Metamizol Hbm Pharma 500 Mg/Ml Injektionslösung

Document: 30.06.2014 Fachinformation (deutsch) change

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O.

1 Ampulle (2 ml) enthält 1000 mg (1 g) Metamizol-Natrium 1 H2O 1 Ampulle (5 ml) enthält 2500 mg (2,5 g) Metamizol-Natrium 1 H2O.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, fast farblose bis bräunlich-gelb gefärbte Lösung, praktisch partikelfrei.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Akute starke Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

- Koliken

- Tumorschmerzen

- Sonstige akute oder chronische starke Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind

- Hohes Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Die parenterale Anwendung ist nur indiziert, sofern eine enterale Applikation nicht in Frage kommt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und der individuellen Empfindlichkeit, auf Metamizol zu reagieren.

Grundsätzlich sollte die niedrigste schmerz- und fieberkontrollierende Dosis gewählt werden.

Etwa 30 Minuten nach parenteraler Gabe kann eine deutliche Wirkung erwartet werden.

Für Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre gilt, dass als Einzeldosis 8 bis 16 mg Metamizol-Natrium 1 H2O pro Kilogramm Körpergewicht gegeben werden.

Bei Fieber ist für Kinder eine Dosis von 10 mg Metamizol pro Kilogramm Körpergewicht im Allgemeinen ausreichend.

Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren (> 53 kg) können bis zu 1000 mg pro Einzeldosis einnehmen. Bei unzureichender Wirkung kann die jeweilige Einzeldosis bis zu 4-mal am Tag gegeben werden.

Die folgende Dosierungstabelle enthält die empfohlenen Einzeldosen.

Bei parenteraler Applikation werden üblicherweise als Einzeldosis 6 mg bis 16 mg Metamizol pro Kilogramm Körpergewicht gegeben. Säuglinge ab dem 3. Lebensmonat bis zu 1 Jahr erhalten Metamizol als Injektionslösung ausschließlich intramuskulär.

Da hypotensive Reaktionen auf die Injektion möglicherweise dosisabhängig sind, muss die Indikation für parenterale Einzeldosen von mehr als 1 g Metamizol streng gestellt werden.

Alter (Körpergewicht)	Einzeldosis
3-11 Monate	0,1-0,2 ml (entsprechend
(5-8 kg)	50-100 mg Metamizol-Natrium 1 H2O) nur i. m.
1-3 Jahre	0,2-0,5 ml (entsprechend 100-250 mg
(9-15 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)
4-6 Jahre	0,3-0,8 ml (entsprechend 150-400 mg
(16-23 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)
7-9 Jahre	0,4-1 ml (entsprechend 200-500 mg
(24-30 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)
10-12 Jahre	0,5-1 ml (entsprechend 250-500 mg
(31-45 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)
13-14 Jahre	0,8-1,8 ml (entsprechend 400-900 mg
(46-53 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)
Erwachsene und Jugendliche ab	1-2 ml* (entsprechend 500-1000 mg
15 Jahre (> 53 kg)	Metamizol-Natrium 1 H2O)

* Bei Bedarf kann die Einzeldosis auf 5 ml (entsprechend 2500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O) und die Tagesdosis auf 10 ml (entsprechend 5000 mg Metamizol-Natrium 1 H2O)

erhöht werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung verzögert sein kann.

Bei reduziertem Allgemeinzustand und eingeschränkter Kreatininclearance

Bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und eingeschränkter Kreatininclearance sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung verzögert sein kann.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Da bei eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist, sollten mehrfache hohe Dosen vermieden werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung liegen keine Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung wird intravenös oder intramuskulär -bei Säuglingen (3 - 11 Monate) ausschließlich intramuskulär - injiziert. Die intramuskuläre Injektion sollte stets mit körperwarmer Lösung vorgenommen werden.

Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung kann mit 5%iger Glukose-, 0,9%iger Kochsalz- oder Ringer-Laktat-Lösung gemischt bzw. verdünnt werden. Da solche Mischungen allerdings nur begrenzt stabil sind, müssen sie sofort infundiert werden. Mischungen mit 5%iger Glukose-Lösung müssen innerhalbvon 20 min aufgebraucht werden.

Wegen der Möglichkeit von Inkompatibilitäten sollte Metamizol Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln injiziert oder infundiert werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Bei längerfristiger Therapie mit Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung sind regelmäßige Blutbildkontrollen einschließlich Differenzialblutbild erforderlich.

Sicherheitsvorkehrungen bei der Injektion

Eine Einzeldosis von mehr als 2 ml Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung (entsprechend 1000 mg Metamizol-Natrium 1 H2O) bedarf einer besonders sorgfältigen Indikationsstellung, da der Verdacht besteht, dass der nicht allergisch bedingte kritische Blutdruckabfall von der Dosis abhängt.

Die parenterale Gabe von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung muss beim liegenden Patienten und unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung erfolgen.

Um die Gefahr einer hypotensiven Reaktion zu minimieren und um sicherzustellen, dass die Injektion bei den ersten Zeichen einer anaphylaktischen bzw. anaphylaktoiden Reaktion abgebrochen werden kann, darf die intravenöse Injektion nur sehr langsam erfolgen, d.h. nicht schneller als 1 ml (entsprechend 500 mg Metamizol-Natrium 1 H2O) pro Minute.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Pyrazolone bzw. Pyrazolidine (dies schließt auch Patienten ein, die z. B. mit einer Agranulozytose nach Anwendung dieser Substanzen reagiert haben) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung,

- Patienten mit bekanntem Analgetika-Asthma-Syndrom oder bekannter Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, d. h. Patienten, die mit Bronchospasmus oder anderen anaphylaktoiden Reaktionsformen (z. B. Urtikaria, Rhinitis, Angioödem) auf Salicylate, Paracetamol oder andere nichtnarkotische Analgetika wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Indometacin oder Naproxen reagieren,

- Störungen der Knochenmarkfunktion (z. B. nach Zytostatikabehandlung) oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

- genetisch bedingter Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Hämolysegefahr),

- akute intermittierende hepatische Porphyrie (Gefahr der Auslösung einer Porphyrie-Attacke),

- letztes Drittel der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

- Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

- Neugeborene und Säuglinge unter 3 Monaten oder unter 5 kg Körpergewicht, da kein wissenschaftliches Erkenntnismaterial über die Anwendung vorliegt,

- Säuglinge (3-11 Monate) als intravenöse Injektion,

- bestehende Hypotonie und instabile Kreislaufsituation.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung enthält das Pyrazolon-Derivat Metamizol und besitzt die seltenen, aber lebensbedrohenden Risiken des Schocks und der Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Metamizol anaphylaktoide Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nicht-narkotische Analgetika zu reagieren.

Patienten, die auf Metamizol eine anaphylaktische oder andere immunologisch vermittelte Reaktion (z.B. Agranulozytose) zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere Pyrazolone und Pyrazolidine zu reagieren.

Wenn Zeichen einer Agranulozytose oder Thrombozytopenie auftreten, muss sofort die Anwendung von Metamizol abgebrochen und das Blutbild (einschließlich Differenzialblutbild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Bei der Wahl der Applikationsweise ist zu bedenken, dass die parenterale Gabe von Metamizol mit einem höheren Risiko anaphylaktischer bzw, anaphylaktoider Reaktionen verbunden ist.

Die Gefahr möglicherweise schwerer anaphylaktoider Reaktionen auf Metamizol ist deutlich erhöht für Patienten mit:

- Analgetika-Asthma-Syndrom oder Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp (siehe Abschnitt 4.3)

- Asthma bronchiale, insbesondere mit gleichzeitig bestehender Rhinosinusitis und Nasenpolypen

- chronischer Urtikaria

- Intoleranz gegenüber Farbstoffen (z.B. Tartrazin) bzw. Konservierungsmitteln (z.B. Benzoate)

- Alkoholintoleranz. Solche Patienten reagieren schon auf geringe Mengen an alkoholischen Getränken mit Symptomen wie Niesen, Augentränen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Alkoholintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes Analgetika-Asthma-Syndrom sein (siehe Abschnitt 4.3).

Metamizol kann hypotensive Reaktionen auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosisabhängig. Hiermit ist bei parenteraler Gabe eher zu rechnen, als bei enteraler.

Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei:

- zu schneller intravenöser Injektion (siehe Abschnitt 4.2)

- Patienten mit z.B. vorher bestehender Hypotonie, Volumenmangel oder Dehydratation, instabilem Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z.B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma)

- Patienten mit hohem Fieber.

Deshalb sind sorgfältige Indikationsprüfung und engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z.B. Kreislaufstabilisierung) können nötig sein, um das Risiko von hypotensiven Reaktionen zu reduzieren.

Metamizol darf nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z.B. schwere koronare Herzkrankheit oder relevante Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Metamizol sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor der Gabe von Metamizol muss der Patient entsprechend befragt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für anaphylaktoide Reaktionen darf Metamizol nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken gegen den erwarteten Nutzen eingesetzt werden. Wird Metamizol in solchen Fällen gegeben, ist der Patient engmaschig ärztlich zu überwachen und Notfallbereitschaft sicherzustellen.

Die Anwendung von Novaminsulfon AlleMan Pharma kann einen akuten Porphyrieanfall auslösen und gilt daher bei Porphyrie-Patienten als nicht sicher (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metamizol kann eine Abnahme der Ciclosporin-Serumspiegel bewirken. Diese müssen daher überwacht werden, wenn gleichzeitig Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulanzien, Captopril, Lithium, Methotrexat und Triamteren sowie Änderungen der Wirksamkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch Metamizol zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung bei Schwangeren vor. Metamizol ist plazentagängig. In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Da keine hinreichenden Erfahrungen für den Menschen vorliegen, sollte Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung im ersten Trimenon nicht und im zweiten Trimenon nur nach strenger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Obwohl Metamizol ein nur schwacher Prostaglandinsynthese-Hemmer ist, können die Möglichkeit eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus (Botalli) sowie perinatale Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregabilität nicht ausgeschlossen werden. Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung ist daher während des letzten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden, daher darf während der Anwendung und bis zu mindestens 48 Stunden nach der letzten Anwendung von Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im empfohlenen Dosisbereich ist keine Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens bekannt. Vorsichtshalber sollte aber, zumindest bei höheren Dosierungen, die Möglichkeit einer Beeinträchtigung in Betracht gezogen werden und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten verzichtet werden. Dies gilt besonders im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten:

Sehr selten: Nicht bekannt

> 1/10

> 1/100 bis < 1/10

> 1/1.000 bis < 1/100

> 1/10.000 bis < 1/1.000 < 1/10.000

(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkankungen

Gelegentlich:

Selten:

der Haut und des Unterhautzellgewebes

Fixes Arzneimittelexanthem.

Makulopapulöse Exantheme. Anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen, insbesondere nach parenteraler Applikation. Solche Reaktionen auf Arzneimittel können sich während der Injektion bzw. unmittelbar nach der Anwendung, aber auch Stunden später entwickeln. Sie treten allerdings überwiegend während der ersten Stunde nach Gabe auf.

Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautreaktionen (wie z.B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und - seltener - gastrointestinalen Beschwerden. Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit generalisierter Urtikaria, schweren Angioödemen (auch im Larynxbereich), schwerem Bronchospasmus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehendem Blutdruckanstieg.).

Daher ist Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung bei Auftreten von Hautreaktionen sofort abzusetzen.

Bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom manifestieren sich Unverträglichkeitsreaktionen typischerweise in Form von Asthmaanfällen.

Sehr selten: Analgetika-induziertes Asthma-Syndrom; Stevens-Johnson- oder

Lyell-Syndrom, Kreislaufschock.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukopenie.

Sehr selten: Agranulozytose oder Thrombozytopenie. Diese Reaktionen sind vermutlich

immunologisch bedingt. Sie können auch auftreten, wenn Metamizol bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen gegeben wurde.

Das Risiko einer Agranulozytose steigt, wenn Metamizol länger als eine Woche angewendet wird.

Die Agranulozytose äußert sich in hohem Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie Entzündung im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital- oder Analbereich. Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten, können diese Zeichen allerdings minimal sein. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen, aber nicht immer, finden sich normale Werte für Hämoglobin, Erythrozyten und Thrombozyten.

Für die Heilung ist das sofortige Absetzen entscheidend. Daher wird dringend empfohlen, Metamizol sofort abzusetzen und nicht erst die Ergebnisse der labordiagnostischen Untersuchungen abzuwarten, wenn es zu einer unerwarteten Verschlechterung des Allgemeinbefindens kommt, das Fieber nicht abklingt oder neu auftritt oder schmerzhafte Schleimhautveränderungen besonders im Mund-, Nasen- und Rachenraum auftreten.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung, die

möglicherweise pharmakologisch bedingt und nicht von anderen Zeichen einer anaphylaktoiden bzw. anaphylaktischen Reaktion begleitet sind. Eine solche Reaktion kann bis zu einem schweren Blutdruckabfall führen. Schnelle intravenöse Injektion erhöht das Risiko einer solchen hypotensiven Reaktion zusätzlich.

Auch bei Hyperpyrexie kann es dosisabhängig zu einem kritischen Blutdruckabfall ohne weitere Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion kommen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Akute Verschlechterung der Nierenfunktion, wobei sich sehr selten eine

Proteinurie, Oligo- oder Anurie, bzw. ein akutes Nierenversagen, entwickeln kann; akute interstitielle Nephritis.

Endokrine Erkrankungen

Die Anwendung von Novaminsulfon AlleMan Pharma kann einen akuten Porphyrieanfall auslösen

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen.

Lokale Reaktionen

Bei Injektionen können Schmerzen an der Einstichstelle und lokale Reaktionen, sehr selten bis hin zu Phlebitiden, auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Im Rahmen akuter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/akutes Nierenversagen (z.B. unter dem Bild einer interstitiellen Nephritis) und - seltener - zentralnervöse Symptome (Schwindel, Somnolenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie beobachtet.

Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung von Rubazonsäure eine Rotverfärbung des Urins verursachen.

Therapiemaßnahmen:

Für Metamizol ist kein spezifisches Antidot bekannt.

Liegt die Einnahme von Metamizol nur kurz zurück, kann versucht werden, die Aufnahme in den Körper durch resorptionsmindernde Maßnahmen (z.B. Aktivkohle) zu begrenzen. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Behandlung der Intoxikation kann ebenso, wie die Prävention von schweren Komplikationen, allgemeine und spezielle intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich machen.

Sofortmaßnahmen bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (Schock):

Bei den ersten Anzeichen (z.B. kutane Reaktionen wie Urtikaria und Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit) Injektion abbrechen. Kanüle in der Vene belassen oder einen venösen Zugang schaffen. Neben gebräuchlichen Notfallmaßnahmen (Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff) kann die Gabe von Sympathomimetika, Volumen oder Glukokortikoiden notwendig werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetikum, Antipyretikum ATC-Code: N02BB02

Metamizol ist ein Pyrazolonderivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Untersuchungsergebnisse zeigen, dass Metamizol und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) vermutlich sowohl einen zentralen als auch einen peripheren Wirkungsmechanismus haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metamizol wird nach oraler Applikation vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90% und ist nach oraler Gabe etwas höher als nach parenteraler Gabe. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Metamizol.

Die klinische Wirksamkeit beruht hauptsächlich auf MAA, zu einem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Aminoantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25% der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Acetylaminoantipyrin (AAA) und 4-N-Formylaminoantipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Zu beachten ist, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmokokinetik besitzen. Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei einer Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Die Plasmaproteinbindung beträgt für MAA 58%, für AA 4%, für FAA 18% und für AAA 14%.

Nach intravenöser Applikation beträgt die Plasmahalbwertszeit für Metamizol ca. 14 Minuten. Etwa 96% einer radioaktiv markierten Dosis werden nach intravenöser Gabe im Urin und etwa 6% in den Faeces wieder gefunden. Nach einer oralen Einzeldosis konnten 85% der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3 ± 1% MAA, 6 ± 3% AA, 26 ± 8% AAA und 23 ± 4% FAA. Die renale Clearance nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Metamizol betrug für MAA 5 ±

2 %, für AA 38 ± 1 %, für AAA 61 ± 8 % und für FAA 49 ± 5 % ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwertszeiten waren 2,7 ± 0,5% Stunden für MAA, 3,7 ± 1,3% Stunden für AA, 9,5 ± 1,5% Stunden für AAA und 11,2 ± 1,5% Stunden für FAA.

Bei der Behandlung älterer Patienten erhöht sich die AUC auf das 2- bis 3fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Leberzirrhose die Halbwertszeit von MAA und FAA etwa auf das 3fache, während die Halbwertszeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sollten hohe Dosen vermieden werden.

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsgeschwindigkeit für einige Metaboliten (AAA und FAA). Deshalb sollten bei diesen Patienten hohe Dosen vermieden werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies vor. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 bis 900 mg Metamizol pro kg KG. In der höchsten Dosis (900 mg pro kg KG) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz'schen Innenkörper beobachtet.

Hunde erhielten 6 Monate Metamizol in Dosen von 30 bis 600 mg pro kg KG. Dosisabhängig wurden ab 300 mg pro kg KG eine hämolytische Anämie sowie funktionelle Nieren- und Leberveränderungen beobachtet.

Für Metamizol liegen aus In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen widersprüchliche Ergebnisse in den gleichen Testsystemen vor.

In Langzeituntersuchungen an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. In zwei von drei Langzeituntersuchungen an der Maus wurden in hohen Dosen vermehrt Leberzelladenome beobachtet.

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Embryoletale Effekte wurden bei Kaninchen ab einer noch nicht maternaltoxischen täglichen Dosis von 100 mg pro kg KG beobachtet. Bei Ratten traten embryoletale Wirkungen bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg pro kg KG führten bei Ratten zu einer Verlängerung der Tragzeit und zu einer Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfungen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei einer Dosis oberhalb von 250 mg pro kg KG und Tag. Die Fertilität der F1-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

Die Metaboliten von Metamizol gehen in die Muttermilch über. Es liegen keine Erfahrungen über deren Auswirkungen auf den Säugling vor.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

1 mol Salzsäure (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Wegen der Möglichkeit von Inkompalitäten wird empfohlen, Novaminsulfon AlleMan Pharma 500 mg/ml Injektionslösung Injektionslösung nicht mit anderen Therapeutika gemischt zu injizieren oder zu infundieren (zur Mischbarkeit mit Infusionslösungen siehe auch unter Abschnitt 4.2).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

2 ml bzw. 5 ml Lösung, abgefüllt in Ampullen aus Braunglas, hydrolytische Klasse I. Packungsgrößen:

2ml-Ampullen: Karton mit 10 Ampullen.

5ml-Ampullen: Karton mit 5 Ampullen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen

7. INHABER DER ZULASSUNG

AlleMan Pharma GmbH Sportplatzstraße 22 64668 Rimbach Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

87345.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

11.03.2014

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig