1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metformin KSK 850 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 850 mg Metformin­hydrochlorid (entsprechend 850 mg Metfor­min).

Sonstige Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie des Diabetes mellitus Typ 2; ins­besondere bei übergewich­tigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine aus­reichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde.

- Bei Erwachsenen kann Metformin KSK 850 mg in Form einer Monotherapie oder in Kombi­nation mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden.

- Bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugend­lichen kann Metformin KSK 850 mg in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Ver­sagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Kompli­kationen unter Behandlung mit Metformin­hydrochlorid als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden (siehe 5.1. „Pharmako­dynamische Eigenschaften“).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene:

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika:

- Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von einer Filmtablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich, während oder nach den Mahlzeiten. Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Mes­sungen des Blut­zuckerspiegels angepasst werden. Eine all­mähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastro­intestinale Verträg­lichkeit des Medikaments aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis beträgt 3 g Metfor­minhydrochlorid täglich.

- Bei der Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metforminhydro­chlorid sollte zunächst das bisherige Medi­kament abge­setzt und danach die Therapie mit Metforminhydrochlorid in der oben ange­gebenen Dosierung begon­nen werden.

Kombination mit Insulin:

Metforminhydrochlorid und Insulin können kombi­niert werden, um eine bessere Ein­stellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen. Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangsdosierung von einer Filmtablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- bis drei­mal täglich gegeben, während sich die Insulin­dosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Patienten:

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Metforminhydrochlorid nach der Nierenfunktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nieren­funktion notwendig (siehe unter 4.4 „Warnhin­weise und Vorsichtsmaßnahmen für die An­wen­dung“).

Kinder ab 10 Jahre und Jugendliche:

Monotherapie und Kombinationstherapie mit Insulin:

- Im Allgemeinen besteht die Initialdosis aus der Gabe von einer Filmtablette mit 850 mg Metforminhydrochlorid einmal täglich, wäh­rend oder nach der Mahlzeit.

- Nach 10 bis 15 Tagen sollte die Dosierung in Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten ange­passt werden. Eine allmähliche Erhöhung der Dosierung wirkt sich positiv auf die gastro­intes­tinale Verträglichkeit des Medikaments aus. Die maximale empfohlene Tagesdosis be­trägt 2 g Metforminhydrochlorid täglich, ein­genommen in 2 oder 3 Einzeldosen.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Metformin­hydro­chlorid oder einem der sonstigen Be­stand­teile;

- diabetische Ketoazidose, diabetisches Prä­koma;

- Nierenversagen oder Störung der Nieren­funk­tion (z.B. Kreatinin-Clearance < 60 ml/
min);

- Dehydratation,

- schwere Infektionen,

- Schock;

- intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kon­trastmitteln (siehe unter 4.4 „Warnhin­weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen­dung“);

- kardiale oder respiratorische Insuffizienz,

- frischer Myokardinfarkt,

- Schock;

- Stillzeit.

4.4 Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose:

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Morta­lität ohne schnelle Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordenen Fälle von Laktat­azidose bei mit Metforminhydrochlorid behan­delten Patienten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren redu­ziert werden (z.B. schlecht eingestellter Diabe­tes, Ketonämie, Fasten, übermäßiger Alkohol­konsum, Leberinsuffi­zienz und alle mit einer Hypoxie einher­gehenden Zustände).

Diagnose:

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominalbeschwer­den und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborpara­metern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 µmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn der Verdacht auf das Vorliegen einer metaboli­schen Azidose besteht, sollte Metforminhydro­chlorid abgesetzt und der Patient sofort statio­när aufgenommen werden (siehe 4.9 „Über­dosierung“).

Nierenfunktion:

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kon­trolle des Serumkreatininspiegels durch­geführt werden:

- mindestens jährlich bei Patienten mit nor­maler Nierenfunktion;

- mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serumkreatininspiegel an der oberen Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch.

Besondere Vorsicht ist in Situationen ange­bracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann (z.B. Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva oder Diu­retika oder mit nichtsteroidalen Anti­phlo­gistika).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln:

Da die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersu­chungen zu Niereninsuffizienz führen kann, sollte Metforminhydrochlorid vor, während und bis 48 h nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie soll erst erfolgen, wenn durch eine neuerliche Unter­suchung eine normale Nierenfunktion festge­stellt wurde.

Chirurgische Eingriffe:

Metforminhydrochlorid sollte 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Voll­narkose oder unter Anwendung rückenmarks­naher Anästhesieverfahren abgesetzt werden. Die Fort­setzung der Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff erfol­gen bzw. nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nach Sicherstellung einer nor­malen Nierenfunktion.

Kinder und Jugendliche:

Die Diagnose einer Typ 2- Diabetes muss be­stätigt sein, bevor eine Behandlung mit Met­formin begonnen wird.

Während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachs­tum und Pubertät durch Metformin beobachtet, aber Langzeitergebnisse liegen zu diesen spezifischen Fragestellungen noch nicht vor. Deshalb wird eine sorgfältige Beobachtung möglicher Metforminwirkungen in Bezug auf diese Parameter empfohlen.

Kinder zwischen 10 und 12 Jahren:

Nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kon­trollierten klinischen Studien eingeschlos­sen, die mit Kindern und Jugendlichen durch­geführt wurden. Obwohl sich Wirksam­keit und Arzneimittelsicherheit von Metformin bei Kindern unter 12 Jahren nicht unter­schieden von Wirksamkeit und Arzneimittel­sicherheit bei älteren Kindern, wird besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin für Kinder zwischen 10 und 12 Jahren empfohlen.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen:

- Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlen­hydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät weiterführen.

- Die Routine-Laboruntersuchungen zur Über­wachung des Diabetes mellitus sollten regel­mäßig durchgeführt werden.

- Metforminhydrochlorid allein führt nicht zu Hypoglykämie, allerdings ist bei der Kombi­nation mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen Vorsicht ange­bracht.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein er­höh­tes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit:

- Fasten oder Mangelernährung;

- Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metfor­min kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. Metforminhydro­chlorid sollte vor, während und bis 48 h nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fort­setzung der Therapie soll erst erfolgen, wenn durch eine neuerliche Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwen­dung), ß₂-Agonisten und Diuretika be­sitzen eine intrinsische hyperglykämische Akti­vität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blut­zucker­spiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosie­rung des Antidiabetikums - sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dem Absetzen desselben an.

ACE-Hemmer können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Passen Sie die Dosie­rung des Antidiabeti­kums - sofern not­wendig - während der Thera­pie mit dem ande­ren Medikament sowie nach dessen Absetzen an.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Gegenwärtig sind noch keine diesbezüglichen epidemiologischen Daten verfügbar. In tier­experimentellen Studien fand sich kein Hin­weis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwick­lung (siehe auch 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metforminhydrochlorid behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von fetalen Missbildungen infolge von pathologischen Blutzuckerwerten zu senken.

Anwendung in der Stillzeit

Metformin geht bei Ratten in die Muttermilch über. Beim Menschen liegen diesbezüglich noch keine Erkenntnisse vor, und je nach der Bedeutung des Arzneimittels für die Gesund­heit der Mutter ist zu entscheiden, ob abgestillt oder Metforminhydrochlorid abgesetzt werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­tüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit Metformin KSK 850 mg führt nicht zu Hypoglykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metforminhydrochlorid und anderen Antidiabe­tika (Sulfonylharnstoffe, Insulin, Repaglinid) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Metformin auftreten.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen defi­niert:

Sehr häufig: 10%

Häufig: 1% bis 10%

Gelegentlich: 0,1% bis 1%

Selten: 0,01% bis 0,1%

Sehr selten: 0,01% einschl. Einzelfälle

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig: gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominal­schmerzen und Appetitverlust. Diese Neben­wirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symp­tome zu verhindern wird empfohlen, Metfor­minhydrochlorid während der oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzel­dosen einzunehmen.

Eine langsame Steige­rung der Dosierung kann die gastrointesti­nale Unverträglichkeit eben­falls mindern.

Erkrankung des Nervensystems

Häufig: Geschmacksveränderung

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pru­ritus und Urtikaria.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Bei langfristig mit Metformin behandelten Patienten wurde sehr selten eine verminderte Absorption von Vitamin B 12 sowie eine Senkung der Serumspiegel beob­achtet. Dies sollte bei Patienten mit megalo­blastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

Sehr selten

Laktatazidose (0,03 Fälle / 1.000 Patienten­jahre; siehe 4.4 „Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung“).

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Abnormalitäten der Leberfunk­tionstests oder Hepatitis, die nach Absetzen von Metforminhydrochlorid reversibel sind.

Limitierte Daten zeigten bei Kindern und Jugend­lichen ein ähnliches Nebenwirkungs­profil wie bei Erwachsenen.

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g wurde keine Hypoglykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhan­densein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Kran­kenhaus behandelt werden muss. Die wirk­samste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämo­dialyse.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

ORALES ANTIDIABETIKUM

(Verdauungstrakt und Metabolisierung)

(ATC-Code: A10BA02)

Metformin ist ein Biguanid mit blutzucker­sen­kender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des post­pran­dialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypo­glykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahr­scheinlich auf 3 Mechanismen:

(1) Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse;

(2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peri­pheren Glukoseaufnahme und -ver­wertung;

(3) Hemmung der intestinalen Glukoseabsorp­tion.

Metformin stimuliert die intra­zelluläre Glyko­gensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.

Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekann­ten membranständigen Transport­proteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fett­stoff­wechsel. Dies wurde in therapeutischer Dosie­rung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholeste­rins, des LDL-Cholesterins und der Trigly­ze­ride.

Klinische Wirksamkeit:

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blut­zuckerspiegels bei erwachsenen Typ 2-Diabe­tikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für übergewich­tige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metformin­hydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

- signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metforminhydrochlorid behandelten Grup­pe (29,8 Ereignisse/1.000 Patienten­jahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereig­nis­se/1.000 Patienten­jahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereig­nisse/1.000 Patientenjahre), p=0,0034;

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Metformin­hydrochlorid 7,5 Ereignisse/1.000 Patienten­jahre gegen­über Diät allein 12,7 Ereignis­se/1.000 Patientenjahre, p=0,017;

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Metforminhydro­chlorid 13,5 Ereignisse/1.000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1.000 Patienten­jahre (p=0,011), und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignis­se/1.000 Patientenjahre (p=0,021);

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metforminhydrochlorid 11 Ereig­nisse/1.000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1.000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Verwendung von Metforminhydrochlorid als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hin­sichtlich des klinischen Resultats nach­gewiesen werden.

Bei Typ 1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metformin­hydrochlorid und Insulin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

Kontrollierte einjährige klinische Studien an einer begrenzten Zahl von Patienten im Alter zwischen 10 und 16 Jahren zeigten eine ähnliche Wirkung auf die Blutzucker­einstel­lung wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach einer oralen Dosis Metformin­hydrochlorid wird die maximale Konzentration (T_max) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfüg­barkeit einer 850 mg Filmtablette Metformin­hydrochlorid beträgt bei gesunden Patienten ca. 50 - 60%. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht absorbierte und mit dem Stuhl aus­geschiedene Fraktion 20 - 30%.

Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid unvollständig und zeigt Sättigungs­charakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminabsorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plas­ma­konzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allge­meinen weniger als 1 µg/ml. In kon­trollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml. Durch die Aufnahme von Nah­rung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40% geringere maximale Plasmakonzen­tra­tion, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25% und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasma­kon­zentration (T_max) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergeb­nisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu ver­nach­lässigen. Metformin geht in die Erythro­zyten über. Die maximale Konzen­tration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythro­zyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Stoffwechsel

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt
> 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Met­formin durch glomeruläre Filtration und tubu­läre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Elimina­tions­halbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die rena­le Clearance proportional zur Kreatinin­clea­rance, so dass die Eliminations­halbwert­zeit verlängert wird und die Metformin­konzen­tration im Plasma steigt.

Kinder:

Einzeldosisstudie: Nach einer einzelnen Dosis von 500 mg Metforminhydrochlorid zeigten pädia­trische Patienten das gleiche pharmako­kinetische Profil wie gesunde Erwachsene.

Mehrfachdosenstudie: Nach wiederholter Gabe von 2 x täglich 500 mg Metformin für 7 Tage waren die mittlere maximale Plasma­konzentration (C_max) und die systemische Aufnahme (AUC) um ca. 33% bzw. 40% redu­ziert, im Vergleich zu erwachsenen Diabeti­kern, die 14 Tage lang wiederholte Dosen von 2 x 500 mg erhielten. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell titriert wird, ist dies jedoch von begrenzter klinischer Rele­vanz.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 mit Metforminhydrochlorid KSK 850 durchgeführte Bioverfügbar­keits­unter­suchung an 20 Probanden erbrachte im Vergleich zum Referenzpräparat folgende Ergeb­nisse:

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzen­trations-Zeit-Diagramm:

s. Abbildung Seite 5

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach den präklinischen Daten besteht auf­grund der konventionellen Studien hinsichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität, karzino­genes Potential und Reproduktions­toxizität keine besondere Gefahr für den Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Hypromellose, Povidon K 25, Magnesiumstea­rat, Macrogol 6000, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Keine

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zu 30 Filmtabletten N1
Packung zu 120 Filmtabletten N2

7.1 Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers

KSK-Pharma Vertriebs AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 20 19 0 – 0

Telefax: 0721 / 20 19 0 - 11

7.2. Name oder Firma und Anschrift des
Herstellers

Dragenopharm

Apotheker Püschl GmbH & Co. KG

Göllstr. 1

D- 84529 Tittmoning

Telefon: 08683 / 895 - 0

Telefax: 08683 / 895 – 100

8. Zulassungsnummer

43526.00.00

9. Datum der Zulassung

29.09.1998

10. Stand der Information

November 2006

11. Verschreibungspflicht/
Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Zu Abschnitt 5.2: Abbildung:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm: