Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metamizol Midas 500 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 500 mg Metamizol-Natrium 1 H₂O.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 1,42 mmol (32,7 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde, flache Tablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite. Durchmesser: ca. 12,5 mm, Dicke: ca. 4 mm

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Metamizol Midas wird angewendet bei Kindern ab 10 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen zur Behandlung von:

-    akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder Operationen

-    schmerzhaften Koliken

-    Tumorschmerzen

-    sonstigen akuten oder chronischen starken Schmerzen, soweit andere therapeutische Maßnahmen nicht indiziert sind

-    hohem Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach der Intensität der Schmerzen oder des Fiebers und der individuellen Empfindlichkeit, auf Metamizol Midas anzusprechen.

Es ist äußerst wichtig, die niedrigste Dosis zu wählen, mit der Schmerzen und Fieber kontrolliert werden können.

Jugendliche ab 15 Jahren (> 53 kg) und Erwachsene können bis zu 1.000 mg MetamizolNatrium 1 H₂O als Einzeldosis einnehmen. In Abhängigkeit von der Tagesmaximaldosis können Einzeldosen bis zu 4-mal am Tag in Intervallen von 6-8 Stunden gegeben werden.

Die folgende Tabelle zeigt die jeweils empfohlene Einzeldosis und Tageshöchstdosis in Abhängigkeit von Körpergewicht bzw. Alter.

Körpergewicht / Alter		Einzeldosis		Tageshöchstdosis
kg	Alter	Tabletten	mg	Tabletten	mg
32-53	10-14 Jahre	1	500	4	2.000
> 53	> 15 Jahre	1-2	500-1.000	8	4.000

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Bei längerfristiger Therapie mit Metamizol Midas sind regelmäßige Blutbildkontrollen einschließlich Differenzialblutbild erforderlich.

Altere Patienten, Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance

Bei älteren Patienten, bei Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand und bei Patienten mit eingeschränkter Kreatinin-Clearance sollte die Dosis vermindert werden, da die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte von Metamizol-Natrium verzögert sein kann.

Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz

Da bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist, sollten mehrfache hohe Dosen vermieden werden. Bei nur kurzzeitiger Anwendung ist keine Dosisreduktion notwendig. Zur Langzeitanwendung bei Patienten mit einer schwer eingeschränkten Funktion der Leber und Nieren liegen bisher keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Bei Fieber ist für Kinder eine Dosis von 10 mg Metamizol-Natrium 1 H₂O pro Kilogramm Körpergewicht im Allgemeinen ausreichend.

30 bis 60 Minuten nach oraler Anwendung kann eine deutliche Wirkung erwartet werden.

Für Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre gilt, dass als Einzeldosis 8 bis 16 mg Metamizol-Natrium 1 H₂O pro Kilogramm Körpergewicht gegeben werden. In Abhängigkeit von der Tagesmaximaldosis können Einzeldosen bis zu 4-mal am Tag in Intervallen von 6-8 Stunden gegeben werden

Metamizol Midas darf bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung Zum Einnehmen

Die Tabletten sind im Ganzen und mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Pyrazolone bzw. Pyrazolidine, z. B. Arzneimittel, die Metamizol-Natrium, Propyphenazon, Phenazon oder Phenylbutazon enthalten (das schließt auch Patienten ein, die z. B. mit einer Agranulozytose nach Anwendung dieser Substanzen reagiert haben), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Patienten mit bekanntem Analgetika-Asthma-Syndrom oder bekannter Anlagetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp, d. h. Patienten, die mit Bronchospasmus oder anderen anaphylaktoiden Reaktionsformen auf Salicylate, Paracetamol oder andere nichtnarkotische Analgetika, wie z. B. Diclofenac, Ibuprofen, Indomaetacin oder Naproxen, reagieren.

-    Störungen der Knochenmarkfunktion (z. B. nach Zytostatikabehandlung) oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems,

-    genetisch bedingter Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Hämolysegefahr),

-    akute intermittierende hepatische Porphyrie (Gefahr der Auslösung einer Porphyrie-Attacke),

-    letztes Drittel der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6),

-    Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

-    Kinder unter 10 Jahren.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Metamizol Midas enthält das Pyrazolonderivat Metamizol-Natrium und wird mit seltenen, aber lebensbedrohlichen Risiken eines Schocks und einer Agranulozytose in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die auf Metamizol Midas anaphylaktoide Reaktionen zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere nichtnarkotische Analgetika zu reagieren.

Patienten, die auf Metamizol Midas eine anaphylaktische oder eine andere immunologisch vermittelte Reaktion (z. B. Agranulozytose) zeigen, sind auch besonders gefährdet, in gleicher Weise auf andere Pyrazolone und Pyrazolidine zu reagieren.

Agranulozytose

Wenn Zeichen einer Agranulozytose oder Thrombozytopenie auftreten (siehe Abschnitt 4.8), muss die Anwendung von Metamizol Midas sofort abgebrochen werden und das Blutbild (einschließlich Differenzialblutbild) kontrolliert werden. Mit dem Abbruch der Behandlung darf nicht gewartet werden, bis die Ergebnisse der Laboruntersuchungen vorliegen.

Panzytopenie

Bei Auftreten einer Panzytopenie muss die Behandlung mit Metamizol Midas sofort abgebrochen werden und das komplette Blutbild überwacht werden, bis es sich normalisiert hat (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sind anzuweisen, dass sie sofort den Arzt aufsuchen müssen, wenn während der Behandlung Krankheitszeichen und Symptome auftreten, die auf eine Blutbildungsstörung hindeuten (z. B. allgemeines Unwohlsein, Infektion, anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe).

Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen

Die Gefahr möglicherweise schwerer anaphylaktischer Reaktionen auf Metamizol Midas ist deutlich erhöht für Patienten mit:

-    Analgetika-Asthma-Syndrom oder Analgetika-Intoleranz vom Urtikaria-Angioödemtyp (siehe Abschnitt 4.3),

-    Asthma bronchiale, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Rhinosinusitis und Nasenpolypen,

-    chronischer Urtikaria,

-    Intoleranz gegenüber Farbstoffen (z. B. Tartrazin) bzw. Konservierungsmitteln (z. B. Benzoate),

-    Alkoholintoleranz. Solche Patienten reagieren schon auf geringe Mengen an alkoholischen Getränken mit Symptomen wie Niesen, tränenden Augen und starker Gesichtsrötung. Eine solche Alkoholintoleranz kann ein Hinweis auf ein bisher nicht diagnostiziertes AnalgetikaAsthma-Syndrom sein (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere Hautreaktionen

Die lebensbedrohlichen Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) wurden bei der Anwendung von Metamizol berichtet. Falls sich Symptome oder Zeichen eines SJS oder einer TEN entwickeln (wie progressiver Hautausschlag, oft mit Blasen oder Läsionen der Schleimhaut) muss die Behandlung mit Metamizol Midas sofort abgebrochen werden und darf zu keiner Zeit neu eingeführt werden.

Patienten sollten auf die Zeichen und Symptome aufmerksam gemacht werden und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden, insbesondere in den ersten Wochen der Behandlung.

Hypotensive Reaktionen

Metamizol Midas kann hypotensive Reaktionen auslösen (siehe auch unter Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen sind möglicherweise dosisabhängig. Die Gefahr solcher Reaktionen ist ebenfalls erhöht bei:

-    Patienten mit z. B. vorbestehender Hypotonie, Volumenmangel oder Dehydratation, instabilem Kreislauf oder beginnendem Kreislaufversagen (wie z. B. bei Patienten mit Herzinfarkt oder Polytrauma)

-    Patienten mit hohem Fieber.

Deshalb ist eine sorgfältige Indikationsprüfung und eine engmaschige Überwachung bei diesen Patienten erforderlich. Vorbeugende Maßnahmen (z. B. Kreislaufstabilisierung) können nötig sein, um das Risiko von hypotensiven Reaktionen zu reduzieren.

Metamizol Midas darf nur unter sorgfältiger Überwachung der hämodynamischen Parameter eingesetzt werden bei Patienten, bei denen eine Senkung des Blutdrucks auf jeden Fall vermieden werden muss, wie z. B. bei schwerer koronarer Herzkrankheit oder relevanten Stenosen der hirnversorgenden Gefäße.

Metamizol Midas sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.2).

Vor der Gabe von Metamizol Midas muss der Patient entsprechend befragt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für anaphylaktoide Reaktionen darf Metamizol Midas nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher Risiken gegen den erwarteten Nutzen eingesetzt werden. Wird Metamizol Midas in solchen Fällen gegeben, ist der Patient engmaschig ärztlich zu überwachen und Notfallbereitschaft sicherzustellen.

Metamizol Midas enthält 1,42 mmol (32,7 mg) Natrium pro Tablette. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Metamizol-Natrium kann eine Abnahme der Ciclosporin-Serumspiegel bewirken. Diese müssen daher überwacht werden, wenn gleichzeitig Metamizol Midas angewendet wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metamizol Midas und Chlorpromazin kann eine schwere Hypothermie auftreten.

Für die Substanzklasse der Pyrazolone ist bekannt, dass es zu Wechselwirkungen mit oralen Antikoagulantien, Captopril, Lithium, Methotrexat und Triamteren sowie Änderungen der Wirksamkeit von Antihypertensiva und Diuretika kommen kann. Inwieweit auch MetamizolNatrium zu diesen Wechselwirkungen führt, ist nicht bekannt.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Metamizol-Natrium bei Schwangeren vor. Metamizol-Natrium ist plazentagängig. In tierexperimentellen Studien zeigte Metamizol-Natrium keine teratogenen Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Da keine ausreichenden Erfahrungen für den Menschen vorliegen, sollte Metamizol Midas im ersten Trimenon nicht und im zweiten Trimenon nur nach strenger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Obwohl Metamizol-Natrium nur ein schwacher Hemmer der Prostaglandinsynthese ist, können die Möglichkeit eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus (Ductus Botalli) sowie perinatale Komplikationen infolge einer Reduktion der kindlichen und mütterlichen Thrombozytenaggregation nicht ausgeschlossen werden. Metamizol Midas ist daher im letzten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Die Metaboliten von Metamizol-Natrium gehen in die Muttermilch über. Daher muss das Stillen während der Einnahme und für mindestens 48 Stunden nach der letzten Einnahme von Metamizol Midas vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im empfohlenen Dosisbereich ist keine Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens bekannt. Vorsichtshalber sollte aber, zumindest bei höheren Dosierungen, die Möglichkeit einer Beeinträchtigung in Betracht gezogen werden und auf das Bedienen von Maschinen, das Führen von Fahrzeugen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten verzichtet werden. Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

sehr häufig	> 1/10
häufig	> 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Die wesentlichen Nebenwirkungen von Metamizol-Natrium beruhen auf Überempfindlichkeitsreaktionen. Die wichtigsten sind Schock und Agranulozytose. Diese Reaktionen treten selten bzw. sehr selten auf, sind aber lebensbedrohlich und können auch auftreten, wenn MetamizolNatrium bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen angewendet wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten:    Leukopenie

Sehr selten:    Agranulozytose oder Thrombozytopenie

Häufigkeit nicht bekannt: Aplastische Anämie, Panzytopenie, einschließlich Fälle mit

tödlichem Ausgang

Diese Reaktionen können auch auftreten, wenn Metamizol-Natrium bei früheren Gelegenheiten ohne Komplikationen angewendet wurde.

Das Risiko einer Agranulozytose steigt, wenn Metamizol-Natrium länger als eine Woche angewendet wird. Zu den typischen Anzeichen einer Agranulozytose gehören entzündliche Schleimhautveränderungen (z. B. im Mund-, Nasen-, Rachen- und Genital-oder Analbereich), Halsschmerzen, Schluckbeschwerden, Fieber sowie Schüttelfrost. Bei Patienten, die Antibiotika erhalten, können diese Zeichen allerdings minimal sein. Das Auftreten von Lymphknoten- oder Milzschwellung ist gering oder fehlt ganz. Die Blutsenkung ist stark beschleunigt, die Granulozyten sind erheblich vermindert oder fehlen vollständig. Im Allgemeinen finden sich normale Werte für Hämoglobin, Erythrozyten und Thrombozyten.

Eine unerwartete Verschlechterung des Allgemeinbefindens kann Hinweis auf das Vorliegen einer Agranulozytose sein.

Für die Heilung ist das sofortige Absetzen entscheidend. Daher wird dringend empfohlen, bei Anzeichen einer Agranulozytose Metamizol Midas sofort abzusetzen und nicht erst die Ergebnisse der labordiagnostischen Untersuchungen abzuwarten.

Bei Auftreten einer Panzytopenie muss die Behandlung mit Metamizol Midas sofort abgebrochen werden und das Blutbild überwacht werden, bis es sich normalisiert hat (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:    anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen

Sehr selten: schwere und lebensbedrohliche anaphylaktoide oder anaphylaktische Reaktionen

Solche Reaktionen auf Arzneimittel können sich während der Injektion oder unmittelbar nach der Anwendung, aber auch Stunden später entwickeln; sie treten allerdings überwiegend während der ersten Stunde nach Anwendung auf.

Leichtere Reaktionen manifestieren sich typischerweise in Haut- und Schleimhautreaktionen (wie z. B. Juckreiz, Brennen, Rötung, Urtikaria, Schwellungen), Dyspnoe und - seltener -gastrointestinalen Beschwerden (wie z. B. Übelkeit, Dyspepsie, Erbrechen). Solche leichteren Reaktionen können in schwerere Formen übergehen mit generalisierter Urtikaria, schweren Angioödemen (auch im Larynxbereich), schwerem Bronchospasmus, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall (manchmal auch mit vorausgehendem Blutdruckanstieg) und Kreislaufschock. Bei Patienten mit Analgetika-Asthma-Syndrom manifestieren sich Unverträglichkeitsreaktionen typischerweise in Form von Asthmaanfällen.

Bei den ersten Anzeichen eines Schockzustandes, wie z. B. kalter Schweiß, Schwindel, Benommenheit, Hautverfärbung, Beklemmungsgefühl in der Herzgegend, sind die erforderlichen Sofortmaßnahmen zu ergreifen.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:    hypotensive Reaktionen während oder nach der Anwendung

Diese sind möglicherweise pharmakologisch bedingt und nicht von anderen Zeichen einer anaphylaktoiden bzw. anaphylaktischen Reaktion begleitet. Eine solche Reaktion führt nur selten zu einem schweren Blutdruckabfall. Schnelle intravenöse Injektion erhöht das Risiko einer solchen hypotensiven Reaktion.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich:    fixes Arzneimittelexanthem

Selten:    andere Exantheme (Hautausschläge)

Sehr selten:    Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)

Daher ist Metamizol Midas bei Auftreten von Hautreaktionen sofort abzusetzen.

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Sehr selten: Insbesondere bei Patienten mit Hypovolämie oder Vorerkrankungen der Nieren und bei Überdosierung kann es zu Nierenfunktionsstörungen mit Anurie oder Oligurie, Proteinurie und interstitieller Nephritis kommen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Im Rahmen akuter Überdosierungen wurden Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Abdominalbereich, eine Einschränkung der Nierenfunktion/akutes Nierenversagen (z. B. unter dem Bild einer interstitiellen Nephritis) und - seltener - zentralnervöse Symptome (Schwindel, Somnolenz, Koma, Krämpfe) und Blutdruckabfall bis hin zum Schock und Tachykardie beobachtet. Nach sehr hohen Dosen kann die Ausscheidung von Rubazonsäure eine Rotverfärbung des Urins verursachen.

Therapiemaßnahmen:

Für Metamizol-Natrium ist kein spezifisches Antidot bekannt. Liegt die Einnahme von Metamizol-Natrium nur kurz zurück, kann versucht werden, die Aufnahme in den Körper durch re-sorptionsmindemde Maßnahmen (z. B. Gabe von Aktivkohle) zu begrenzen. Der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) kann durch Hämodialyse, Hämofiltration, Hämoperfusion oder Plasmafiltration eliminiert werden.

Die Behandlung der Intoxikation kann ebenso wie die Prävention von schweren Komplikationen allgemeine und spezielle intensivmedizinische Überwachung und Behandlung erforderlich machen.

Behandlung von schweren anaphylaktischen Reaktionen (Schock):

Notfallmaßnahmen entsprechend der gültigen Richtlinien sind einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; andere Analgetika und Antipyretika; Pyrazolone ATC-Code: N02BB02

Metamizol ist ein Pyrazolon-Derivat und hat analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Einige Studienergebnisse zeigen, dass Metamizol und der Hauptmetabolit (4-N-Methylaminoantipyrin) vermutlich sowohl einen zentralen als auch einen peripheren Wirkungsmechanismus haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metamizol wird nach oraler Anwendung vollständig zum pharmakologisch wirksamen 4-N-Methylaminoantipyrin (MAA) hydrolysiert. Die Bioverfügbarkeit von MAA liegt bei ca. 90 % und ist nach oraler Anwendung etwas höher als nach parenteraler Anwendung. Die gleichzeitige Einnahme von Mahlzeiten hat keinen relevanten Einfluss auf die Kinetik von Metamizol.

Die klinische Wirksamkeit beruht hauptsächlich auf MAA, zu einem gewissen Ausmaß auch auf dem Metaboliten 4-Aminoantipyrin (AA). Die AUC-Werte für AA bilden ca. 25 % der AUC-Werte für MAA. Die Metaboliten 4-N-Acetylaminoantipyrin (AAA) und 4-N-Formylaminoantipyrin (FAA) sind anscheinend pharmakologisch inaktiv.

Es ist zu beachten, dass alle Metaboliten eine nicht lineare Pharmakokinetik besitzen. Eine klinische Bedeutung dieses Phänomens ist nicht bekannt. Bei einer Kurzzeitbehandlung ist die Akkumulation der Metaboliten von geringer Bedeutung.

Metamizol ist plazentagängig. Die Metaboliten von Metamizol werden in die Muttermilch ausgeschieden.

Die Plasmaproteinbindung beträgt für MAA 58 %, für AA 48 %, für FAA 18 % und für AAA 14 %.

Nach intravenöser Anwendung beträgt die Plasmahalbwertszeit für Metamizol ca. 14 Minuten. Etwa 96 % einer radioaktiv markierten Dosis werden nach intravenöser Anwendung im Urin und etwa 6 % in den Faeces wiedergefunden. Nach einer oralen Einzeldosis konnten 85 % der im Urin ausgeschiedenen Metaboliten identifiziert werden. Davon waren 3 ± 1 % MAA, 6 ± 3 % AA, 26 ± 8 % AAA und 23 ± 4 % FAA. Die renale Clearance nach einer oralen Einzeldosis von 1 g Metamizol betrug für MAA 5 ± 2, für AA 38 ± 13, für AAA 61 ± 8 und für FAA 49 ± 5 ml/min. Die zugehörigen Plasmahalbwertszeiten waren 2,7 ± 0,5 Stunden für MAA, 3,7 ± 1,3 Stunden für AA, 9,5 ± 1,5 Stunden für AAA und 11,2 ± 1,5 Stunden für FAA.

Bei der Behandlung älterer Patienten erhöht sich die AUC auf das 2- bis 3-fache. Nach oraler Einzelgabe stieg bei Patienten mit Leberzirrhose die Halbwertszeit von MAA und FAA etwa auf das 3-fache, während die Halbwertszeit von AA und AAA nicht in demselben Maß anstieg. Bei diesen Patienten sollten hohe Dosen vermieden werden.

Die verfügbaren Daten von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine verminderte Eliminationsgeschwindigkeit für einige Metaboliten (AAA und FAA). Deshalb sollten bei diesen Patienten hohe Dosen vermieden werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Subchronische/Chronische Toxizität

Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität wurden an verschiedenen Tierspezies durchgeführt. Ratten erhielten 6 Monate per os 100 - 900 mg Metamizol-Natrium/kg Körpergewicht. In der höchsten Dosis (900 mg/kg Körpergewicht) wurde nach 13 Wochen eine Vermehrung der Retikulozyten und der Heinz'schen Innenkörper beobachtet.

Hunde erhielten 6 Monate Metamizol-Natrium in Dosen von 30 - 600 mg/kg Körpergewicht. Dosisabhängig wurden ab 300 mg/kg Körpergewicht eine hämolytische Anämie sowie funktionelle Nieren- und Leberveränderungen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In in vitro- und in vivo-Untersuchungen zur Mutagenität wurden für Metamizol widersprüchliche Ergebnisse erhalten.

Langzeituntersuchungen an Ratten ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. In zwei von drei Langzeituntersuchungen an der Maus wurde in hohen Dosen ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen beobachtet.

Reproduktionstoxizität

Embryotoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Embryoletale Effekte wurden bei Kaninchen ab einer noch nicht maternaltoxischen täglichen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Bei Ratten traten embryoletale Wirkungen bei Dosen im maternaltoxischen Bereich auf. Tägliche Dosen oberhalb von 100 mg/kg Körpergewicht führten bei Ratten zu einer Verlängerung der Tragzeit und zu einer Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs mit erhöhter Sterblichkeit von Mutter- und Jungtieren.

Fertilitätsprüfungen zeigten eine leicht verringerte Trächtigkeitsrate bei der Elterngeneration bei einer Dosis oberhalb von 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Fertilität der Fj-Generation wurde nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais) Macrogol 6000 Crospovidon (Type A) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackungen.

Packungen mit 10, 20, 30 oder 50 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Deutschland

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.-Nr.: 91881.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04 November 2015

10.    STAND DER INFORMATION

November 2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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