Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

METFORMIN WIEB 850 mg

Wirkstoff: Metforminhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 663 mg Metformin.

Sonstige Bestandteile siehe 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

METFORMIN WIEB 850 mg ist ein Arzneimittel zur Senkung eines zu hohen Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen); insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde. METFORMIN WIEB 850 mg kann allein (Monotherapie) oder in Kombination mit anderen oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln bzw. Insulin angewendet werden.

Bei übergewichtigen Patienten mit Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ 2) konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Komplika­tionen unter Behandlung mit Metforminhydrochlorid als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika

Kombination mit Insulin
Metforminhydrochlorid und Insulin können kombiniert werden, um eine bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen. Metforminhydrochlorid wird in der üblichen Anfangs­dosierung von einer Filmtablette zwei- bis dreimal täglich gegeben, während sich die Insulindosis nach den gemessenen Blutzuckerwerten richtet.

Ältere Patienten

Bedingt durch die bei älteren Patienten häufig eingeschränkte Nierenfunktion sollte sich die Dosierung von Metforminhydrochlorid nach der Nieren­funktion richten. Aus diesem Grund ist die regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Kinder

Da diesbezüglich noch keine ausreichenden Erkenntnisse vorliegen, sollte METFORMIN WIEB 850 mg nicht zur Behandlung von Kindern eingesetzt werden.

Die Tablette ist nicht zur Teilung vorgesehen! Falls die Tablette zur Erleichterung der Einnahme geteilt werden sollte, sind die Tablettenhälften unverzüglich nacheinander einzunehmen!

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegenüber Metforminhydrochlorid oder einem der sonstigen Bestandteile;

- diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma;

- akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können, z. B.:
- Dehydratation,
- schwere Infektionen,
- Schock;

- akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie:
- kardiale oder respiratorische Insuffizienz;
- frischer Myokardinfarkt;
- Schock.

- Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus;

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Laktatazidose

Bei der Laktatazidose handelt es sich um eine seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung) metabolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden kann. Die bisher bekannt gewordenen Fälle von Laktatazidose bei mit Metforminhydrochlorid behandelten Patienten betrafen vor allem Diabetiker mit schwerer Nierenin­suffizienz. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren reduziert werden (z. B. schlecht eingestellter Diabetes, Ketonämie, Fasten, übermäßiger Alkohol­konsum, Leberinsuffizienz und alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände).

Diagnose:

Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe mit Abdominalbeschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma. Zu den für die Diagnose relevanten Laborparametern zählen ein erniedrigter pH-Wert des Blutes, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat /Pyruvat-Quotienten. Wenn der Verdacht auf das Vorliegen einer metabolischen Azidose besteht, sollte Metforminhydrochlorid abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.9 "Überdosierung").

Nierenfunktion:

Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des Serumkreatininspiegels durchgeführt werden:

- mindestens jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;

- mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten, deren Serumkreatininspiegel an der oberen Grenze des Normbereiches liegt, sowie bei älteren Patienten.

Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch.
Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann (z. B. Beginn einer Therapie mit Anti­hypertensiva oder Diuretika oder mit nichtsteroidalen Antiphlogistika).

Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln:

Da die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen zu Niereninsuffizienz führen kann, sollte Metforminhydrochlorid vor, während und bis 48 h nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie soll erst er­folgen, wenn durch eine neuerliche Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde.

Chirurgische Eingriffe:

Metforminhydrochlorid sollte 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose oder unter Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie sollte nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff erfolgen bzw. nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen:

- Alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlen­hydratzufuhr über den Tag zu achten ist. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorien­reduzierte Diät weiterführen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nicht zu empfehlende Kombinationen

Alkohol

Bei akuter Alkoholintoxikation besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose, vor allem im Zusammenhang mit:

- Fasten oder Mangelernährung;

- Leberinsuffizienz.

Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.

Jodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrast­­mitteln kann es zu Niereninsuffizienz und damit zu einer Akkumulation von Metformin kommen, so dass ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose besteht. Metforminhydrochlorid sollte vor, während und bis 48 h nach der Untersuchung abgesetzt werden. Die Fortsetzung der Therapie soll erst erfolgen, wenn durch eine neuer­liche Untersuchung eine normale Nierenfunktion festgestellt wurde.

Kombinationen, bei denen besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich sind

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), ß₂-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Informieren Sie den Patienten darüber, und messen Sie seinen Blutzucker­spiegel vor allem zu Beginn der Therapie in kürzeren Abständen. Passen Sie die Dosierung des Anti­diabetikums - sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dem Absetzen desselben an.

ACE-Hemmer können zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels führen. Passen Sie die Dosierung des Antidiabetikums - sofern notwendig - während der Therapie mit dem anderen Medikament sowie nach dessen Absetzen an.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung in der Schwangerschaft

Gegenwärtig sind noch keine diesbezüglichen epidemiolo­gischen Daten verfügbar. In tierexperimen­tellen Studien fand sich kein Hinweis auf schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler und fetaler Entwicklung, Geburt oder postnataler Entwicklung (siehe auch Abschnitt 5.3).

Patientinnen mit Diabetes, die schwanger sind oder dies werden möchten, sollten nicht mit Metforminhydrochlorid behandelt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von fetalen Missbildungen infolge von pathologischen Blutzuckerwerten zu senken.

Anwendung in der Stillzeit

Metformin geht bei Ratten in die Muttermilch über. Beim Menschen liegen diesbezüglich noch keine Erkenntnisse vor, und je nach der Bedeutung des Arzneimittels für die Gesundheit der Mutter ist zu entscheiden, ob abgestillt oder Metforminhydrochlorid abgesetzt werden sollte.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Eine Monotherapie mit METFORMIN WIEB 850 mg führt nicht zu Hypo­glykämie und hat daher keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten jedoch darüber informiert werden, dass bei Kombination von Metforminhydrochlorid und anderen Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe, Insulin, Repaglinid) das Risiko einer Hypoglykämie besteht.

4.8 Nebenwirkungen

Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig (> 10%)

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerzen und Appetitverlust. Diese treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan. Um diese gastrointestinalen Symptome zu verhindern wird empfohlen, Metforminhydrochlorid mit oder nach den Mahlzeiten in Form von 2 oder 3 Einzeldosen einzunehmen. Eine langsame Steigerung der Dosierung kann die gastrointestinale Unverträglichkeit ebenfalls mindern.

Häufig (1%-10%)

metallischer Geschmack

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten (< 0.01%)

leichtes Erythem bei überempfindlichen Patienten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten (< 0.01%)

Senkung der Absorption von Vitamin B 12 sowie eine Senkung der Serumspiegel unter Langzeitbehandlung. Diese Beobachtung ist offenbar in klinischer Hinsicht ohne Bedeutung.

Sehr selten

Laktatazidose (0,03 Fälle / 1000 Patientenjahre; siehe 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

4.9 Überdosierung

Bei Dosierungen von bis zu 85 g wurde keine Hypo­glykämie beobachtet, auch wenn es unter diesen Umständen zu einer Laktatazidose kam. Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es zu einer Laktatazidose kommen. Dabei handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der im Krankenhaus behandelt werden muss. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ORALES ANTIDIABETIKUM

(Verdauungstrakt und Metabolisierung)
(ATC-Code: A10BA02)

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:
(1) Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse;

(2) Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur und damit Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung;

(3) Hemmung der intestinalen Glukoseabsorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase.
Metformin erhöht die Transportkapazität von allen bis jetzt bekannten membranständigen Transportproteinen für Glukose (GLUT).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in thera­peutischer Dosierung in kontrollierten mittelfristigen Studien und Langzeitstudien nachgewiesen. Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride.

Klinische Wirksamkeit:

In einer prospektiven randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ 2-Diabetikern nachgewiesen.

Bei der Analyse der Resultate für übergewichtige Patienten, die nach dem Versagen von diätetischen Maßnahmen allein mit Metforminhydrochlorid behandelt wurden, kam man zu den folgenden Ergebnissen:

- signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der mit Metforminhydrochlorid behandelten Gruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber Diät allein (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für diabetesbedingte Mortalität: Metforminhydrochlorid 7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,017;

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Mortalität insgesamt: Metforminhydrochlorid 13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber Diät allein 20,6 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,011) und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen und mit Insulin allein behandelten Gruppen 18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);

- signifikante Senkung des absoluten Risikos für Myokardinfarkt: Metforminhydrochlorid 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).

Bei Verwendung von Metforminhydrochlorid als Begleitmedikament in Verbindung mit einem Sulfonylharnstoff konnte kein Vorteil hinsichtlich des klinischen Resultats nachgewiesen werden.

Bei Typ 1-Diabetes wurde bei ausgewählten Patienten die Kombination aus Metforminhydrochlorid und Insulin eingesetzt, aber der klinische Vorteil dieser Kombination konnte nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Nach einer oralen Dosis Metforminhydrochlorid wird die maximale Konzentration (T_max) nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg oder 850 mg Filmtablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Patienten ca. 50 - 60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt die nicht absorbierte und mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20 - 30 %.

Nach oraler Gabe ist die Absorption von Metforminhydrochlorid unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminabsorption nicht linear ist.

Bei der empfohlenen Dosierung und den gebräuchlichen Dosierungsintervallen wird der Gleichgewichtszustand hinsichtlich der Plasmakonzentrationen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht. Letztere betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasma­konzentrationen (C_max) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 µg/ml. Durch die Aufnahme von Nahrung wird die Absorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Senkung der AUC (area under the curve) um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (T_max) um 35 Minuten.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und

stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (V_d) schwankt zwischen 63 und 276 l.

Stoffwechsel:

Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertzeit ungefähr 6,5 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert wird und die Metforminkonzentration im Plasma steigt.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Testpräparat	Referenzpräparat
Maximale Plasmakonzentration (cmax): in µg/ml	2,08 SD 0,44	1,98 SD 0,52
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax): in h	2,93 SD0,78	3,05 SD 0,74
Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC): in µg.h/ml	12,08 SD 2,85	11,62 SD 2,65

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Kozentrations-Zeit-Diagramm nach oraler Gabe von 850 mg Metforminhydrochlorid (n = 20):

Bild 1

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach den präklinischen Daten besteht aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlich pharmakologischer Sicherheit, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität, karzinogenes Potenzial und Reproduktionstoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Hilfsstoffe

Hypromellose, Povidon K 25, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 6000, Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Al-Blister

Originalpackung mit 30 Tabletten

Originalpackung mit 120 Tabletten

Unverkäufliche Muster mit 30 Tabletten

7. Name/Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

WIEB Pharm Vertriebs GmbH & Co. KG

Diekstraat 15

25870 Norderfriedrichskoog

Tel.: 04864-100693

Fax.: 04864-100695

8. Zulassungsnummer

44176.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

13.01.1999

10. Stand der Information

Oktober 2004

11. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig