Document: 02.06.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 02.06.2014   Fachinformation (deutsch)
• 12.10.2011   Fachinformation (deutsch)

---

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

(Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge)

Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 390 mg Metformin. Jede Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 663 mg Metformin. Jede Filmtablette enthält 1000 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 780 mg Metformin. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2; insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

■    Bei Erwachsenen kann Metformin Aristo N in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden.

■    Bei Kindern ab 10 Jahre und bei Jugendlichen kann Metformin Aristo N in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Komplikationen unter Behandlung mit Metformin als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“).

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe einer Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 g Metforminhydrochlorid täglich.

Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metforminhydrochlorid sollte zunächst das bisherige Medikament abgesetzt und danach die Therapie mit Metforminhydrochlorid in der oben angegeben Dosierung begonnen werden.

Kombination mit Insulin

Metforminhydrochlorid und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen. Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangsdosierung von einer Filmtablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- bis dreimal täglich gegeben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Patienten

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Metforminhydrochlorid nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kinder ab 10 Jahre und Jugendliche

Monotherapie und Kombinationstherapie mit Insulin

Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe einer Filmtablette mit 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid einmal täglich, während oder nach der Mahlzeit.

Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten angepasst werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastrointestinale Verträglichkeit des Medikaments aus.

Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 2 g Metforminhydrochlorid täglich, eingenommen in 2 oder 3 Einzeldosen.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

•    diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma;

•    Nierenversagen oder Störung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min);

•    akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z. B.:

-    Dehydratation;

-    schwere Infektionen;

-    Schock;

•    akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie:

-    kardiale oder respiratorische Insuffizienz;

-    frischer Myokardinfarkt;

-    Schock;

•    Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus;

•    intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe unter 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“);

•    Stillzeit.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordenen Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten Patienten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren reduziert werden (z.B. schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, längeres Fasten, übermäßiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände).

Diagnose:

Das Risiko einer Laktatazidose muss beim Auftreten unspezifischer Symptome wie Muskelkrämpfe in Verbindung mit Verdauungsstörungen (wie Abdominalbeschwerden) sowie schwerer Asthenie in Betracht gezogen werden.

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominalbeschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn der Verdacht auf das Vorliegen einer metabolischen Azidose besteht, sollte Metformin abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

Nierenfunktion

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden (diese kann auf Basis des Serumkreatininspiegels mithilfe der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden):

•    mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;

•    mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Kreatinin-Clearance an der unteren Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch.

Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann (z.B. Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diuretika oder mit nichtsteroidalen Antiphlogistika).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln

Da die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen zu Niereninsuffizienz führen kann, sollte die letzte Dosis Metforminhydrochlorid spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff erfolgen bzw. nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät weiterführen.

Die Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden.

Metforminhydrochlorid allein führt nicht zu Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombination mit Insulin oder anderen oralen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe oder Glinide) Vorsicht angebracht.

Kinder und Jugendliche

Die Diagnose eines Typ-2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Beobachtung möglicher Metforminwirkungen in Bezug auf diese Parameter bei mit Metformin behandelten Kindern, insbesondere vor der Pubertät, empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. Obwohl sich Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit von Metformin bei Kindern unter 12 Jahren nicht unterschieden von Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit bei älteren Kindern, wird besondere Vorsicht bei Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit:

-    Fasten oder Mangelernährung;

-    Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. Die letzte Dosis Metforminhydrochlorid sollte spätestens 48 Stunden vor solchen Untersuchungen eingenommen werden. Die Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind:

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), ß ₂-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzuckerspiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung von Metformin - sofern notwendig - während der Therapie mit diesen Arzneimitteln sowie nach dem Absetzen derselben an.

ACE-Hemmer können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Passen Sie die Dosierung von Metformin - sofern notwendig - während der Therapie mit ACE-Hemmern sowie nach deren Absetzen an.

Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, können aufgrund ihres Potentials zur Verminderung der Nierenfunktion das Risiko einer Laktatazidose erhöhen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Ein unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder permanent) ist mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen und perinatale Mortalität verbunden.

Limitierte Daten über den Einsatz von Metformin bei schwangeren Frauen lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen schließen. In tierexperimentellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metforminhydrochlorid behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von fetalen Missbildungen infolge von pathologischen Blutzuckerwerten zu senken.

Stillzeit

Metformin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen beobachtet. Aufgrund der begrenzten Datenlage wird Stillen während einer Metformin-Behandlung jedoch nicht empfohlen. Unter Berücksichtigung sowohl des Nutzens des Stillens als auch des potentiellen Risikos unerwünschter Wirkungen beim Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt wird.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit Metformin Aristo N führt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metformin und anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Glinide) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10%), Häufig (> 1% bis < 10%), Gelegentlich (> 0,1% bis < 1%), Selten (> 0,01 % bis < 0,1%), Sehr selten (< 0,01%), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Metformin auftreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: akute hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Bei langfristig mit Metformin behandelten Patienten wurde sehr selten eine verminderte Absorption von Vitamin B_J2 sowie eine Senkung der Serumspiegel beobachtet. Dies sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Sehr selten: Laktatazidose (0,03 Fälle / 1000 Patientenjahre; siehe 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Geschmacksveränderung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust. Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symptome zu verhindern wird empfohlen, Metforminhydrochlorid während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldosen einzunehmen. Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnormalitäten der Leberfunktionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metforminhydrochlorid reversibel sind.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus und Urtikaria.

Kinder und Jugendliche

In publizierten und Postmarketing-Daten und in 1-jährigen kontrollierten klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern im Alter zwischen 10 und 16 Jahren wurden Nebenwirkungen von der gleichen Art und Schwere gemeldet wie in Studien mit Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, exkl. Insuline; Metformin ATC-Code: A10BA02

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Wirkmechanismus

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:

(1)    Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse;

(2)    Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung;

(3) Hemmung der intestinalen Glukoseabsorption.

Metformin stimuliert die intrazellulare Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

Klinische Wirksamkeit

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

-    signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metformin behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein

(43,3 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,0023) sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,0034)

-    signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität bei Metformin

(7,5 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (12,7 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,017)

-    signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt bei Metformin

(13,5 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (20,6 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (18,9 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,021)

-    signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt bei Metformin (11 Ereignisse /

1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (18 Ereignisse / 1000 Patientenjahre) (p=0,01)

Bei Verwendung von Metformin als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ-1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin und Insulin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kinder und Jugendliche

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzuckereinstellung wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einer oralen Dosis Metforminhydrochlorid wird die maximale Konzentration (T_max) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Filmtablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Patienten ca. 50 - 60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht resorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20 - 30 %.

Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 pg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 pg/ml.

Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) um 35 Minuten.

Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1998 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten	Test präparat	Referenz präparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax) [pg/ml]	0,92 ± 0,26	0,99 ± 0,23
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]	2,8 ± 1	2,7 ± 1,1
Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve (AUC) [pg h/ml]	6,28 ± 1,60	6,75 ± 1,44

Angabe als Mittelwerte und Streubreite

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung von Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten	Test präparat	Referenz präparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax) [pg/ml]	2,08 ± 0,44	1,98 ± 0,52
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]	2,93 ± 0,78	3,05 ± 0,74

Angabe als Mittelwerte und Streubreite

Eine im Jahr 2002 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 gesunden Probanden (12 m / 12 w, 18 - 45 Jahre) ergab nach einmaliger Einnahme von Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten im Vergleich zum Referenzpräparat:

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Kinder

Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädiatrische Patienten das gleiche pharmakokinetische Profil wie gesunde Erwachsene. Mehrfachdosenstudie: Nach wiederholter Gabe von 2 x täglich 500 mg Metformin für 7 Tage waren die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Aufnahme (AUC) um ca.

33 % bzw. 40 % reduziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2 x 500 mg erhielten. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Hypromellose (15000 mPas), Povidon (k-Wert: 25), Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmschicht:

Hypromellose (3 mPas), Macrogol 6000, Titandioxid E 171

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Metformin Aristo N 500/850 mg Filmtabletten: 5 Jahre Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten: 3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Hart-PVC-Folie (klar) und Aluminiumfolie (bedruckt).

Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten:

Packungen zu 30 (N1), 120 (N2) und 180 (N3, auch als BP mit 2 x 90) Filmtabletten Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten:

Packungen zu 30 (N1), 90, 120 (N2) und 180 (N3, auch als BP mit 2 x 90) Filmtabletten Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten:

Packungen zu 30 (N1), 120 (N2) und 180 (N3, auch als BP mit 2 x 90) Filmtabletten Anstaltspackung mit 600 (20 x 30) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH Wallenroder Str.8-10 13435 Berlin Tel.: +49 30 71094 4200 Fax: +49 30 71094 4250

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten:

35231.00. 00

Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten:

35232.00. 00

Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten:

54314.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Metformin Aristo N 500 mg Filmtabletten:

18.01.1999

Metformin Aristo N 850 mg Filmtabletten:

09.03.1998

Metformin Aristo N 1000 mg Filmtabletten:

22.04.2004

10. STAND DER INFORMATION

März 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG V erschreibungspflichtig.

11