eine Embryotoxizität, jedoch zeigte sich bei Ratten (1000 mg/kg) und Kaninchen (100 mg/kg) eine maternale Toxizität.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass tägliche Gaben einer 8 ‑ 10‑fach höheren Dosis als der beim Menschen angewendeten zu keinen direkten oder indirekten nachteiligen Wirkungen auf die Reproduktion, die embryonale oder fötale Entwicklung, die Gestations-Dauer und die peri- oder postnatale Entwicklung geführt haben.

Mutagenität / Kanzerogenität

Cefepim wurde in umfangreichen Untersuchungen zur Mutagenität geprüft. Anhaltspunkte für eine mutagene Wirkung bei therapeutischer Anwendung ergaben sich dabei nicht.

Untersuchungen zur Kanzerogenität liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Cefepim verläuft linear über einen Dosisbereich von 250 mg bis 2,0 g (i.v.) und 500 mg bis 2,0 g (i.m.); die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich im Laufe eines Behandlungszyklus nicht.

Bei Ratten wurde beobachtet, dass geringe Mengen an Cefepim (oder verwandten Metaboliten) die Plazenta passieren.

Resorption:

Nach intramuskulärer Verabreichung wird Cefepim rasch und vollständig resorbiert.

Verteilung:

In der folgenden Tabelle sind die mittleren Cefepim-Konzentrationen im Plasma bei männlichen Erwachsenen zusammengestellt, die als Einmalgabe über 30 Minuten Cefepim als i.v. Infusion in einer Dosis von 250 mg, 500 mg, 1,0 g und 2,0 g oder als i.m. Injektion in einer Dosis von 0,5 g, 1,0 g und 2,0 g erhalten haben.

Cefepim Dosis	Mittlere Cefepim-Konzentration im Plasma (µg/ml)
	0,5 h	1,0 h	2,0 h	4,0 h	8,0 h	12,0 h
250 mg i.v.	20,1	10,9	5,9	2,6	0,5	0,1
500 mg i.v.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1,0 g i.v.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2,0 g i.v.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg i.m.	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1,0 g i.m.	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2,0 g i.m.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Die Cefepim-Konzentrationen in Geweben und Körperflüssigkeiten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Gewebe oder Körper-flüssigkeit	Dosis Cefepim (i.v.)	Mittlere Zeit der Probennahme nach Verabreichung (h)	Mittlere Cefepim-Konzentr. in Gewebe (µg/g) oder Körper-flüssigkeit (µg/ml)	Mittlere Cefepim-Konzentr. im Plasma (µg/ml)
Urin	500 mg 1,0 g 2,0 g	0 ‑ 4 * 0 ‑ 4 * 0 ‑ 4 *	292 926 3120	4,9** 10,5** 20,1**
Galle	2,0 g	9,0	11,2	9,2
Peritoneal- Flüssigkeit	2,0 g	4,4	18,3	24,8
Interstitial- Flüssigkeit	2,0 g	1,5	81,4	72,5
Bronchial- schleimhaut	2,0 g	4,8	24,1	40,4
Appendix	2,0 g	5,7	5,2	17,8
Gallenblase	2,0 g	9,6	8,1	8,5

* Urin gesammelt im Zeitraum 0 ‑ 4 h nach Verabreichung

** Cefepim-Konzentration im Plasma 4 h nach Injektion

Die Verteilung von Cefepim im Gewebe ändert sich nicht über einen Dosisbereich von 250 mg bis 2,0 g. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 18 Liter.

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Cefepim beträgt 2 Stunden. Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i.v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt < 19% und ist unabhängig von der Cefepim-Konzentration im Serum.

Metabolisierung:

Cefepim unterliegt nur einer sehr geringfügigen Metabolisierung. Es wird in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt und mit dem Urin ausgeschieden, entsprechend 7% der verabreichten Dosis.

Elimination:

Die durchschnittliche Gesamtausscheidungsrate beträgt 120 ml/min, die mittlere renale Clearance von Cefepim beträgt 110 ml/min. Cefepim wird fast ausschließlich über renale Wege ausgeschieden, in erster Linie durch glomeruläre Filtration. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden.

Nach i.v. Verabreichung einer Dosis von 500 mg können im Plasma nach 12 Stunden und im Urin nach 16 Stunden keine Cefepim-Konzentrationen mehr nachgewiesen werden. Die durchschnittliche Konzentration im Urin beträgt 12 ‑ 16 Stunden nach der Injektion 17,8 µg/ml.

Nach i.v. Verabreichung von 1 oder 2 g beträgt nach 12 ‑ 24 Stunden die durchschnittliche Konzentration im Urin 26,5 bzw. 28,8 µg/ml. Nach 24 Stunden ist Cefepim im Plasma nicht mehr messbar.

ÄlterePatienten:

Die Verteilung von Cefepim ist bei älterenPatienten (> 65 Jahre) untersucht worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion muss keine Anpassung der Dosierung in Betracht gezogen werden.

Leberzirrhose:

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 1,0 g nicht verändert. Daher ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen:

Studien bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen haben gezeigt, dass es zu einer signifikanten Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit kommt. Eine lineare Beziehung besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Aussscheidungsrate und der Kreatinin-Clearance (siehe oben unter "Dosierung"). Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten (Hämodialyse oder kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse) 13 ‑ 17 Stunden.

Kinder:

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgabe wurde bei Patienten im Alter von 2 Monaten bis 16 Jahren untersucht, wobei 50 mg/kg KG durch i.v. Infusion oder i.m. Injektion verabreicht wurden. Bei Mehrfachgabe wurde diese Dosis alle 8 oder 12 Stunden über mindestens 48 Stunden verabreicht.

Die mittlere Plasmakonzentration von Cefepim war nach der ersten Dosis ähnlich der im Steady State mit einer nur geringfügigen Akkumulation nach Mehrfachgabe.

Nach i.m. Injektion unter Steady-State-Bedingungen betrug nach 0,75 Stunden die mittlere maximale Plasmakonzentration von Cefepim 68 µg/ml. Die mittlere minimale Konzentration nach i.m. Injektion betrug im Steady State 6,0 µg/ml über 8 Stunden. Die Bioverfügbarkeit nach i.m. Injektion betrug im Mittel 82 %.

Die anderen pharmakokinetischen Parameter bei Säuglingen und Kindern unterschieden sich nach der ersten Dosis und im Steady State nicht, unabhängig von Dosierungsintervall (alle 12 oder 8 Stunden). Des weiteren konnten keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den verschiedenen Altersstufen oder zwischen männlichen und weiblichen Patienten festgestellt werden.

Nach i.v. Einzeldosis betrug die Gesamtausscheidungsrate 3,3 ml/min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen betrug 0,3 l/kg. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,7 Stunden. 60,4% der verabreichten Dosis wurde unverändert im Urin wiedergefunden, die renale Clearance mit etwa 2,0 ml/min/kg stellt den primären Eliminationsweg dar.

Die Cefepim-Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit relativ zur Plasmakonzentration sind folgender Tabelle zu entnehmen:

Durchschnittliche Konzentration in Plasma (PL) und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) sowie CSF/PL Ratios von Cefepim bei Säuglingen und Kindern:

Zeit (Std)	N	Plasmakonzentration (µg/ml)	CSF-Konzentration (µg/ml)	Ratio CSF/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

Die Patienten waren in einem Alter von 3,1 Monaten bis 14,7 Jahren, das Durchschnittsalter (Standardabweichung SD) betrug 2,9 (3,9) Jahre. Patienten mit Verdacht auf Infektion des ZNS wurden mit Dosen von 50 mg Cefepim/kg KG als i.v. Infusion über 5 ‑ 20 Minuten mit einem Dosierungsintervall von 8 Stunden behandelt. Die einzelnen Plasma- und CSF-Proben wurden von ausgewählten Patienten an Tag 2 oder 3 der Cefepim-Behandlung zu den angegebenen Zeiten nach Beendigung der Infusion gesammelt.