Metforminhydrochlorid 500 mg pro Film­tablette

Metforminhydrochlorid 850 mg pro Film­tablette

Wirkstoff: Metforminhydrochlorid

1 Filmtablette enthält:

500 mg Metforminhydrochlorid (entspr. 390 mg Metformin).

1 Filmtablette enthält:

850 mg Metforminhydrochlorid (entspr. 662,9 mg Metformin).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.

Metformin AL 850

Weiße Oblong-Filmtablette mit beidseiti­ger Bruchkerbe (snap-Form).

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2; ins­besondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

Bei Erwachsenen kann Metformin AL in Form einer Monotherapie oder in Kombina­tion mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden.

Bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugend­lichen kann Metformin AL in Form einer Mo­notherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patien­ten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbeding­ten Komplikationen unter Behandlung mit Metformin als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Monotherapie und Kombination mit ande­ren oralen Antidiabetika

Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von 1 Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid 2- oder 3-mal täglich, während oder nach den Mahl­zeiten.

Nach 10-15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Messungen des Blut­zuckerspiegels angepasst werden. Eine all­mähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglich­keit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis be­trägt 3 g Metforminhydrochlorid täglich.

Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metformin sollte zunächst das bisherige Medikament abge­setzt und danach die Therapie mit Metfor­min in der oben angegebenen Dosierung begonnen werden.

Kombination mit Insulin

Metformin und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen. Metformin wird in der üblichen Anfangsdosierung von 1 Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Met­forminhydrochlorid 2- bis 3-mal täglich ge­geben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion soll­te sich die Dosierung von Metformin nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nieren­funktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Monotherapie und Kombinationstherapie mit Insulin

Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von 1 Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid 1-mal täglich, während oder nach der Mahlzeit.

Nach 10-15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten angepasst werden. Eine allmähliche Er­höhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis be­trägt 2 g Metforminhydrochlorid täglich, eingenommen in 2 oder 3 Einzeldosen.

Metformin AL 850 Filmtabletten ermögli­chen durch eine neue Tablettenform (Snap Tab Technologie) eine einfache und genaue Teilung der Filmtablette. Die Filmtabletten können wahlweise wie andere Tabletten auch mit zwei Händen oder durch Auflegen mit der größeren Bruchkerbe nach unten auf eine harte, flache Unterlage mit Dau­mendruck zerteilt werden.

Falls die Filmtabletten zur Erleichterung der Einnahme geteilt werden sollten, sind die „Hälften“ unverzüglich nacheinander ein­zunehmen!

• Überempfindlichkeit gegenüber Met­forminhydrochlorid oder einem der sonstigen Bestandteile.

• Diabetische Ketoazidose, diabeti­sches Präkoma.

• Nierenversagen oder Störung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min).

• Akute Zustände, die zu einer Beein­trächtigung der Nierenfunktion füh­ren können, z.B.:

• Dehydratation.

• schwere Infektionen.

• Schock.

• Intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitt 4.4).

• Akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie:

• kardiale oder respiratorische Insuffi­zienz.

• frischer Myokardinfarkt.

• Schock.

• Leberinsuffizienz, akute Alkoholinto­xikation, Alkoholismus.

• Stillzeit.

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung) meta­bolische Komplikation, die durch eine Akku­mulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordenen Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin be­handelten Patienten betrafen vor allem Dia­betiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und soll­te durch die Erfassung von weiteren Risi­kofaktoren reduziert werden (z.B. schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffi­zienz und alle mit einer Hypoxie einherge­henden Zustände).

Diagnose

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominal­beschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plas­ma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/ Pyruvat-Quotienten. Wenn der Verdacht auf das Vor­liegen einer metabolischen Azidose be­steht, sollte Metformin abgesetzt und der Pa­tient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9).

Da Metformin über die Nieren ausgeschie­den wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des Serumkreatininspiegels durchgeführt werden:

• Mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

• Mindestens 2- bis 4-mal jährlich bei Patienten, deren Serumkreatininspie­gel an der oberen Grenze des Norm­bereiches liegt, sowie bei älteren Pa­tienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älte­ren Patienten häufig und asymptomatisch.

Besondere Vorsicht ist in Situationen an­gebracht, in denen es zu einer Einschrän­kung der Nierenfunktion kommen kann (z.B. Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diuretika oder mit nicht-steroidalen Antiphlogistika).

Da die intravaskuläre Gabe von jodhalti­gen Kontrastmitteln bei radiologischen Un­tersuchungen zu Niereninsuffizienz führen kann, sollte die letzte Dosis Metformin spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Metformin sollte 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose oder unter Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff erfolgen bzw. nach Wiederaufnahme der oralen Er­nährung und nach Sicherstellung einer nor­malen Nierenfunktion.

Die Diagnose eines Typ 2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Beo­bachtung möglicher Metforminwirkungen in Bezug auf diese Parameter empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwi­schen 10 und 12 Jahren waren in die kon­trollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchge­führt wurden. Obwohl sich Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit von Metformin bei Kin­dern unter 12 Jahren nicht unterschieden von Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit bei älteren Kindern, wird besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

• Alle Patienten sollten ihre Diät weiter­führen, wobei auf eine adäquate Ver­teilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzier­te Diät weiterführen.

• Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt wer­den.

• Metformin allein führt nicht zu Hypogly­kämie, allerdings ist bei der Kombina­tion mit Insulin oder Sulfonylharnstof­fen Vorsicht angebracht.

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit:

• Fasten oder Mangelernährung.

• Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arznei­mittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhal­tigen Kontrastmitteln kann es zu Nierenin­suffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöh­tes Risiko einer Laktatazidose besteht. Die letzte Dosis Met­formin sollte spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), β₂-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämi­sche Aktivität. Informieren Sie den Patien­ten darüber, und messen Sie seinen Blut­zuckerspiegel vor allem zu Beginn der The­rapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung des Antidiabetikums - sofern not­wendig - während der Therapie mit dem an­deren Medikament sowie nach dem Abset­zen desselben an.

ACE-Hemmer können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Passen Sie die Dosierung des Antidiabetikums – sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dessen Absetzen an.

Metformin kann die Elimination von Phenprocoumon beschleunigen und dadurch zu einer Wirkungsabschwächung führen. Daher sollten während und nach einer Behandlung mit Metformin häufigere Kon­trollen der Prothrombinzeit (INR, Quickwert) durch­geführt und ggf. die Phenprocoumon-Dosis erhöht werden.

Gegenwärtig sind noch keine diesbezüg­lichen epidemiologischen Daten verfügbar. In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsicht­lich Schwangerschaft, embryonaler und fe­taler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metformin behandelt werden. Der Blut­zuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von feta­len Missbildungen infolge von pathologi­schen Blutzuckerwerten zu senken.

Metformin geht bei Ratten in die Muttermilch über. Beim Menschen liegen diesbezüglich noch keine Erkenntnisse vor. Je nach der Bedeutung des Arzneimittels für die Ge­sundheit der Mutter ist zu entscheiden, ob abgestillt oder Metformin abgesetzt werden sollte.

Eine Monotherapie mit Metformin AL führt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metformin und anderen Antidiabetika (Sul­fonylharnstoffe, Insulin, Repaglinid) das Ri­siko einer Hypoglykämie besteht.

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Metformin auftreten.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig: Geschmacksveränderung.

Sehr häufig: Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdomi­nalschmerzen und Appetitverlust. Diese Ne­benwirkungen treten meist zu Therapiebe­ginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestina­len Symptome zu verhindern wird empfoh­len, Metformin während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldo­sen einzunehmen. Eine langsame Steige­rung der Dosierung kann die gastrointesti­nale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus und Urtikaria.

Sehr selten: Bei langfristig mit Metformin be­handelten Patienten wurde eine verminder­te Absorption von Vitamin B₁₂ sowie eine Senkung der Serumspiegel beobachtet. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastä­rer Anämie als mögliche Ursache in Be­tracht gezogen werden.

Sehr selten: Laktatazidose (0,03 Fälle/1000 Patientenjahre; siehe Abschnitt 4.4).

Sehr selten: Abnormalitäten der Leberfunk­tionstests oder Hepatitis, die nach Abset­zen von Metformin reversibel sind.

Limitierte Daten zeigten bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Nebenwirkungs­profil wie bei Erwachsenen.

Bei Dosierungen von bis zu 85 g wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktat­azidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Not­fall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfer­nung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

Orales Antidiabetikum (Verdauungstrakt und Metabolisierung).

ATC-Code: A10BA02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzucker­senkender Wirkung: Es bewirkt eine Sen­kung sowohl des basalen als auch des post­prandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahr­scheinlich auf 3 Mechanismen:

Metformin stimuliert die intrazelluläre Gly­kogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständi­gen Transportproteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhän­gig von seiner Wirkung auf den Blutzucker­spiegel eine günstige Wirkung auf den Fett­stoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Stu­dien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Ge­samtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Typ 2-Diabetikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für überge­wichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Met­formin behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

• Signifikante Senkung des absoluten Risi­kos aller diabetesbedingten Komplikatio­nen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/ 1000 Patien­tenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Er­eignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharn­stoffen und mit Insulin allein behandel­ten Gruppen (40,1 Ereignisse/1000 Pa­tientenjahre), p=0,0034.

• Signifikante Senkung des absoluten Risi­kos für diabetesbedingte Mortalität: Met­formin 7,5 Ereignisse/1000 Patienten­jahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereig­nisse/1000 Patientenjahre, p=0,017.

• Signifikante Senkung des absoluten Risi­kos für Mortalität insgesamt: Metformin 13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre ge­genüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,011 und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insu­lin allein behandelten Gruppen 18,9 Er­eignisse/1000 Patientenjahre, p=0,021.

• Signifikante Senkung des absoluten Risi­kos für Myokardinfarkt: Metformin 11 Er­eignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,01.

Bei Verwendung von Metformin als Begleit­medikament in Verbindung mit einem Sulfo­nylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen wer­den.

Bei Typ 1-Diabetes wurde bei ausgewähl­ten Patienten die Kombination aus Metfor­min und Insulin eingesetzt, aber der klini­sche Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzucker­einstellung wie bei Erwachsenen.

Nach einer oralen Dosis Metformin­hydrochlorid wird die maximale Konzentration (t_max) nach 2,5 Stun­den erreicht. Die absolute Bioverfügbar­keit einer 500 mg oder 850 mg Filmtablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Patienten ca. 50-60%. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht absorbierte und mit dem Stuhl aus­geschiedene Fraktion 20-30%.

Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metformin unvollständig und zeigt Sätti­gungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminabsorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24-48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml.

In kontrollierten klinischen Studien über­stiegen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (C_max) von Metformin selbst bei maxi­maler Dosierung nicht 4 µg/ml. Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plas­makonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t_max) um 35 Minuten.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu ver­nachlässigen. Metformin geht in die Erythro­zyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein se­kundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identi­fiziert.

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­formin durch glomeruläre Filtration und tubu­läre Sekretion ausgeschieden wird. Nach ei­ner oralen Dosis beträgt die terminale Elimi­nationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin­clearance, so dass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und die Metforminkon­zentration im Plasma steigt.

Einzeldosisstudie

Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatri­sche Patienten das gleiche pharmako­kinetische Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrfachdosenstudie

Nach wiederholter Gabe von 2-mal täglich 500 mg Metforminhydrochlorid für 7 Tage waren die mittlere maximale Plasmakonzentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC) um ca. 33% bzw. 40% reduziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2-mal 500 mg erhielten. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klini­scher Relevanz.

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hin­sichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität von wiederholten Dosen, Geno­toxizität, karzinogenes Potenzial und Re­produktionstoxizität keine besondere Ge­fahr für den Menschen.

Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesium­stearat (Ph. Eur.), Povidon K 25, Titandi­oxid (E 171).

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalls­datums nicht mehr angewendet werden.

Für diese Arzneimittel sind keine beson­deren Lagerungsbedingungen erforderlich.

PVC-Aluminium-Blisterpackung

OP mit 30 Filmtabletten (N1)

OP mit 120 Filmtabletten (N2)

OP mit 180 Filmtabletten (N3)

OP mit 30 Filmtabletten (N1)

OP mit 120 Filmtabletten (N2)

OP mit 180 Filmtabletten (N3)

Keine besonderen Anforderungen.

ALIUD PHARMA GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen

Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/21499
Internet: www.aliud.de
E-Mail: info@aliud.de

38558.00.00

38559.00.00

07.01.1999/18.03.2003

19.03.1998/18.03.2003

Juli 2008

Verschreibungspflichtig