Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Mestinon® 60

60 mg/überzogene Tablette

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine überzogene Tablette enthält 60 mg Pyridostigminbromid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Sucrose 161,6 mg/überzogene Tablette

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM Überzogene Tablette

Hellorange- bis orangefarbene, runde, gewölbte, überzogene Tablette.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mestinon 60 ist ein Cholinesterasehemmer und wird bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen bei Myasthenia gravis angewendet.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung von Pyridostigminbromid bei Myasthenia gravis muss in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Behandlung individuell gehandhabt werden. Die Dosierungsempfehlungen können daher nur als Anhaltspunkte dienen.

Erwachsene

Zur Behandlung von Erwachsenen werden 2- bis 4-mal täglich 1-3 überzogene Tabletten Mestinon 60 (120-720 mg Pyridostigminbromid/Tag) empfohlen.

Kinder

Für Kinder unter 6 Jahren wird anfänglich eine Tagesdosis von 30 mg Pyridostigmin-

bromid und für Kinder im Alter von 6-12 Jahren eine Tagesdosis von 60 mg empfohlen.

Die Dosierung kann schrittweise um maximal 30 mg Pyridostigminbromid erhöht werden. Üblicherweise liegt die tägliche Dosierung bei 30-360 mg Pyridostigminbromid.

Für Kinder eignen sich besonders die zur Verfügung stehende Darreichungsform mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z. B. Tabletten mit 10 mg Pyridostigminbromid).

Jugendliche

Spezielle Dosisfindungsstudien für Jugendliche liegen nicht vor. Die Dosierung erfolgt nach Schwere der Erkrankung unter sorgfältiger Berücksichtigung der Dosierungsempfehlungen für Kinder und Erwachsene.

Ältere Patienten

Es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Pyridostigminbromid wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden. Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können daher niedrigere Dosierungen erforderlich sein. Die benötigte Dosis sollte deshalb nach Wirkung individuell bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Art der Anwendung

Die überzogenen Tabletten werden mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

4.3    Gegenanzeigen

Mestinon 60 darf nicht angewendet werden bei

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Vorliegen mechanischer Verschlüsse der Verdauungs- oder Harnwege

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mestinon 60 ist mit besonderer Vorsicht anzuwenden bei

-    Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Bronchialasthma und chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).

Mestinon 60 ist mit Vorsicht anzuwenden bei

-    Patienten mit Arrhythmien wie Bradykardie und atrioventrikulärem Block (AV-Block). Ältere Patienten können häufiger von Rhythmusstörungen betroffen sein als junge

Erwachsene.

-    Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz

-    Hypotonie

-    Vagotonie

-    peptischem Ulkus

-    Patienten nach Magen-Darm-Operationen

-    Epilepsie

-    Morbus Parkinson

-    Schilddrüsenüberfunktion

Bei diesen Erkrankungen ist das erhöhte Risiko sorgfältig gegen den Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Bei Einnahme von sehr hohen Dosen Pyridostigminbromid kann die Verabreichung von Atropin oder anderen Anticholinergika erforderlich sein, um dem muskarinergen Effekt entgegenzuwirken.

Eine Überdosierung von Pyridostigminbromid kann zu einer cholinergen Krise führen. Diese muss von der myasthenen Krise unterschieden werden, die aufgrund einer Verschlechterung der Erkrankung auftreten kann. Sowohl die cholinerge als auch die myasthene Krise können sich in einer ausgeprägten oder gesteigerten Muskelschwäche äußern.

Bei einer myasthenen Krise kann eine intensivierte Behandlung mit einem Cholinesterasehemmstoff erforderlich werden.

Bei einer cholinergen Krise müssen die Behandlung mit Pyridostigminbromid sofort unterbrochen und geeignete unterstützende Maßnahmen einschließlich Beatmung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.9).

Eine Thymektomie kann zu einer Verringerung der erforderlichen Dosierung führen.

Pyridostigminbromid wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und sollte deshalb bei Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Für Patienten mit Nierenerkrankungen können niedrigere Dosierungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Verabreichung von Mestinon 60 und eine großflächige, äußerliche Anwendung von N,N-diethyl-m-toluamid (DEET), das u. a. in Autan® enthalten ist, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Mestinon 60 nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Immunsuppressiva

Eine zeitgleiche Therapie mit Immunsuppressiva oder Steroiden kann die Wirkung von

Pyridostigminbromid verstärken.

Methylcellulose

Methylcellulose verhindert die Absorption von Pyridostigminbromid. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Methylcellulose als Hilfsstoff enthalten, sollte daher vermieden werden.

Anticholinergika

Atropin und Scopolamin antagonisieren die muskarinerge Wirkung von Pyridostigminbromid. Die durch diese Arzneimittel verringerte Darmmotilität kann die Absorption des Pyridostigminbromids hemmen.

Muskelrelaxantien

Pyridostigminbromid antagonisiert die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Pancuronium, Vecuronium).

Die blockierende Wirkung depolarisierender Muskelrelaxantien (z. B. Suxamethonium) kann durch Pyridostigminbromid verlängert werden. Wenn Suxamethonium mit hoher Überdosierung vorliegt, kann es anstelle der gewünschten Aufhebung zu einer Verstärkung der neuromuskulären Blockade kommen.

Sonstige Arzneimittel

Antibiotika vom Aminoglykosid-Typ (z. B. Neomycin, Kanamycin), Lokalanästhetika und einige Allgemeinanästhetika, Antiarrhythmika und andere Substanzen, die die neuromuskuläre Übertragung stören, können die Wirkung von Pyridostigminbromid beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Mestinon 60 und eine großflächige, äußerliche Anwendung von N,N-diethyl-m-toluamid (DEET), das u. a. in Autan® enthalten ist, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

An Tieren zeigte sich kein Effekt auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Pyridostigminbromid in der Schwangerschaft vor. Die i. v.-Anwendung von Cholinesterasehemmern in der Schwangerschaft kann zur Auslösung von vorzeitigen Wehen führen. Die Gefahr vorzeitiger Wehen besteht dabei insbesondere bei der Anwendung zum Ende der Schwangerschaft. Ob die Gefahr der Auslösung vorzeitiger Wehen auch bei oraler Anwendung besteht, ist nicht bekannt.

In tierexperimentellen Studien zeigte Pyridostigminbromid nach oraler Gabe keine teratogenen Wirkungen. Bei maternal toxischen Dosen waren jedoch Fetotoxizität und Effekte auf die Nachkommen zu beobachten (siehe Abschnitt 5.3).

Pyridostigminbromid passiert die Plazentaschranke. Die Anwendung von Mestinon 60 darf deshalb während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung erfolgen. Insbesondere sollten hohe Dosierungen vermieden werden. Das Neugeborene sollte auf mögliche Wirkungen überwacht werden.

Stillzeit

Pyridostigminbromid ist in geringen Mengen im Plasma von gestillten Neugeborenen/Kindern behandelter Frauen nachgewiesen worden. Auf Basis einer nur sehr begrenzten Anzahl von Fällen wurden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder beobachtet. Ist eine Behandlung erforderlich, sollte der Säugling auf mögliche Wirkungen überwacht oder abgestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Einnahme von Pyridostigminbromid kann zu Akkommodationsstörungen oder Verengungen der Pupillen führen und die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigen. Bei ungenügender Kompensation der Grundkrankheit oder cholinergen Effekten nach relativer Überdosierung von Mestinon 60 kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

4.8    Nebenwirkungen

Wie alle cholinergen Produkte kann Mestinon 60 unerwünschte Wirkungen auf die Funktion des autonomen Nervensystems haben.

Muskarinartige Nebenwirkungen können sein: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchkrämpfe, gastrointestinale Hypermotilität sowie vermehrte Bronchialsekretion, Hypersalivation, Bradykardie und Miosis.

Die primären nikotinartigen Effekte sind Muskelkrämpfe, Faszikulationen und Muskelschwäche.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

-    Sehr häufig (> 1/10)

-    Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

-    Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

-    Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

-    Sehr selten (< 1/10.000)

-    Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Folgende Nebenwirkungen wurden beobachtet:

Psychiatrische Erkrankungen

Beim Vorliegen hirnorganischer Veränderungen können unter der Behandlung mit Pyridostigminbromid psychopathologische Symptome bis hin zur Psychose auftreten; bereits bestehende Symptome können verstärkt werden.

A ugenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Miosis, verstärkte Tränensekretion,

Akkommodationsstörungen

Herzerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, Tachykardie, AV-

Block), Synkope, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufigkeit nicht bekannt: vermehrte Bronchialsekretion, verbunden mit einer

bronchialen Obstruktion; bei Asthmatikern können Atemwegsbeschwerden auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchkrämpfe durch

gastrointestinale Hypermotilität, Hypersalivation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten:    Hautausschlag (klingt gewöhnlich nach Absetzen der

Medikation ab. Es sollten keine bromidhaltigen Arzneimittel verwendet werden).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: verstärkte Muskelschwäche, Faszikulation, Tremor,

Muskelkrämpfe, erniedrigter Muskeltonus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufigkeit nicht bekannt: verstärkter Harndrang

Die Nebenwirkungen treten in der Regel dosisabhängig auf:

Unter der Behandlung mit Mestinon 60 (meistens bei oralen Dosen von mehr als 150200 mg Pyridostigminbromid/Tag) können insbesondere Schweißausbruch, Speichelfluss, Tränenfluss, vermehrte Bronchialsekretion, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle, Bauchkrämpfe (durch gastrointestinale Hypermotilität), verstärkter Harndrang, Muskelzittern, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche (siehe Abschnitt 4.9), Akkommodationsstörungen oder, nach Einnahme höherer Dosen (500-600 mg Pyridostigminbromid/Tag oral), Bradykardie sowie unerwünschte kardiovaskuläre Reaktionen und Hypotonie auftreten. Patienten mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung (COPD) können neben erhöhter Bronchialsekretion auch Lungenobstruktion zeigen. Bei Asthmatikern können Atemwegsbeschwerden auftreten.

Die aufgeführten Nebenwirkungen können auch Zeichen einer Überdosierung bzw. einer cholinergen Krise sein. Die Ursache der Nebenwirkungen sollte daher unbedingt abgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

[*Wird in der Druckversion durch Name und Anschrift der Zulassungsbehörde gemäß den Angaben in Anhang V ersetzt.]

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung kann es zur cholinergen Krise kommen, die eine intensivmedizinische Überwachung erforderlich macht. Wird eine solche Situation verkannt, so besteht wegen muskulärer Atmungslähmung Lebensgefahr.

Symptome der cholinergen Krise:

Hypersalivation, Lakrimation, Rhinorrhoe, starke Schweißsekretion, vermehrte Bronchialsekretion, Hautrötung, Adynamie, generelle Schwäche bis hin zu Lähmung, Miosis und Akkommodationsstörungen, Schwindel, Erbrechen, unwillkürliche Miktion und Defäkation mit abdominellen Krämpfen, erhöhte Peristaltik und Durchfall, extreme Bradykardie bis zum Herzstillstand, Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps, periodische Sinustachykardie, Bronchospasmus, Lungenödem, gelegentliche Krämpfe, Faszikulationen.

Als zentralnervöse Symptome können Unruhe, Verwirrtheit, verwaschene Sprache, Nervosität, Gereiztheit und visuelle Halluzinationen auftreten.

Therapie der cholinergen Krise:

-    Acetylcholinesterasehemmer absetzen. Medikamentenpause für 3-4 Tage

-    Bei erheblicher Atemdepression künstliche Beatmung

-    Atropingaben (1 bis 2 mg Atropinsulfat) langsam intravenös (alle 5 bis 30 min falls erforderlich) und Dosisreduktion nach klinischen Gesichtspunkten (insbesondere der Pulsfrequenz)

-    Keine Plasmatherapie

-    Bei starker Verschleimung: intensive Bronchialtoilette, Flüssigkeit i. v., Sekretolytika, ggf. Broncholytika

-    Vorsichtiger Wiederaufbau der Acetylcholinesterasehemmer-Therapie, z. B. Beginn mit 0,5 mg Pyridostigminbromid parenteral alle 4-6 Stunden oder 4-mal 20 mg Pyridostigminbromid oral.

Therapie bei Akkommodationsstörungen:

Mydriatika, z. B. Tropicamid (Druckkontrolle!).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Cholinergika, Cholinesterasehemmstoffe ATC-Code: N07AA02

Pyridostigmin ist ein reversibler Inhibitor der Cholinesterase, also des Enzyms, das Acetylcholin metabolisiert und inaktiviert. Es erhöht damit die Konzentration des Acetylcholins am neuromuskulären Übergang der Skelettmuskulatur. Pyridostigmin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Pyridostigmin hat eine längere Wirkung als Neostigmin. Der Wirkungseintritt erfolgt etwas langsamer als bei Neostigmin, im Allgemeinen nach 30 bis 60 Minuten. Gegenüber Neostigmin sind die muskarinerge Komponente und das Risiko entsprechender Nebenwirkungen bei Pyridostigmin schwächer ausgeprägt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei peroraler Aufnahme wird Pyridostigmin nur zu etwa 22-25 % resorbiert. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption zeigen breite interindividuelle Unterschiede.

Bei oraler Anwendung von Pyridostigminbromid wurden bei gesunden Probanden bei täglichen Dosen von 120 mg, 120-370 mg und 180-1440 mg für die orale Bioverfügbarkeit Werte von 7,6 %, 18,9 % und 3-4 % gefunden, wobei die C_max-Werte 40-60 pg/l, 20-100 pg/l bzw. 180 pg/l und die t_max-Werte 3-4 h, 1,5-6 h bzw. 1,5 h betrugen. Diese niedrige und stark schwankende Bioverfügbarkeit, die sich in allen Studien zeigte, wird der niedrigen Resorption von Pyridostigminbromid zugeschrieben. Bei Patienten mit Myasthenia gravis kann die Bioverfügbarkeit auf 3,3 % abfallen.

Verteilung

Pyridostigminbromid ist nicht an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen bei i. v.-Verabreichung betrug 1,03 l/kg bis 1,43 l/kg bei gesunden Probanden und 1,76 l/kg bei Patienten mit Myasthenie.

Biotransformation

Pyridostigminbromid wird nur zu einem geringen Anteil metabolisiert. Es wird durch Plasmacholinesterasen hydrolysiert. Der Hauptmetabolit von Pyridostigminbromid ist das Hydrolyseprodukt 3-Hydroxy-N-Methylpyridin.

Elimination

Die Plasmaclearance erfolgt sehr schnell mit 0,65 l/h/kg bei gesunden Probanden und mit 0,29 bis 1,0 l/h/kg bei Patienten mit Myasthenie.

Intravenös verabreichtes Pyridostigminbromid wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (zu 75-90 %), und zwar als unveränderter Wirkstoff oder in Form inaktiver Metaboliten im Verhältnis von etwa 4:1. Bei oraler Gabe werden dosisabhängig

insgesamt 5-15 % der verabreichten Dosis als unveränderter Wirkstoff über die Niere ausgeschieden. Dies zeigt die niedrige orale Resorption von Pyridostigmin.

Nach intravenöser Verabreichung betrugen die Eliminationshalbwertszeiten bei gesunden Probanden 1,51-1,74 h, bei Myasthenie-Patienten 1,05 h und bei chirurgischen Patienten 0,38-1,86 h.

Die Konzentration von Pyridostigmin in der Muttermilch betrug 36 bis 113 % des im mütterlichen Plasma gemessenen Wertes, d. h. der Säugling nimmt beim Stillen nur eine sehr geringe Dosis auf (etwa 0,1 % der von der Mutter pro Kilogramm Körpergewicht aufgenommenen Dosis).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die subkutane Injektion von Pyridostigminbromid in toxischen Dosierungen bei Ratten führte unter anderem zu Speichelfluss, Zuckungen, Tremor und Atemschwierigkeiten. Bei p.o.-Gabe toxischer Dosierungen starben die Ratten an akutem Lungenversagen. Schädigungen der neuromuskulären Synapsen des Zwerchfells waren histologisch nachweisbar. Die längerfristige orale Gabe an Ratten führte zur Hemmung der PlasmaCholinesterase und der Erythrozyten-Acetylcholinesterase.

Standard In-vitro- und In-vivo-Tests zur genetischen Toxikologie ergaben keine Hinweise bezüglich eines klinisch relevanten genotoxischen Potentials von Pyridostigminbromid.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität wurden an der Ratte nach oraler Gabe von Pyridostigminbromid ausgeführt. Es zeigten sich keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. In Untersuchungen zur Embryotoxizität kam es im maternal toxischen Dosisbereich zu einer erhöhten Resorptionsrate und zu Ossifikationsverzögerungen bei den Feten. In einer Peri-/Postnatalstudie war die Größe und Gewichtszunahme bei den Nachkommen behandelter Mütter erniedrigt. Präklinische Studien zur Kanzerogenität von Pyridostigminbromid wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Sucrose, hochdisperses Siliciumdioxid , Maisstärke, Povidon K 30, Talkum, Reisstärke, Kartoffelstärke kaltquellend, arabisches Gummi, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Hartparaffin, dünnflüssiges Paraffin, Eisenoxid rot und gelb (E 172).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Nach Ablauf des auf dem Umkarton und dem Behältnis angegebenen Verfalldatums soll das Präparat nicht mehr angewendet werden.

Mestinon 60 ist nach Anbruch 3 Monate haltbar.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Glasflasche mit 100 überzogenen Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULAS SUNG

MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1

D - 61352 Bad Homburg Tel.: (06172) 888-01 Fax: (06172) 888-2740 Email: medinfo@medapharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER 6037144.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULAS S UNG

Datum der Erteilung der Zulassung/Registrierung: 12.03.1962 Datum der letzten Verlängerung: 18.09.2004

10. STAND DER INFORMATION Dezember 2013

11. VERKAUFS ABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

Weitere Darreichungsformen: Mestinon® 5, Injektionslösung Mestinon® 10, Tablette Mestinon® retard, Retardtablette

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