1. Bezeichnung des Arzneimittels

Melperon TAD^® 25 mg

Melperon TAD^® 100 mg

Wirkstoff: Melperonhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Melperon TAD 25 mg

1 Filmtablette enthält 25 mg Melperonhydrochlorid

Melperon TAD 100 mg

1 Filmtablette enthält 100 mg Melperonhydrochlorid

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Schlafstörungen, Verwirrtheitszuständen und zur Dämpfung von psychomotorischer Unruhe und Erregungszuständen, insbesondere bei Patienten der Geriatrie und Psychiatrie; bei Psychosen, Oligophrenie, organisch bedingter Demenz, Psychoneurosen (wenn Tranquilizer wegen Unverträglichkeit oder Abhängigkeitsgefahr nicht angewendet werden können) - Al­kohol-Krankheit.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung und Darreichungsform müssen an die individuelle Reaktionslage, Alter und Gewicht des Patienten sowie Art und Schwere des Krankheitsbildes angepasst werden. Hierbei gilt der Grundsatz, die Dosis so gering und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu halten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und Melperon sollten beide Arzneimittel so niedrig wie möglich dosiert werden.

Dosierung:

Für eine milde beruhigende und vorwiegend angstlösende Wirkung mit Verbesserung der Stimmungslage reichen im Allgemeinen 25 bis 75 mg Melperonhydrochlorid pro Tag aus.

Die Tagesdosis beträgt bei unruhigen und verwirrten Patienten zu Beginn der Behandlung 50 bis 100 mg Melperonhydrochlorid; erforderlichenfalls kann sie innerhalb mehrerer Tage auf bis zu 200 mg Melperonhydrochlorid gesteigert werden.

Bei schweren Unruhe- und Verwirrtheitszuständen mit Aggressivität sowie wahnhaften und hal­luzinatorischen Zuständen kann die Tagesdosis auf bis zu 400 mg Melperonhydrochlorid her­aufgesetzt werden. /Auch dafür stehen Arzneimittel mit einem höheren Wirkstoffgehalt zur Ver­fügung.

Die Tagesdosis ist auf mehrere Einzelgaben zu verteilen, die am besten nach den Mahlzeiten bzw. vordem Schlafengehen eingenommen werden.

Zur Erzielung eines stärker beruhigenden Effektes kann am Abend eine höhere Dosis gewählt werden.

Eine Pharmakotherapie ist bei geriatrischen Patienten aufgrund der meist höheren Empfindlich­keit auf Medikamente vorsichtig durchzuführen. Oft reicht eine niedrige Dosis aus.

Bei anamnestisch bekannten Nieren-, Leber- und Kreislauffunktionsstörungen sollte Melperon TAD vorsich­tig dosiert und die entsprechenden Funktionen in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtablette ist mit Flüssigkeit einzunehmen. Eine Einnahme in Kaffee, Tee und Milch ist zu vermeiden.

Die Therapie mit Melperon kann normalerweise zeitlich unbegrenzt fortgeführt werden. Die erwünschten antipsychotischen Effekte treten manchmal erst nach einer zwei- bis dreiwö­chigen Therapie auf.

4.3 Gegenanzeigen

Melperon TAD darf nicht eingenommen werden bei:

bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Melperonhydrochlorid oder einem der sonstigen Bestandteile

akuten Vergiftungen und komatösen Zuständen durch Alkohol, Opiate, Hypnotika oder zent­ral dämpfende Psychopharmaka

hochgradiger Leberinsuffizienz

anamnestisch bekanntem malignen Neuroleptika-Syndrom.

Kinder unter 12 Jahren dürfen nicht mit Melperon TAD behandelt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Melperon TAD darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- kardialer Vorschädigung

- nicht-pharmakogenen Parkinson-Syndromen

- schwerer Hypotonie bzw. orthostatischer Dysregulation

- Veränderungen des Blutbildes (Leukopenie, Thrombozytopenie)

- prolactinabhängigen Tumoren, z.B. Mamma-Tumoren

- Hypokaliämie

- Bradykardie

- angeborenem langen QT-Syndrom oder anderen klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)

- gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlän­gern oder eine Hypokaliämie hervorrufen können (siehe Kapitel 4.5).

Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Aufgrund dieser Risiken ist im Einzelfall durch den behandelnden Arzt zu prüfen, ob Melperon TAD zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenzerkrankungen zusammenhängen, angewendet werden soll.

Patienten/Pflegepersonal sollte(n) dazu angehalten werden, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- oder Sehstörungen unverzüglich an den behandelnden Arzt berichten sollen. Unverzüglich sind alle Behandlungsmöglichkeiten oder ein Abbruch der Therapie mit Melperon TAD in Betracht zu ziehen.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Melperon TAD sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Melperon TAD identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Klinische Hinweise zeigen, dass Melperon bei Krampfzeichen im EEG sowie bei klinischer Krampfanamnese eine die antikonvulsive Therapie unterstützende Wirkung hat. Anfallskranke sollten dennoch nur unter Beibehaltung der antikonvulsiven Therapie mit Melperon behandelt werden.

Über Spätdyskinesien im Zusammenhang mit der Anwendung von Melperon, gemeinsam mit anderen potenziell Spätdyskinesien auslösenden Pharmaka, wurde nur in Einzelfällen berichtet. Obgleich die Prävalenz von Spätdyskinesien durch Neuroleptika noch nicht hinreichend er­forscht ist, scheint es so, dass ältere Patienten, insbesondere ältere Frauen, dafür besonders prädisponiert sind. Das Risiko der Spätdyskinesien nimmt vermutlich mit der Therapiedauer und der Höhe der neuroleptischen Dosierung zu. Allerdings kann sich eine Spätdyskinesie auch schon nach kurzer Behandlungsdauer und niedriger Dosierung entwickeln. Die neuroleptische Behandlung selbst kann die Symptome einer beginnenden Spätdyskinesie zunächst maskieren. Nach Absetzen der Medikation tritt diese dann sichtbar in Erscheinung.

Vor einer Behandlung mit Melperon ist das Blutbild (einschließlich des Differentialblutbildes so­wie der Thrombozytenzahl) zu kontrollieren. Bei von der Norm abweichenden Blutwerten darf eine Behandlung mit Melperon TAD nur bei zwingender Notwendigkeit und unter häufigen Blutbildkontrol­len erfolgen.

Bei Auftreten von hohem Fieber und Muskelstarre ist an ein malignes Neuroleptika-Syndrom zu denken (siehe Kapitel 4.8), das nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert wird. Da hier eine erneute Neuroleptikum-Gabe lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann, ist die Differential­diagnose von entscheidender Bedeutung (Medikamentenanamese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie CK-Anstieg im Biut oder Harn).

Während der Behandlung mit Melperon kann es in Einzelfällen zu Agranulozytose kommen. Die Patienten sollten angehalten werden, bei Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündun­gen, Halsschmerzen oder eitriger Angina sowie grippeähnlichen Symptomen, insbesondere, wenn diese Symptome innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der medikamentösen Be­handlung auftreten, keine Selbstmedikation mit Analgetika durchzuführen, sondern sofort ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Melperon kann zu einer Verstärkung der Alkohol­wirkung führen.

Bei kombinierter Anwendung mit zentraldämpfenden Pharmaka (Schlafmittel, Schmerzmittel, andere Psychopharmaka, Antihistaminika) kann es zu verstärkter Sedierung und Atemdepres­sion kommen. Bei gleichzeitiger Gabe mit trizyklischen Antidepressiva kann es zu einer gegen­seitigen Wirkungsverstärkung kommen.

Die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten kann bei gleichzeitiger /Einnahme/An­wendung/ von Melperon verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dopaminagonisten (z.B. Levodopa oder Lisurid) kann die Wirkung des Dopaminagonisten abgeschwächt werden.

Bei kombinierter Anwendung von Neuroleptika und Dopaminantagonisten (z.B. Metoclopramid) kann es zu einer Verstärkung der extrapyramidalmotorischen Wirkungen kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Melperon mit Medikamenten, die eine antichoiinerge Wirkung besitzen (z.B. Atropin), kann diese Wirkung verstärkt werden. Diese kann sich in Sehstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks, Mundtrockenheit, beschleunigtem Herzschlag, Verstopfung, Beschwerden beim Wasserlassen, Störungen der Speichelsekretion, Sprechblockade, Ge­dächtnisstörungen oder vermindertem Schwitzen äußern.

Obwohl es unter Melperon nur zu einer relativ geringen und kurzfristigen Erhöhung des Prolac-tin-Spiegels kommt, kann die Wirkung von Prolactinhemmern, wie z.B. Gonadorelin, abge­schwächt werden. Diese Wechselwirkung wurde unter Melperon TAD zwar bisher nicht beobachtet, kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Makrolid-Antibiotika, Antihistaminika), zu einer Hypokaliämie führen (z.B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Melperon hemmen können (z.B. Cimetidin, Fluoxetin) ist zu vermeiden.

Die folgenden Wechselwirkungen wurden unter Melperon TAD bisher nicht beobachtet, können aber auf­grund der a-adrenergen Wirkung nicht ausgeschlossen werden:

- Stimulantien vom Amphetamin-Typ: Verminderung des stimulierenden Effektes des - Amphe­tamins; Verminderung des antipsychotischen Effektes von Melperon

- Epinephrin (Adrenalin): Paradoxe Hypotension, Tachykardie

- Phenylephrin: Wirkungsabschwächung von Phenylephrin

- Dopamin: Durch Melperon kann die periphere Vasodilation (z.B. A. renalis) bzw. bei hoher Dosis von Dopamin die Vasokonstriktion antagonisiert werden.

Butyrophenone können mit Kaffee, Tee und Milch schwerlösliche Komplexe bilden. Dadurch kann die Resorption von Melperon beeinträchtigt, und so dessen Wirkung abgeschwächt wer­den.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Melperon liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentel­le Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher soll Melperon TAD in der Schwangerschaft nicht verordnet werden. Falls Melperon TAD einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht oder eine Schwangerschaft vermutet.

Stillzeit

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Melperon TAD) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Da nicht bekannt ist, in welchem Ausmaß der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht, muss abge­stillt werden, wenn eine Anwendung während der Stillzeit zwingend erforderlich ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Be­dienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefahr­volle Tätigkeiten - zumindest während der ersten Phase der Behandlung - ganz unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der indi­viduellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Therapeutische Dosen haben in der Regel keinen oder nur einen geringen Einfluss auf Atmung, Kreislauf, Verdauung, Harnausscheidung und Leberfunktion.

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann Müdigkeit auftreten.

Bei der Behandlung mit Melperon können, insbesondere zu Beginn der Behandlung bzw. bei höherer Dosierung, Hypotonie bzw. orthostatische Dysregulation und eine reflektorische Be­schleunigung der Herzfrequenz auftreten.

Melperon kann das QT-Intervall im EKG verlängern; u.U. können Torsades de Pointes auftre­ten. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Melperon TAD abzubrechen.

Bei Patienten mit Erkrankungen des Herzens sollten deshalb regelmäßig EKG-Kontrollen durchgeführt werden.

Insbesondere bei hoher Dosierung oder bei besonderer individueller Reaktionsbereitschaft kön­nen Störungen im Bereich der unwillkürlichen Bewegungsabläufe (extrapyramidale Begleitsym­ptome) auftreten, die sich in Form von Frühdyskinesien (krampfartiges Herausstrecken der Zunge, Verkrampfung der Schlundmuskulatur, okulogyre Krisen, Schiefhals, Versteifungen der Rückenmuskulatur, Kiefermuskelkrämpfe), einem Parkinson-Syndrom (Zittern, Steifigkeit) und Akathisie (Bewegungsunruhe) manifestieren können.

Frühdyskinesien und Parkinson Syndrome sind durch Dosisreduktion und/oder Verabreichung von anticholinergen Antiparkinson-Mitteln (z.B. Biperiden) beherrschbar. Diese Symptome sind nach Absetzen des Neuroleptikums voll reversibel. Die Behandlung der Akathisie ist schwierig; zunächst kann eine Dosisreduktion versucht werden, bei Erfolglosigkeit kann ein Therapiever­such mit Sedativa, Biperiden, Hypnotika oder Beta-Rezeptorenblockern durchgeführt werden.

Einzelfälle von Spätdyskinesien sind im Zusammenhang mit der Behandlung mit Melperon auf­getreten. Jedoch wurde in allen Fällen gleichzeitig oder früher mit anderen Pharmaka, für die diese Nebenwirkung bekannt ist, behandelt. Eine gesicherte Therapie dieser Nebenwirkung ist derzeit nicht bekannt.

Außerdem können passagere Erhöhungen der Leberenzymaktivitäten, Abflussstörungen der Galle (intrahepatische Cholestase), Ikterus auftreten.

Darüber hinaus wurde über allergische Hautreaktionen (Exantheme) während der Therapie mit Butyrophenonen berichtet.

Blutzellschäden in Form von Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, oder Agranulozy­tose, können vorkommen (siehe Kapitel 4.4).

Wie bei anderen Neuroleptika, wurde auch während einer Behandlung mit Melperon ein malig­nes neuroleptisches Syndrom beobachtet, eine seltene, idiosynkratische Reaktion, die durch Hyperthermie, generalisierte Muskelrigidität, Kreislauf- und Bewusstseinsstörungen gekenn­zeichnet ist. Hyperthermie ist oft ein frühes Warnzeichen dieses Syndroms. Die antipsychoti­sche Medikation sollte sofort beendet und intensivmedizinische Maßnahmen eingeleitet werden.

Vereinzelt können Menstruationsstörungen, Galaktorrhoe, Gynäkomastie, sexuelle Funktions­störungen und Gewichtszunahme auftreten.

Das Auftreten von Regulationsstörungen der Körpertemperatur, Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Gefühl der verstopften Nase, Erhöhung des Augeninnendruckes, Obstipation und Miktionsstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Appetitverlust kön­nen nicht ausgeschlossen werden.

Bei Immobilisierung, Bettlägerigkeit und/oder entsprechender Prädisposition ist bei allen sedie­renden Psychopharmaka, so auch bei Melperon, die Gefahr einer Thrombose in Bein- und Be­ckenvenen zu beachten.

Das Auftreten einer ausgeprägten Hyponatriämie kann nicht ausgeschlossen werden.

Häufigkeit: Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Unbekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)

4.9 Überdosierung

Wegen der großen therapeutischen Breite von Melperon treten Intoxikationen nur bei massiver Überdosierung auf. Nicht alle aufgeführten Symptome wurden bei einer Intoxikation mit Melpe­ron beobachtet, können aber aufgrund des Wirkprofiles nicht ausgeschlossen werden.

Symptome einer Intoxikation können sein:

- Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und delirante Verwirrtheit;

- anticholinerge Effekte: Verschwommenes Sehen, Glaukomanfall, Ausbleiben der Darmmoti­lität, Urinretention;

- kardiovaskulär: Hypotension, Tachykardie oder Bradykardie, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT-Intervallverlängerung, Torsads de pointes, Herz- und Kreislaufversagen;

- Hyperthermie oder Hypothermie;

- schwere extrapyramidale Störungen: akute dyskinetische oder dystone Symptome, Zungen-Schlund-Syndrom, Blickkrämpfe, laryngeale oder pharyngeale Spasmen;

- selten respiratorische Komplikationen: Zyanose, Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration, Pneumonie.

Die Therapie erfolgt symptomatisch, orientiert an den allgemeinen Prinzipien der Vorgehens­weise bei Überdosierungen, mit folgenden Besonderheiten:

- Wegen der schnellen Resorption ist eine Magenspülung nur in früh erkannten Fällen sinn­voll. Forcierte Diurese oder Dialyse sind aufgrund des hohen Verteilungsvolumens wenig hilfreich.

- Bei schweren extrapyramidalen Symptomen Antiparkinsonmittel, z.B. Biperiden i.v.; eine Verkrampfung der Schlundmuskulatur kann die Intubation erschweren, in diesem Fall kann ein kurzwirksames Muskelrelaxans angewendet werden.

- Bei Hypotonie wegen der paradoxen Verstärkung keine epinephrinartig wirkenden Kreis­laufmittel. Auch Betaagonisten sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhö­hen.

- Bei Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensivmedizini­schen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Butyrophenon, Neuroleptikum ATC-Code: N05 AD03

Melperon ist ein schwach bis mittelstark wirksames Neuroleptikum aus der Reihe der Butyrophenone. Wie im Tierversuch gezeigt wurde, rufen Butyrophenone eine Blockade der Dopaminrezeptoren hervor und verringern dadurch die Wirkung des Dopamins als Überträgersubstanz. Melperon zeigt bei In-vitro-Versuchen eine um etwa den Faktor 200 schwächere Affinität zu D₂-Rezeptoren als Haloperidol. In vitro zeigt Melperon eine im Vergleich zur antidopaminergen Wirkung starke Antiserotonin-Wirkung.

Sowohl die zentrale, als auch die periphere anticholinerge und antihistaminerge Wirkung von Melperon ist kaum messbar.

Melperon führt dosisabhängig zunächst zu einer affektiven Entspannung mit erhöhtem Schlafbedürfnis, und erst bei höheren Dosierungen tritt eine antipsychotische Wirkung im Sinne einer Beeinflussung von Sinnestäuschungen, Wahnvorstellungen und Autismus ein.

Neben diesen für schwach potente Neuroleptika typischen Hauptwirkungen sind für Melperon muskelrelaxierende sowie antiarrhythmische Wirkungen beschrieben worden.

Im Gegensatz zu anderen Neuroleptika hat Melperon in therapeutischen Dosen keinen negativen Einfluss auf die Höhe der zerebralen Krampfschwelle; Untersuchungen deuten darauf hin, dass es bei Anwendung im therapeutischen Dosisbereich eher zu einer geringgradigen Anhebung der Krampfschwelle kommt.

Die Wirkung auf das extrapyramidal-moto­rische System ist bei Melperon nur schwach ausgeprägt.

5.2 Pharmakodynamische Eigenschaften

Melperon wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert und unterliegt einem hohen First-pass-Effekt.

Maximale Plasmakonzentrationen wurden bei oraler Verabreichung nach 1 bis 1,5 Stunden gemessen. Nach intramuskulärer Injektion werden maximale Plasmaspiegel bereits nach 30 Minuten erreicht.

Höhere Dosen führen zu einem nichtlinearen, relativ stärkeren Anstieg der maximalen Plasma­konzentration, der wahrscheinlich auf eine Sättigung der hepatischen Metabolisierung zurück­zuführen ist.

Die Plasmaeiweißbindung liegt bei 50% (davon 18% an Serumalbumin); das Verteilungsvolu­men nach intravenöser Gabe bei 7 bis 10 l/kg KG. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Ga­be ca. 60%.

Resorption und Serumkonzentration werden durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Melperon wird rasch und nahezu vollständig in der Leber metabolisiert; im Tierversuch konnten im Urin eine Reihe von Metaboliten nachgewiesen werden; 5 bis 10% der Substanz werden renal unverändert eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Applikation wurde bei Einmalgabe mit 4 - 6 Stunden ermittelt, bei wiederholter Gabe steigt die Eliminationshalbwerts­zeit auf etwa 6 bis 8 Stunden an. Nach intramuskulärer Applikation liegt die Plasma-Halbwerts­zeit bei ca. 6 Stunden.

Es liegen keine Angaben darüber vor, ob die Metabolisierung von Melperon durch enzymindu­zierende Substanzen (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamezepin) beschleunigt wird, wie das von anderen Butyrophenonderivaten bekannt ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute toxische Wirkungen von Melperon betreffen vorwiegend das zentrale Nervensystem, das vegetative Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem (s. Kap. 4.9). Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden ergaben dosisabhängig Störungen der Körperge­wichtsentwicklung sowie vorwiegend neurologische Symptome (Sedierung, Salivation, Ptosis, Ataxie und Koordinationsstörungen). Hohe Dosen verursachten darüber hinaus vereinzelt Hypothermie, Hyperpnoe, Kollaps und Krämpfe.

Bisherige In-vitro und In-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie mit Melperon verliefen negativ. Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeu­gendes Potential.

Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein er­höhtes Fehlbildungsrisiko ergeben. Eine Fertilitätsstudie mit Beurteilung der postnatalen Ent­wicklung der Nachkommen an Ratten ergab eine verminderte Paarungsbereitschaft und eine Verlängerung der Tragzeit bei den behandelten Elterntieren. Die Fertilität war weder bei den Elterntieren noch bei den Nachkommen beeinträchtigt. Die Jungtiere zeigten normale Wachs­tums- und Überlebensraten.

Melperon wirkt am Herzen wie ein Klasse-Ill-Antiarrhythmikum und verlängert im therapeutisch relevanten Konzentrationsbereich (10^-6 M) die kardiale Aktionspotentialdauer in vitro. Durch die Verzögerung der kardialen Repolarisation können bestimmte Formen von ventrikulären Herz­rhythmusstörungen bis zum Kammerflimmern auslöst werden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose, Calciummono­hydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium, Siliciumdioxid (methyliert), Calciumstearat, Hypromellose, Povidon, Talkum, Titandioxid (E171), Macrogol 6000

6.2 Inkompatibilitäten

entfällt

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Melperon TAD 25 mg und 100 mg sind 3 Jahre haltbar.

Nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr anwenden (siehe Faltschachtel).

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Alu-Blister mit 20 (N1), 50 (N2) und 100 Filmtabletten (N3)

Anstaltspackung mit 5000 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine

7. Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606-0

Fax: (04721) 606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern

Melperon TAD 25 mg: 50371.00.00

Melperon TAD 100 mg: 50371.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Verlängerung der Zulassung: 30.04.2008

10. Stand der Information

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig