FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maxipime 1,0 g / Maxipime 2,0 g

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung Wirkstoff: Cefepimdihydrochlorid-Monohydrat

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff:

Maxipime 1,0 g

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält:

1.0    g Cefepim (als Cefepimdihydrochlorid-Monohydrat)

Maxipime 2,0 g

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung enthält:

2.0    g Cefepim (als Cefepimdihydrochlorid-Monohydrat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Es handelt sich um ein weißes bis schwach gelbliches Pulver, welches in Wasser leicht löslich ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete Erwachsene

Zur Behandlung von Infektionen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden:

-    Sepsis;

-    schwere Lungenentzündung;

-    schwere Infektionen der Harnwege;

-    Infektionen des Bauchraumes, einschließlich Peritonitis;

Eine Kombinationstherapie mit einem weiteren Antibiotikum ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten und der zu erwartenden bzw. nachgewiesenen Erreger gegebenenfalls zu empfehlen.

-    Infektionen der Gallenblase und Gallenwege;

-    empirische Behandlung von febrilen Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten < 1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten

< 500/mm³) Neutropenie. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine schwere Infektion (z.B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktransplantation, mit niedrigem Blutdruck bei der Vorstellung, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

Kinder

Zur Behandlung von Infektionen, die durch Cefepim-empfindliche Erreger verursacht werden:

-    Sepsis;

-    schwere Lungenentzündung;

-    schwere Infektionen der Harnwege;

-    bakterielle Meningitis;

-    empirische Behandlung von febrilen Episoden bei Patienten mit mittelschwerer (neutrophile Granulozyten < 1000/mm³) bzw. schwerer (neutrophile Granulozyten

< 500/mm³) Neutropenie. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine schwere Infektion (z.B. Patienten mit kürzlich erfolgter Knochenmarktransplantation, mit niedrigem Blutdruck bei der Vorstellung, mit zugrunde liegender hämatologischer Malignität oder schwerer oder lang anhaltender Neutropenie) kann eine antimikrobielle Monotherapie ungeeignet sein. Die Datenlage für die Wirksamkeit einer Cefepim-Monotherapie ist bei solchen Patienten unzureichend. Eine Kombinationstherapie mit einem Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside oder der Glykopeptide ist unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils des Patienten gegebenenfalls zu empfehlen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur individuellen Dosierung stehen Maxipime 1,0 g und Maxipime 2,0 g zur Verfügung.

Maxipime wird nach Auflösung intravenös verabreicht und kann entweder als langsame

Injektion über 3 - 5 Minuten oder als Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa

30 Minuten verabreicht werden.

Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit der Erreger, der Schwere der

Infektion, der Nierenfunktion und vom Allgemeinzustand des Patienten.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder ab 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
Schwere Infektionen: -    Sepsis -    Lungenentzündung -    Komplizierte Harnweginfektionen -    Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: -    Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis -    Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
2,0 g alle 12 Stunden	2,0 g alle 8 Stunden

Dauer der Anwendung:

Die Behandlungsdauer beträgt üblicherweise 7 - 10 Tage. Maxipime sollte im Allgemeinen nicht kürzer als 7 Tage und nicht länger als 14 Tage pro Behandlung angewendet werden.

Bei der empirischen Behandlung der febrilen Neutropenie beträgt die übliche Behandlungsdauer 7 Tage oder solange, bis die Neutropenie zurückgegangen ist.

Kinder ab 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall / Behandlungsdauer
	Schwere Infektionen: -    Lungenentzündung -    Komplizierte Harnweginfektionen	Sehr schwere Infektionen: -    Sepsis -    Bakterielle Meningitis -    Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
Kinder ab 2 Monate bis < 40 kg KG	50 mg/kg KG alle 12 Stunden schwerere Infektionen: 50 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 10 Tage	50 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 7 - 10 Tage
Säuglinge von 1 - 2 Monaten	30 mg/kg KG alle 12 Stunden schwerere Infektionen: 30 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 10 Tage	30 mg/kg KG alle 8 Stunden Dauer: 7 - 10 Tage

Die Erfahrungen bei Kindern unter 2 Monaten sind begrenzt, wobei diese Erfahrungen mit einer Dosierung von 50 mg/kg Körpergewicht gewonnen wurden. Jedoch lässt sich aus den pharmakokinetischen Daten bei Patienten über 2 Monaten ableiten, dass eine Dosierung von 30 mg/kg Körpergewicht alle 12 oder 8 Stunden für Kinder im Alter von 1 - 2 Monaten ausreichend ist. Kinder dieses Alters sollten während der Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Bei Kindern mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg gilt die Dosierungsempfehlung für Erwachsene (siehe Tabelle). Bei Kindern über 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollen die Dosierungsempfehlungen für jüngere Patienten mit einem Körpergewicht < 40 kg angewendet werden. Die Dosierung bei Kindern soll nicht die Maximaldosis für Erwachsene (2,0 g alle 8 Stunden) übersteigen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Erwachsene und Kinder ab 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Die erste Dosis für Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist die gleiche wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion, also 2,0 g Cefepim.

In der folgenden Tabelle ist die daran anschließende Dosierung (Erhaltungsdosierung) angegeben:__

	Empfohlene Erhaltungsdosierung: Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall
Kreatinin- Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: -    Sepsis -    Lungenentzündung -    Komplizierte Harnweginfektionen -    Infektionen der Gallenblase und Gallenwege	Sehr schwere Infektionen: -    Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis -    Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	2,0 g alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	2,0 g alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 - 50	2,0 g alle 24 Stunden	2,0 g alle 12 Stunden
11 - 29	1,0 g alle 24 Stunden	2,0 g alle 24 Stunden
< 10	0,5 g alle 24 Stunden	1,0 g alle 24 Stunden

Dialyse-Patienten:

Bei Hämodialyse sind ca. 68% der im Körper befindlichen Cefepim-Gesamtmenge nach Dialyse über 3 Stunden ausgeschieden. Ein pharmakokinetisches Modelling weist darauf hin, dass bei Hämodialyse-Patienten eine Dosisreduktion notwendig ist. Folgende Dosierung wird empfohlen:

-    1,0 g Cefepim am ersten Behandlungstag, an den folgenden Tagen jeweils 0,5 g Cefepim/Tag bei allen Infektionen außer febriler Neutropenie. Hier beträgt die Dosis 1,0 g pro Tag.

Cefepim sollte möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit gegeben werden und muss an den Dialysetagen nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine kontinuierliche Peritonealdialyse erhalten, wird folgende Dosierung empfohlen:

-    alle 48 Stunden 1,0 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);

-    alle 48 Stunden 2,0 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraumes einschließlich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).

Kinder ab 1 Monat bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kindern von 2 Monaten bis 12 Jahren sowie eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kindern von 1 - 2 Monaten entsprechen einer Dosis von 2,0 g beim Erwachsenen. Deshalb wird bei Kindern die gleiche Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduzierung der Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen, entsprechend den folgenden Tabellen.

Kinder ab 2 Monaten bis zu 40 kg Körpergewicht (etwa 12 Jahre):

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: -    Lungenentzündung -    Komplizierte Harnweginfektionen	Sehr schwere Infektionen: -    Sepsis -    Bakterielle Meningitis -    Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	50 mg/kg KG alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	50 mg/kg KG alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 - 50	50 mg/kg KG alle 24 Stunden	50 mg/kg KG alle 12 Stunden
11 - 29	25 mg/kg KG alle 24 Stunden	50 mg/kg KG alle 24 Stunden
< 10	12,5 mg/kg KG alle 24 Stunden	25 mg/kg KG alle 24 Stunden

Säuglinge im Alter von 1 - 2 Monaten:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG) / Dosierungsintervall
Kreatinin-Clearance (ml/min)	Schwere Infektionen: -    Lungenentzündung -    Komplizierte Harnweginfektionen	Sehr schwere Infektionen: -    Sepsis -    Bakterielle Meningitis -    Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie
> 50	30 mg/kg KG alle 12 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)	30 mg/kg KG alle 8 Stunden (keine Dosisanpassung erforderlich)
30 - 50	30 mg/kg KG alle 24 Stunden	30 mg/kg KG alle 12 Stunden
11 - 29	15 mg/kg KG alle 24 Stunden	30 mg/kg KG alle 24 Stunden
< 10	7,5 mg/kg KG alle 24 Stunden	15 mg/kg KG alle 24 Stunden

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten:

Da ältere Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion aufweisen, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion überwacht werden. Eine Anpassung der Dosierung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung:

Zubereitung und Verabreichung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravenösen (i.v.) Anwendung:

Maxipime, Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, wird mit

a) Wasser für Injektionszwecke

oder einer der nachfolgend unter b) angegebenen Lösungen zur intravenösen Anwendung aufgelöst:

b) Natriumchlorid-Lösung 0,9%

Natriumchlorid-Lösung 0,9% mit 5% Glucose Glucose-Lösung 5% oder 10%

Ringer-Laktat-Lösung Ringer-Laktat-Lösung mit 5% Glucose 1/6 M Natriumlaktat-Lösung.

Das Volumen an Lösungsmittel, das der jeweiligen Durchstechflasche zugegeben werden muss, und die jeweils resultierende Cefepim-Konzentration sind der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Menge Cefepim pro Durchstech flasche	Volumen des zugesetzten Lösungsmittels (ml)	Verfügbares Endvolumen ca. (ml)	Konzentration an Cefepim ca. (mg/ml)
1,0 g	10,0	11,4	90
2,0 g	10,0	12,8	160

Die Lösungen sind bei Raumtemperatur (15 - 25°C) 24 Stunden und im Kühlschrank (2 - 8°C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung sollte jedoch die jeweilige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen Lösung im Kühlschrank (2 - 8°C) erfolgen und nicht über 24 Stunden hinausgehen.

Die Herstellung dieser Lösungen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Diese Lösungen können unmittelbar als langsame i.v. Injektion (3 - 5 Minuten) über eine Spritze oder einen Infusionsschlauch verabreicht werden.

Oder sie können einer der oben unter b) angegebenen Infusionslösungen zugegeben und als i.v. Kurzzeitinfusion über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten verabreicht werden.

Maxipime darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen als den oben unter a) und b) und unter Abschnitt 6.6 angegebenen gemischt werden.

Die gleichzeitige intravenöse Gabe von Maxipime mit anderen Antibiotika als Amikacin und Clindamycin (für die Kompatibilität nachgewiesen wurde, siehe Abschnitt 6.6) ist möglich, darf jedoch nicht in Mischung mit Cefepim oder über denselben intravenösen Zugang erfolgen ( siehe Abschnitt 6.2 ).

Hinweise:

Die vorschriftsmäßig zubereiteten gebrauchsfertigen Lösungen können eine gelbe bis gelbbraune Farbe annehmen. Dies ist kein Anzeichen für eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Maxipime.

Der Inhalt einer Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Reste einer gebrauchsfertigen Lösung müssen vernichtet werden.

Die jeweilige gebrauchsfertige Lösung sollte vor der Anwendung mit bloßem Auge auf Schwebeteilchen untersucht und gegebenenfalls verworfen werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

-    Überempfindlichkeit gegen die Antibiotikaklasse der Cephalosporine, der Penicilline oder andere Beta-Lactam-Antibiotika.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, etwa bei verringerter Urinausscheidung wegen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder anderen Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, muss die Dosierung von Maxipime angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Da bei normaler Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Bedingungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen, hohe und länger anhaltende antibiotische Serumspiegel auftreten können, muss die Erhaltungsdosis bei solchen Patienten reduziert werden. Die weitere Dosierung muss in Abhängigkeit von der Einschränkung der Nierenfunktion, der Schwere der Infektion und der Empfindlichkeit der ursächlichen Erreger festgelegt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Während der Überwachung nach Markteinführung sind folgende schwere Nebenwirkungen berichtet worden: reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus), und/oder Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, die Dosen von Maxipime erhielten, die oberhalb der Empfehlungen lagen. Im Allgemeinen gingen die neurotoxischen Symptome nach dem Absetzen von Cefepim und/oder nach Hämodialyse zurück, jedoch gab es einige Fälle mit tödlichem Ausgang.

Im Zusammenhang mit dem Einsatz von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Maxipime, ist von Clostridium difficile assoziierter Diarrhoe (CDAD) berichtet worden, welche hinsichtlich des Schweregrads von leichter Diarrhoe bis zur tödlich verlaufenden Colitis reichen kann. An CDAD ist bei allen Patienten zu denken, die sich mit Diarrhoe nach der Anwendung von Antibiotika vorstellen. Eine sorgfältige Anamnese ist notwendig, da vom Auftreten von CDAD über zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde. Wenn eine CDAD vermutet oder bestätigt wird, ist eine Beendigung der Therapie mit Antibiotika, die nicht gegen C. difficile gerichtet ist, zu erwägen.

Bei Patienten mit Allergien, vor allem gegen Arzneimittel, in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist Maxipime abzusetzen, und es sind geeignete therapeutische Maßnahmen einzuleiten.

Wie bei anderen Antibiotika kann die Anwendung von Maxipime zu übermäßigem Wachstum von nicht empfindlichen Keimen führen. Sollte es während der Therapie zu einer Superinfektion kommen, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen.

Maxipime darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Maxipime darf während der Stillzeit nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Kombination von Cefepim mit Arzneimitteln, die nierenschädigend wirken können, wie Aminoglykosiden und stark wirksamen Diuretika muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.

Ältere Patienten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cefepim bei älteren Patienten, die die empfohlene Erwachsenendosierung erhielten, war mit derjenigen von jüngeren Patienten vergleichbar, außer die Patienten hatten eine eingeschränkte Nierenfunktion. Von mehr als 6400 in klinischen Studien mit Cefepim behandelten Patienten waren 35% älter als 65 Jahre und 16% älter als 75 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden eine mäßig verlängerte Eliminations-Halbwertszeit und niedrigere renale Clearance-Werte beobachtet. Eine Dosisanpassung wird empfohlen, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist (siehe Abschnitt 4.2).

Cefepim wird im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden und das Risiko auf toxische Reaktionen kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Wahl der Dosierung mit Sorgfalt erfolgen und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, welche die übliche Dosierung von Cefepim erhielten, sind schwere Nebenwirkungen einschließlich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus), und/oder Nierenversagen aufgetreten (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Einfluss auf Laborwerte (klinisch-chemische Parameter):

Unter der Behandlung mit Maxipime kann der Coombs-Test falsch positiv ausfallen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht-enzymatische Methoden zur Bestimmung von Glucose (eine Zuckerart) im Urin können ein falsch positives Resultat ergeben. Deshalb sollten enzymatische Bestimmungsmethoden verwendet werden.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cefepim bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien bei Mäusen, Ratten und Kaninchen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die fetale Entwicklung hin. Tierstudien sind hinsichtlich der Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung unzureichend (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Maxipime darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Cefepim passiert die Plazentaschranke. Ausreichende Erfahrungen mit einer Anwendung von Maxipime am Menschen während der Schwangerschaft liegen bislang nicht vor. Deswegen sollte Maxipime bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen während der Schwangerschaft, insbesondere in den ersten drei Monaten, nur nach strenger Nutzen/Risikoabwägung angewendet werden.

Stillzeit:

Da Cefepim in die Muttermilch übergeht, sollte Maxipime in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen/Risikoabwägung angewendet werden, wobei die möglichen Nachteile für den Säugling (Einfluss auf Darmflora mit möglicher Sprosspilzbesiedelung und Sensibilisierung gegen Cephalosporin-Antibiotika) berücksichtigt werden müssen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da unter der Behandlung mit Maxipime u.a. Bewusstseinsstörungen und Schwindel auftreten können (siehe Abschnitt 4.8), sollte Patienten von dem Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen abgeraten werden.

4.8    Nebenwirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten Nebenwirkungen im MagenDarmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000) und

Unbekannt (Schätzung auf Grund der vorliegenden Daten nicht möglich).

Nebenwirkungen während klinischer Studien und nach Markteinführung:

Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.

Das Sicherheitsprofil von Maxipime bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich dem bei Erwachsenen. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Maxipime in klinischen Studien war Hautrötung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).

4.9 Überdosierung

Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosen von Cefepim verabreicht werden, die der Nierenfunktion nicht angepasst sind, kann eine unbeabsichtigte Überdosierung die Folge sein (siehe unter Abschnitt 4.2 und 4.4. In Fällen schwerer Überdosierung, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann Cefepim mit Hilfe der Hämodialyse aus dem Körper entfernt werden. Peritonealdialyse ist dafür nicht geeignet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Cefepim ist ein parenterales Betalaktam-Antibiotikum aus der Gruppe der Cephalosporine.

ATC-Code

J01DE01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Cefepim beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Hemmung der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der

Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

Inaktivierung durch Betalaktamasen. Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z. B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.

Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.

Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äußere Zellwand kann bei Gramnegativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.

Grenzwerte

Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte_

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 1 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas aeruginosa1)	< 8 mg/l1)	> 8 mg/l1
Staphylococcus spp.2)	2)	2)
Streptococcus spp.	3)	3)
(Gruppen A, B, C, G) 3)	—	—
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,25 mg/l	> 0,25 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	< 4 mg/l	> 8 mg/l

1)    Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).

2)    Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.

3)    Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2012):

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme)_

Streptococcus pyogenes °_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Citrobacter freundii_

Enterobacter aerogenes_

Haemophilus influenzae_

Moraxella catarrhalis °_

Morganella morganii_

Proteus mirabilis %_

Proteus vulgaris⁰_

Serratia liquefaciens °_

Serratia marcescens_

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung

darstellen können_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Staphylococcus aureus 3_

Staphylococcus epidermidis +_

Staphylococcus haemolyticus +_

Staphylococcus hominis +_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Acinetobacter baumannii_

Enterobacter cloacae_

Escherichia coli %_

Klebsiella oxytoca %_

Klebsiella pneumoniae %_

Pseudomonas aeruginosa_

Von Natur aus resistente Spezies_

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen_

Enterococcus spp._

Listeria monocytogenes_

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)_

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen_

Stenotrophomonas maltophilia_

Anaerobe Mikroorganismen_

Bacteroides fragilis_

Clostridium difficile_

Andere Mikroorganismen_

Chlamydia spp._

Chlamydophila spp._

Legionella spp._

Mycoplasma spp._

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

% Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.

3 Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In der folgenden Tabelle sind die mittleren Cefepim-Konzentrationen im Plasma bei männlichen Erwachsenen zusammengestellt, die als Einmalgabe über 30 Minuten Cefepim als i.v. Infusion oder als i.m. Injektion in einer Dosis von 500 mg, 1,0 g und 2,0 g erhalten haben.

Cefepim Dosis	Mittlere Cefepim-Konzentration im Plasma (pg/ml) bei gesunden Erwachsenen
	0,5 h	1,0 h	2,0 h	4,0 h	8,0 h	12,0 h
500 mg i.v.	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1,0 g i.v.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2,0 g i.v.	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg i.m.	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1,0 g i.m.	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2,0 g i.m.	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Resorption:

Nach intramuskulärer Verabreichung wird Cefepim rasch und vollständig resorbiert. Verteilung:

Die Cefepim-Konzentrationen in Geweben und Körperflüssigkeiten bei gesunden männlichen Erwachsenen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Gewebe oder Körperflüssigkeit	Dosis Cefepim (i.v.)	Mittlere Zeit der Probennahme nach Verabreichung (h)	Mittlere Cefepim-Konzentr. in Gewebe (pg/g) oder Körperflüssigkeit (pg/ml)
Urin	500 mg	0 - 4 *	292
	1,0 g	0 - 4 *	926
	2,0 g	0 - 4 *	3120
Galle	2,0 g	9,0	11,2
Peritoneal Flüssigkeit	2,0 g	4,4	18,3
Interstitial- Flüssigkeit	2,0 g	1,5	81,4
Bronchial schleimhaut	2,0 g	4,8	24,1
Appendix	2,0 g	5,7	5,2
Gallenblase	2,0 g	9,6	8,1

* Urin gesammelt im Zeitraum 0 - 4 h nach Verabreichung

Die Bindung an Serumproteine beträgt 16,4% und ist unabhängig von der Cefepim-Konzentration im Serum.

Metabolisierung:

Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.

Elimination:

Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit von Cefepim beträgt 2 Stunden und ändert sich nicht über einen Dosisbereich von 250 mg bis 2,0 g. Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i.v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten. Die durchschnittliche Gesamtausscheidungsrate beträgt 120 ml/min, die mittlere renale Clearance von Cefepim beträgt 110 ml/min. Cefepim wird fast ausschließlich über renale Wege ausgeschieden, in erster Linie durch glomeruläre Filtration.

Nierenfunktionsstörungen:

Bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen kommt es zu einer signifikanten Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit. Eine lineare Beziehung besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zwischen der individuellen Gesamtausscheidungsrate und der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2). Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt bei Dialyse-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung 13 Stunden bei Hämodialyse und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse.

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von

1,0 g nicht verändert. Daher ist eine Anpassung der Dosierung nicht erforderlich.

Ältere Patienten:

Ältere freiwillige Versuchspersonen > 65 Jahre, die eine Einzeldosis von 1,0 g i.v. erhielten, wiesen eine höhere Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve und niedrigere renale Clearance-Werte auf als jüngere Personen. Bei älteren Patienten wird eine Dosisanpassung empfohlen, wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Kinder:

Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachgabe wurde bei Patienten im Alter von 2,1 Monaten bis 11,2 Jahren untersucht, wobei 50 mg/kg KG durch i.v. Infusion oder i.m.

Injektion verabreicht wurden. Bei Mehrfachgabe wurde diese Dosis alle 8 oder 12 Stunden über mindestens 48 Stunden verabreicht.

Nach i.v. Einzeldosis betrug die Gesamtausscheidungsrate 3,3 ml/min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen betrug 0,3 l/kg. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 1,7 Stunden. 60,4% der verabreichten Dosis wurde unverändert im Urin wieder gefunden, die renale Clearance mit etwa 2,0 ml/min/kg stellt den primären Eliminationsweg dar.

Die mittlere Plasmakonzentration von Cefepim war nach der ersten Dosis ähnlich der im Steady State mit einer nur geringfügigen Akkumulation nach Mehrfachgabe. Die anderen pharmakokinetischen Parameter bei Säuglingen und Kindern unterschieden sich nach der ersten Dosis und im Steady State nicht, unabhängig von Dosierungsintervall (alle 12 oder 8 Stunden). Des Weiteren konnten keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den verschiedenen Altersstufen oder zwischen männlichen und weiblichen Patienten festgestellt werden.

Nach i.m. Injektion unter Steady-State-Bedingungen betrug nach 0,75 Stunden die mittlere maximale Plasmakonzentration von Cefepim 68 pg/ml. Die mittlere minimale Konzentration nach i.m. Injektion betrug im Steady State 6,0 pg/ml über 8 Stunden. Die Bioverfügbarkeit nach i.m. Injektion betrug im Mittel 82%.

Die Cefepim-Konzentrationen in der Cerebrospinalflüssigkeit relativ zur Plasmakonzentration sind folgender Tabelle zu entnehmen:

Durchschnittliche Konzentration in Plasma (PL) und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) sowie CSF/PL Ratios von Cefepim bei Säuglingen und Kindern: _

Zeit (Std.)	N	Plasmakonzentration (pg/ml)	CSF-Konzentration (pg/ml)	Ratio CSF/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)

Die Patienten waren in einem Alter von 3,1 Monaten bis 12,0 Jahren, das Durchschnittsalter (Standardabweichung SD) betrug 2,6 (3,0) Jahre. Patienten mit Verdacht auf Infektion des ZNS wurden mit Dosen von 50 mg Cefepim/kg KG als i.v. Infusion über 5 - 20 Minuten mit einem Dosierungsintervall von 8 Stunden behandelt. Die einzelnen Plasma- und CSF-Proben wurden von ausgewählten Patienten an Tag 2 oder 3 der Cefepim-Behandlung zu den angegebenen Zeiten nach Beendigung der Infusion gesammelt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Langzeituntersuchungen an Tieren zur Bewertung des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt. In vitro- und in v/Vo-Untersuchungen zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Cefepim nicht genotoxisch ist. Bei Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Arginin

Maxipime ist eine sterile Mischung aus Cefepimdihydrochlorid-Monohydrat und Arginin. Arginin wird in einer ungefähren Konzentration von 725 mg pro Gramm Cefepim zugesetzt, um den pH-Wert der hergestellten Lösung zwischen 4.0 und 6,0 zu halten.

6.2    Inkompatibilitäten

Maxipime darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen als den unten unter Abschnitt 4.2, „Art der Anwendung", angegebenen gemischt werden.

Es besteht eine physikalisch-chemische Inkompatibilität mit Metronidazol, Vancomycin, Gentamycin, Tobramycin, Netilmicin und Aminophyllin. Falls eine gleichzeitige intravenöse Gabe angezeigt ist, dürfen diese Wirkstoffe nicht in Mischung mit Cefepim oder über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen als den unter Abschnitt 6.6 angegebenen gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Fertigarzneimittel im unversehrten Behältnis:

3 Jahre.

Gebrauchsfertige Lösungen:

Die gebrauchsfertigen Lösungen sind bei Raumtemperatur (15 - 25°C) 24 Stunden und im Kühlschrank (2 - 8°C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil (siehe Abschnitt 4.2).

Mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung sollte jedoch die jeweilige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen Lösung im Kühlschrank (2 - 8°C) erfolgen und nicht über 24 Stunden hinausgehen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses Maxipime 1,0 g

Eine Packung enthält 5 Durchstechflaschen zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, entsprechend 1,0 g Cefepim.

Maxipime 2,0 g

Eine Packung enthält 5 Durchstechflaschen zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, entsprechend 2,0 g Cefepim.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Kompatibilität (Mischbarkeit):

In der folgenden Tabelle ist angegeben, mit welchen Arzneistoffen und Lösungen Cefepim kompatibel (mischbar) ist, und unter welchen Bedingungen (Temperatur, Zeitraum) die gebrauchsfertige Infusionslösung gelagert werden kann:

Konzentration Cefepim (mg/ml):	Kompatibel (mischbar) mit:	Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel	Lagerung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
40	Amikacin 6 mg/ml	NatriumchloridLösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)
4 - 40	Clindamycin 0,25 - 6 mg/ml	NatriumchloridLösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)

4	Heparin 10 - 50 IE/ml	NatriumchloridLösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)
4	Kaliumchlorid 10 - 40 mval/l	NatriumchloridLösung 0,9% oder Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)
4	Theophyllin 0,8 mg/ml	Glucose-Lösung 5%	maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)
1 - 4	parenteraler Nährlösung		maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)
0,125 - 0,25	peritonealer DialyseLösung		maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2 - 8 °C)

Mischungen von Cefepim mit Amikacin-Lösungen, Clindamycin-Lösungen, HeparinLösungen, Kaliumchlorid-Lösungen, Theophyllin-Lösungen und peritonealer Dialyselösung sind bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) für 24 Stunden und im Kühlschrank (2 - 8 °C) für 7 Tage physikalisch-chemisch stabil. Mischungen von Cefepim mit parenteraler Nährlösung sind bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) für 8 Stunden und im Kühlschrank (2 - 8 °C) für 3 Tage physikalisch-chemisch stabil.

Unabhängig von der jeweils nachgewiesenen physikalisch-chemischen Stabilität sollte jedoch - mit Blick auf eine eventuelle mikrobielle Kontamination bei der Zubereitung - die jeweilige gebrauchsfertige Lösung möglichst immer frisch kurz vor Anwendung hergestellt werden. Wenn dies nicht möglich ist, soll die Aufbewahrung der jeweiligen gebrauchsfertigen Lösung im Kühlschrank (2 - 8°C) erfolgen und nicht über 24 Std. hinausgehen.

Die Herstellung dieser Lösungen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Tel. (089) 121 42-0

Fax (089) 121 42-392

Postanschrift: 80632 München

Medical Information Telefon: 0800 0752002 E-Mail: medwiss.info@bms.com

8.    ZULASSUNGSNUMMERN

Maxipime 1,0 g: 44320.00.00 Maxipime 2,0 g: 44321.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Maxipime 1,0 g: 23.01.2004 Maxipime 2,0 g: 23.01.2004

10.    STAND DER INFORMATION

April 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig