Zul.-Nr. 42447.00.00/42447.01.00/42447.02.00

^{Fachinformation}

1. Bezeichnung deR Arzneimittel

Methaddict® 5 mg Tabletten

Methaddict® 10 mg Tabletten

Methaddict® 40 mg Tabletten

Wirkstoff: Methadonhydrochlorid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Methaddict 5 mg

1 Tablette enthält 5 mg Methadonhydrochlorid.

Methaddict 10 mg

1 Tablette enthält 10 mg Methadonhydrochlorid.

Methaddict 40 mg

1 Tablette enthält 40 mg Methadonhydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat und komprimierbare Sucrose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Methaddict 5 mg

Methaddict 5 mg sind weiße, runde Tabletten mit der Prägung „5“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Methaddict 10 mg

Methaddict 10 mg sind weiße, runde, Tabletten mit der Prägung „10“ auf einer Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Methaddict 40 mg

Methaddict 40 mg Tabletten sind weiße, runde Tabletten mit der Prägung „40“ auf einer Seite und einer Kreuzbruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Viertel geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Anwendung im Rahmen eines integrierten Behandlungskonzeptes in der Substitutionstherapie bei Opiat-/Opioidabhängigkeit bei Erwachsenen, welches die medizinische, soziale und psychologische Versorgung einbezieht.

Die Substitutionsbehandlung mit Methadon sollte von einem in der Behandlung Opiat-/Opioidabhängiger erfahrenen Arzt vorzugsweise in Zentren erfolgen, die sich auf die Behandlung der Opiat-/
Opioidabhängigkeit spezialisiert haben.

Im Falle einer Take-home-Verschreibung hat der Arzt dafür Sorge zu tragen, dass die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden und der Patient das ihm verschriebene Substitutionsmittel bestimmungsgemäß verwendet. Bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-home-Verschreibung sofort einzustellen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Verordnung soll von Ärzten erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger besitzen und die sich auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert haben.

Die Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden. Generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist.

Die durchschnittliche initiale Tagesdosis beträgt bei Patienten, deren Opiattoleranzschwelle unsicher oder unbekannt ist, 20 mg Methadonhydrochlorid, bei Patienten mit bekannter Toleranzschwelle und Opiat-Dauergebrauch 40 mg Methadonhydrochlorid. In extremen Einzelfällen kann die initiale Tagesdosis bis maximal 100 mg Methadonhydrochlorid betragen.

Die Anfangsdosis sollte morgens verabreicht werden. Abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung kann zur Vermeidung eines Entzugssyndroms in Einzelfällen am Abend des 1. Tages eine eventuell zusätzlich erforderliche Menge gegeben werden. Dies sollte jedoch unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen, gegebenenfalls unter stationärer Überwachung.

Bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z. B. nach Gefängnisentlassung) sollte die niedrigere Anfangsdosis gewählt werden.

Treten Entzugssymptome auf, sollte die Dosis schrittweise um jeweils 10-20 mg Methadonhydrochlorid erhöht werden. Zwischen den Dosisänderungen sollte eine 1-wöchige ärztliche Beobachtungszeit liegen. Die Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten; die Grenzen der individuellen Verträglichkeit sind dabei zu beachten. Die Erhaltungsdosis kann bis zu 120 mg Methadonhydrochlorid täglich betragen und in Einzelfällen sogar höher liegen.

Eine Dosis von mehr als 100-120 mg Methadonhydrochlorid darf nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum eingenommen werden. Die Bestimmung von Methadon-Plasmaspiegeln wird empfohlen.

Ein Absetzen der Substitution muss langsam ausschleichend in kleinen Schritten über mehrere Wochen bis Monate erfolgen und orientiert sich ebenfalls am subjektiven Empfinden des Patienten.

Umstellung

Bei einer Umstellung von Levomethadon auf Methaddict sollte das Verhältnis 1:2 (Levomethadon : Methadonhydrochlorid) beachtet werden, d. h. 5 mg Levomethadon entsprechen in ihrer Wirkstärke 10 mg Methadonhydrochlorid bzw. 10 mg Levomethadon entsprechen in ihrer Wirkstärke 20 mg Methadonhydrochlorid bzw. 20 mg Levomethadon entsprechen in ihrer Wirkstärke 40 mg Methadonhydrochlorid. Bei einigen Patienten kann bei der Umstellung von Levomethadon auf Methadonhydrochlorid eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden.

Leberfunktionsstörung

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Methadon bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden soll, da diese Patienten Methadon langsamer als andere Patienten metabolisieren. Methadon sollte in einer niedrigeren als der normalen empfohlenen Dosis gegeben und das Ansprechen des Patienten als Richtlinie für die weitere erforderliche Dosierung benutzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Methadon darf bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden; bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 10 und 50 ml/min sollte das Dosisintervall auf mindestens 8-stündlich und bei einer GFR unter 10 ml/min auf mindestens 12-stündlich erhöht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung von Methadon wird in dieser Altersgruppe nicht empfohlen, da bisher keine ausreichenden klinischen Erfahrungen vorliegen, um ein geeignetes Dosierungsschema zu ermitteln; des Weiteren reagieren Kinder auf die atemdepressive und zentral dämpfende Wirkung von Methadon besonders empfindlich.

Ältere Patienten

Methadon hat eine lange Plasmahalbwertszeit, die insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Akkumulation führen kann. Wie auch andere Opioide kann Methadon in dieser Altersgruppe Verwirrtheit hervorrufen; eine sorgfältige Überwachung ist daher ratsam (siehe Abschnitt 4.4).

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind mit ausreichend Flüssigkeit (1 Glas Wasser) einzunehmen.

Der Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die orale Anwendung die einzige wirksame und sichere Art der Anwendung darstellt.

Die Dauer der Anwendung richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionstherapie und dem individuellen Empfinden des Patienten. Ziel der Behandlung ist die Drogenabstinenz. Die Dauer der Anwendung kann von einer kurzfristigen Gabe (z. B. zur Substitution Drogenabhängiger während notwendiger stationärer Behandlungen) bis zur Dauermedikation reichen.

4.3 Gegenanzeigen

Methaddict darf nicht angewendet werden

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• von Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen oder diese innerhalb der letzten 14 Tage abgesetzt haben (siehe Abschnitt 4.5)

• bei Atemdepression, insbesondere bei Vorliegen einer Zyanose und übermäßiger Bronchialsekretion

• während eines Bronchialasthmaanfalls

• bei bekanntem oder vermutetem paralytischen Ileus.

Narkotika-Antagonisten oder Narkotika-Agonisten/Antagonisten (z. B. Pentazocin und Buprenorphin) dürfen, außer zur Behandlung einer Überdosierung, während einer Substitutionsbehandlung nicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Methadon darf nur bei opiat-/opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden, da die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen bei Patienten ohne Opiattoleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang führen können.

Risikopatienten

Die Behandlung muss mit äußerster Vorsicht erfolgen bei

Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit trizyklischen Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das Zentralnervensystem (ZNS) einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit.

Individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdendes Verhalten zeigen.

Die Behandlung mit Methadon kann, wie bei anderen My-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern. Deshalb sollten Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter Substitutionsbehandlung bis zur exakten Diagnosestellung besonders engmaschig überwacht werden.

Methadon sollte mit Vorsicht angewendet werden bei

• Hypothyreose

• Nebennierenrindeninsuffizienz

• Hypopituitarismus

• Prostatahypertrophie

• Kreislaufschock

• Gallenwegserkrankungen

• obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

• Bradykardie

• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse I und III

• Pankreatitis

• Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Äußerste Vorsicht ist geboten, wenn Methadon Patienten mit einem Phäochromozytom verabreicht wird, da im Zusammenhang mit Diamorphin über eine verschlimmerte Hypertonie berichtet wurde.

Die Gabe von Methadon kann bei Patienten, deren Fähigkeit, einen normalen Blutdruck aufrechtzuerhalten, beeinträchtigt ist (z. B. bei schwerem Volumenverlust), zu einer schweren Hypotonie führen.

Die Behandlung mit Methadon kann, wie bei anderen My-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern.

Darüber hinaus erzeugen Opioide Wirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit Kopfverletzungen verschleiern können.

Die Anwendung von Methadon bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen oder Koma sollte vermieden werden.

Bei Patienten, die andere Opioidanalgetika, Anästhetika, Phenothiazine, andere Tranquilizer, Sedativa, Hypnotika oder andere auf das Zentralnervensystem dämpfend bzw. atemdepressiv wirkende Mittel (einschließlich Alkohol) gleichzeitig mit Methadon erhalten, kann es zu Atemdepression, Hypotonie, ausgeprägter Sedierung oder Koma kommen (siehe Abschnitt 4.5).

Es wird empfohlen, in höherem Lebensalter sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungen oder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern (siehe auch Abschnitt 4.2).

Die Beeinträchtigung der Sexualfunktionen bei männlichen Patienten unter Methadon ist eine bekannte Nebenwirkung der Substanz. So war bei 29 Männern unter Substitutionstherapie mit Methadon die Sexualfunktion deutlich beeinträchtigt. Bei ihnen war das Ejakulatvolumen sowie die Seminalvesikel- und Prostatasekretion um über 50 % reduziert verglichen mit 16 Heroin-Abhängigen und 43 Kontrollpersonen.

Hirndruck

Die eine Atemdepression hervorrufende Wirkung von Betäubungsmitteln und ihre Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, kann bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruck bedeutsam verstärkt werden. Angesichts des Wirkprofils von Methadon als My-Agonist sollte seine Verwendung mit äußerster Vorsicht erfolgen, und es sollte nur dann eingesetzt werden, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird.

Missbrauchspotential

Methadon ist ein My-agonistisch wirkendes Opioid mit einem morphinähnlichen Gefahrenquotienten. Methadon und andere zur Analgesie eingesetzte Opioide besitzen das Potential für Missbrauch und unerlaubte Weitergabe. Bei Patienten mit Substanzmissbrauch (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -sucht) in der persönlichen und familiären Anamnese oder einer psychischen Erkrankung (z. B. Major Depression) ist das Risiko eines Opioidmissbrauchs erhöht. Alle Patienten, die Opioide erhalten, müssen sorgfältig auf Anzeichen von Fehlgebrauch, Missbrauch und Sucht überwacht werden, da diese Arzneimittel auch bei bestimmungsgemäßer medizinischer Anwendung ein Suchtrisiko bergen.

Abhängigkeitspotential

Methadon besitzt ein primäres Abhängigkeitspotential und kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen. Es entwickelt sich eine physische und psychische Abhängigkeit sowie Toleranz. Bei abruptem Absetzen sind schwere, z. T. lebensbedrohliche Entzugssymptome zu erwarten (siehe Abschnitt 4.8).

Lunge und Atmung

Atemdepression

Eine Atemdepression stellt das primäre Risiko von Methadon dar. Obgleich eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Atemdepression während der Anwendung von Methadon zu jedem Zeitpunkt auftreten kann, ist das Risiko zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am größten. Die maximale atemdepressive Wirkung von Methadon tritt später ein und hält länger als die maximale analgetische Wirkung an, insbesondere während der anfänglichen Dosierungsperiode. Daher müssen die Patienten zu Beginn der Methadon-Therapie und nach Dosiserhöhungen engmaschig überwacht werden.

Um das Risiko einer Atemdepression zu verringern, sind eine korrekte Dosierung und Titration von Methadon unbedingt notwendig. Eine zu hoch angesetzte Methadon-Dosis kann bei der Umstellung der Patienten von einem anderen Opioidprodukt bereits bei der 1. Dosis zu einer tödlichen Überdosis führen. Zudem wurde im Rahmen der Anwendung von Methadon über Atemdepression berichtet, wenn das Arzneimittel wie empfohlen und nicht falsch oder missbräuchlich angewendet wurde.

Methadon darf bei Patienten mit Atemdepression und bei Patienten mit Erkrankungen, die das Risiko einer lebensbedrohlichen Atemdepression erhöhen, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Wie andere Opioide auch sollte Methadon mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit

• Asthma

• chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung

• Cor pulmonale

• erheblich eingeschränkter Atemreserve

• vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion

• Hypoxie oder Hyperkapnie.

Selbst bei den üblichen therapeutischen Betäubungsmitteldosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird.

Bei für solche atopischen Phänomene prädisponierten Patienten kann eine Exazerbation des bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Eosinophilie auftreten.

Herzrhythmusstörung

In-vivo- und In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Methadon die kardialen Kaliumkanäle blockiert und die kardiale Repolarisation (d. h. das QT-Intervall) verlängert. Während der Behandlung mit Methadon wurden eine Verlängerung des QT-Intervalls und schwerwiegende Arrhythmien (Torsades de pointes) beobachtet, die bei höheren Dosen häufiger aufzutreten scheinen.

Besondere Vorsicht und eine sorgfältige Überwachung werden empfohlen bei Patienten mit einem Risiko für ein verlängertes QT-Intervall (z. B. Herzhypertrophie, gleichzeitige Anwendung von Diuretika, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie), Patienten mit einer Verlängerung der kardialen Repolarisation in der Vorgeschichte, denjenigen, die Medikamente einnehmen, die die kardiale Repolarisation oder den Methadon-Metabolismus beeinflussen, und bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Arrhythmie.

Prinzipiell müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung über kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen befragt werden. Der Patient soll dabei über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden.

Vor Therapiebeginn und nach 2 Behandlungswochen ist ein EKG abzuleiten, um die Wirkung des Substitutionsmittels auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren. In ähnlicher Weise ist vor einer Dosiserhöhung die Anfertigung eines EKG sowie eine zumindest jährliche EKG-Kontrolle angeraten. Im Fall von ungeklärten Synkopen soll an die Möglichkeit einer kardialen Ursache gedacht werden. Bei jeder Änderung zusätzlicher Medikation muss die Möglichkeit von QT-Intervall beeinflussender Interaktion berücksichtigt werden.

Die Anwendung von Methadon bei Patienten, von denen bereits bekannt ist, dass sie ein verlängertes QT-Intervall haben, ist nicht systematisch untersucht worden.

Methadon-Entzug

Falls die verordnete Methadon-Dosis zu niedrig ist, kann es während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls zu Entzugssymptomen kommen (Kongestion im Nasenbereich, abdominale Symptome, Diarrhö, Muskelschmerzen, Angstgefühle). Behandelnde Ärzte sollten sich der potentiellen Erfordernis bewusst sein, die Dosis abzuändern, falls Patienten über Entzugssymptome berichten.

Methaddict unterliegt der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV). Die Belieferung von Rezepten durch die Apotheke wird durch die BtMVV geregelt.

Weitere Hinweise

Das Absetzen nach wiederholter Anwendung oder die Applikation eines Opiat-Antagonisten lösen ein Entzugssyndrom aus.

Die Einnahme von Methadon durch nicht opiattolerante Personen ist lebensgefährlich und kann zum Tod durch Atemstillstand führen.

Methadon ist ausschließlich zur oralen Einnahme bestimmt. Die missbräuchliche intravenöse Anwendung von Methadon kann zu schweren Nebenwirkungen, auch mit potentiell tödlichem Ausgang, z. B. Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien, führen.

Drogenbeikonsum

Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden.

Es sind regelmäßige Harnkontrollen durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen.

Die Anwendung von Methaddict kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Methaddict zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Fructose-Intoleranz, Saccharase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methaddict nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzyme

Methadon wird über verschiedene Cytochrom-P450-(CYP450-)Enzyme metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie CYP450-Enzyme beeinflussen, seine klinische Aktivität beeinträchtigen.

CYP450-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und Arzneimitteln, die CYP450-Enzyme induzieren (wie z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Johanniskraut), kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Methadon führen und unter Umständen ein Entzugssyndrom auslösen.

CYP450-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen (wie z. B. Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Ciprofloxycin, Fusidinsäure), und/oder Arzneimitteln, die CYP2C9 hemmen (wie z. B. SSRI wie Sertralin und Fluvoxamin), kann die Methadon-Clearance verringern, was unerwünschte Arzneimittelwirkungen verstärken oder verlängern könnte und unter Umständen eine tödlich verlaufende Atemdepression hervorrufen kann.

Paradoxe Wirkungen von antiretroviralen Substanzen auf Methadon

Die gleichzeitige Anwendung von bestimmten Proteasehemmern mit CYP3A4-hemmender Aktivität als Monotherapie oder in Kombination, wie z. B. Abacavir, Amprenavir, Darunavir + Ritonavir, Efavirenz, Nelfinavir, Nevirapin, Ritonavir, Telaprevir, Lopinavir + Ritonavir, Saquinavir + Ritonavir und Tipranvir + Ritonavir, hat zu einer erhöhten Clearance oder verringerten Plasmaspiegeln von Methadon geführt. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Methadon führen und unter Umständen ein Entzugssyndrom auslösen.

Wirkungen von Methadon auf antiretrovirale Substanzen

Didanosin und Stavudin

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Methadon die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die Spitzenkonzentrationen von Didanosin und Stavudin verringert, wobei die Verringerung bei Didanosin deutlicher ausfiel. Die Verteilung von Methadon änderte sich nicht wesentlich.

Zidovudin

Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Methadon die AUC von Zidovudin erhöht, was zu toxischen Wirkungen führen könnte.

Zentral dämpfende und atemdepressive Substanzen

Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Substanzen (z. B. stark wirkende Analgetika [auch andere Opiate], Sedativa, Hypnotika, Anästhetika, Antiemetika, Phenothiazine, andere Tranquilizer, Alkohol und Drogen) kann das Risiko für Atemdepression, Hypotonie und ausgeprägte Sedierung oder Koma erhöhen. Patienten, die zentral dämpfende Substanzen und Methadon erhalten, sind auf Anzeichen einer Atemdepression und Hypotonie zu überwachen. Wird eine solche Kombinationstherapie erwogen, muss die Anfangsdosis einer oder beider Substanzen verringert werden. Im Zusammenhang mit dem Missbrauch von Methadon und Benzodiazepinen wurden Todesfälle berichtet.

Potentiell arrhythmogene Mittel

Äußerste Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall potentiell verlängern, in Verbindung mit Methadon verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.4). Wechselwirkungen können zwischen Methadon und potentiell arrhythmogenen Mitteln, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse I und III, einigen Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva sowie Kalziumkanalblockern, auftreten.

Zudem ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel verschrieben werden, die Elektrolytstörungen hervorrufen können, die möglicherweise das QT-Intervall verlängern (Hypomagnesiämie, Hypokaliämie). Dazu gehören Diuretika (wie Spironolacton, Laxanzien) und in seltenen Fällen Mineralokortikoid-Hormone.

Opioid-Antagonisten, gemischte Agonisten-Antagonisten und partielle Agonisten

Wie bei anderen My-Agonisten auch können bei Verabreichung von Opioid-Antagonisten, gemischten Agonisten-Antagonisten und partiellen Agonisten an Patienten, die Methadon erhalten, Entzugssymptome auftreten. Beispiele für solche Mittel sind Naloxon, Naltrexon, Pentazocin, Nalbuphin, Butorphanol und Buprenorphin.

Buprenorphin darf frühestens 20 Stunden nach Absetzen von Methadon zur Substitution angewendet werden.

Antidepressiva

Monoaminoxidase-Hemmer

MAO-Hemmer können die atemdepressiven Wirkungen von Methadon verlängern und verstärken. Die gemeinsame Anwendung von Opioiden und MAO-Hemmern kann Hypotonie mit Todesfolge und Koma verursachen (siehe Abschnitt 4.3).

Desipramin

Bei gleichzeitiger Gabe von Methadon hat sich die Konzentration von Desipramin im Blut erhöht.

Trizyklische Antidepressiva

Anticholinergika

Anticholinergika oder andere Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität können bei gleichzeitiger Anwendung mit Opioiden ein erhöhtes Risiko für eine Harnretention und/oder eine schwere Obstipation zur Folge haben, die wiederum zu einem paralytischen Ileus führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methadon und Anticholinergika müssen die Patienten auf Anzeichen einer Harnretention oder einer verringerten Magenmotilität überwacht werden.

Antihypertensiva

Antihypertensiva wie Clonidin, Prazosin, Reserpin und Urapidil können die Wirkung von Methadon verstärken.

Kontrazeptiva

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Methadon scheint die weibliche Fertilität nicht zu beeinträchtigen. Studien bei Männern, die an Methadon-Substitutionsprogrammen teilnahmen, haben gezeigt, dass Methadon das Testosteron im Serum verringert sowie das Ejakulatvolumen und die Spermienmotilität deutlich herabsetzt. Die Spermienzahl der mit Methadon behandelten Probanden war doppelt so hoch wie die der Kontrollpersonen, was jedoch die mangelnde Verdünnung aus den Samensekretionen widerspiegelte.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor, anhand derer sich das Sicherheitsprofil von Methadon in der Schwangerschaft bestimmen lässt; daher sollte es nur dann eingesetzt werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Werden Schwangere substituiert, sollte wenn möglich eine maximale Tagesdosis von 20 mg Methadonhydrochlorid nicht überschritten werden. Die Substitution sollte ausschleichend vor der Entbindung beendet werden. Ist dies nicht möglich, muss der Entzug des Neugeborenen auf einer geeigneten Kinderintensivstation organisiert werden, da die Substitution mit Methadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann.

Eine Anzahl von Studien am Menschen hat gezeigt, dass der Gebrauch von Methadon während der Schwangerschaft nicht zu einem deutlichen Anstieg kongenitaler Anomalien führt und keinen Einfluss auf die Entbindung hat.

Kinder methadonsubstituierter Mütter hatten ein vergleichsweise geringeres Geburtsgewicht und einen vergleichsweise geringeren Kopfumfang als nicht drogenexponierte Kinder. Entzugssymptome waren bei 56 von 92 Neugeborenen methadonsubstituierter Mütter aufgetreten.

Weiterhin wurden eine erhöhte Inzidenz von Otitis media, neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistige und motorische Entwicklungsverzögerung und Augenanomalien beobachtet. Inwieweit ein möglicher Zusammenhang einer in utero Methadon-Exposition und einem Auftreten von SIDS („plötzlicher Kindstod“) besteht, kann zur Zeit noch nicht abschließend beurteilt werden.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Dosisanpassung während der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft kann die Methadon-Clearance erhöht sein. Daher kann es erforderlich sein, die Methadon-Dosis der Frau zu erhöhen oder das Dosisintervall zu verkürzen.

Auswirkungen auf das Neugeborene

Wie auch andere Opiate passiert Methadon während der Schwangerschaft die Plazentaschranke, und die meisten Neugeborenen, deren Mütter mit Methadon substituiert werden, leiden, wenn sie unbehandelt bleiben, an einer Atemdepression und einem neonatalen Entzugssyndrom. Das Entzugssyndrom tritt beim Neugeborenen möglicherweise erst einige Tage nach der Geburt auf. Deshalb sollten die Neugeborenen zusätzlich zur anfänglichen Überwachung auf eine Atemdepression noch längere Zeit auf Anzeichen und Symptome eines Entzugs überwacht werden.

Wehentätigkeit und Entbindung

Die Anwendung von Methadon während der Entbindung wird nicht empfohlen, da seine verlängerte Wirkdauer das Risiko einer Atemdepression beim Neugeborenen erhöht.

Stillzeit

Methadon wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Entscheidung über das Stillen muss im Einzelfall vom Arzt getroffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können aufgrund der zentralnervösen und peripheren Nebenwirkungen (z. B. orthostatische Hypotension und Benommenheit) auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - abgesehen vom Grundleiden - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen weiter beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

Die Entscheidung über die Fahrtüchtigkeit trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Zu Beginn der Substitutionsbehandlung treten häufig Opiat-Entzugssymptome wie Angstzustände, Anorexie, unwillkürliche zuckende und stoßende Bewegungen, Cutis anserina, Depression, Diarrhö, Erbrechen, Fieber, Gähnen, Gewichtsverlust, Nausea, Niesen, erweiterte Pupillen, Reizbarkeit, Rhinorrhö, „Schlafsehnsucht“ (Schläfrigkeit), körperliche Schmerzen, Schwächeanfälle, starkes Schwitzen, intestinale Spasmen, Tachykardie, verstärkter Tränenfluss, Tremor, Unruhe, Unterleibskrämpfe und alternierender Wechsel zwischen Frösteln und Hitzewallungen auf.

Die mit einer Raute (#) gekennzeichneten Nebenwirkungen scheinen bei ambulanten Patienten und denjenigen, die eine orale Therapie erhalten, häufiger aufzutreten.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit#

Nicht bekannt: Euphorie wurde bei toleranten Patienten bei höheren Dosen berichtet, Dysphorie, Halluzinationen, Agitiertheit, Orientierungsstörung, Schlaflosigkeit, Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindelgefühl#, Benommenheit#, Schwindel#

Nicht bekannt: Krampfanfälle, Kopfschmerz

Herzerkrankungen

Selten: EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung und Torsades de pointes, normalerweise bei Patienten, die Risikofaktoren aufweisen oder hohe Dosen Methadon erhalten (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie und Kollaps

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Atemdepression (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit#, Erbrechen#, Mundtrockenheit#, Obstipation

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Methadon kann wie auch andere Opioide Gallenwegsspasmen verursachen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Schwitzen#

Nicht bekannt: Urtikaria, Hautausschläge, Pruritus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnretention oder Harnverhaltung

Nicht bekannt: Methadon kann wie auch andere Opioide Spasmen der Nierengänge verursachen; antidiuretischer Effekt

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Asthenie, Ödem

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Die Anwendung von Methadon bei Männern über einen längeren Zeitraum wird Berichten zufolge mit der Entwicklung einer Gynäkomastie und eingeschränkter Fertilität in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.6); eingeschränkte Libido und/oder Potenz.

Entzugs-(Abstinenz-)syndrom: Der chronische Gebrauch von Opioidanalgetika kann mit der Entwicklung einer physischen Abhängigkeit einhergehen. Wenn die Opioidgabe plötzlich beendet wird oder Opioid-Antagonisten verabreicht werden, kann ein Abstinenzsyndrom ausgelöst werden.

Nach Beendigung der Opioid-Anwendung werden möglicherweise die folgenden Entzugserscheinungen beobachtet: Gliederschmerzen, Diarrhö, Piloerektion, Anorexie, Nervosität oder Unruhe, Rhinorrhö, Niesen, Tremor oder Schütteln, abdominale Koliken, Übelkeit, Schlafstörungen, ungewöhnlich starkes Schwitzen und Gähnen, Schwäche, Tachykardie und unerklärliches Fieber. Bei entsprechenden Dosisanpassungen und schrittweisem Entzug sind diese Symptome normalerweise leicht.

Hinweis

Nach Erreichen einer stabilen Dosis nehmen die Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen in Häufigkeit und Stärke graduell ab. Dennoch bleiben Obstipation und verstärktes Schwitzen oft dauerhaft bestehen.

4.9 Überdosierung

Besonders bei nichttoleranten Personen (vor allem Kinder) können bereits bedrohliche Intoxikationen durch niedrigere als in der Substitutionstherapie übliche Dosen hervorgerufen werden. Bei Kindern bis 5 Jahre ist dies ab ca. 1 mg, bei älteren Kindern ab ca. 3 mg und bei nichttoleranten Erwachsenen ab ca. 20 mg Methadonhydrochlorid möglich.

Zeichen und Symptome der übermäßigen Methadonhydrochlorid-Anwendung

Die Interaktionen zwischen der Ausbildung und dem Weiterbestehen der Opioid-Toleranz und der Methadonhydrochlorid-Dosis können komplex sein. Eine Dosisreduktion wird in den Fällen empfohlen, in denen Patienten Zeichen und Symptome einer übermäßigen Methadonhydrochlorid-Wirkung zeigen, die durch Beschwerden wie „sich komisch fühlen“, schlechte Konzentrationsfähigkeit, Schläfrigkeit und möglicherweise Schwindelgefühl im Stehen gekennzeichnet ist.

Symptome und Zeichen

Die Symptome und Zeichen einer Überdosierung von Methadon entsprechen denen anderer Opioide. Dazu zählen eine ausgeprägte Atemdepression, Stecknadelpupillen, Hypotonie, Kreislaufversagen und Lungenödem, Koma und Tod.

Wenn es zu einer Asphyxie kommt, kann die Miosis durch eine Mydriasis abgelöst werden. Bei Kindern wurden Benommenheit, Schlappheit, Stecknadelpupillen und Apnoe berichtet.

Behandlung

Je nach Bedarf sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer EKG-Überwachung, ergriffen werden.

Der spezifische Opioid-Antagonist Naloxon ist die Therapie der Wahl zur Aufhebung des Komas und zur Wiederherstellung der Spontanatmung; Einzelheiten zur optimalen Dosierung sind der Fachliteratur zu entnehmen. Es ist zu beachten, dass die QT-Verlängerung nicht durch Naloxon aufgehoben wird.

Bei opioidabhängigen Patienten kann die Verabreichung der empfohlenen Dosis eines Opioid-Antagonisten ein akutes Entzugssyndrom auslösen. Die Schwere dieses Syndroms hängt vom Grad der physischen Abhängigkeit und von der Dosis des verabreichten Antagonisten ab. Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten bei diesen Personen sollte möglichst vermieden werden. Wenn er zur Behandlung einer schweren Atemdepression bei einem physisch abhängigen Patienten angewendet werden muss, sollte der Antagonist mit äußerster Vorsicht verabreicht werden und die Titration mit kleineren Dosen als üblich erfolgen.

Die Patienten sollten bei einem Rückfall nach offensichtlicher Erholung mindestens 48 Stunden lang engmaschig überwacht werden, da die Wirkdauer des Antagonisten deutlich kürzer als die von Methadon sein kann.

Die Anwendung anderer Atem- oder Zentralnervensystemstimulanzien wird nicht empfohlen.

Die Ansäuerung des Urins verstärkt die Methadon-Ausscheidung über den Urin.

Methadon ist weder durch Peritoneal- noch durch Hämodialyse dialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung der Opiatabhängigkeit

ATC-Code: N07BC02

Methadonhydrochlorid wirkt als Agonist an den Opiatrezeptoren im ZNS. Bei Opiatrezeptoren sind My-, Kappa-, Delta- und Sigma-Rezeptoren zu unterscheiden. Sie wirken als hemmende Modulatoren der synaptischen Transmission sowohl im ZNS als auch am Plexus myentericus. Trotz der strukturellen Unterschiede zu Morphin und verwandten Opiaten sind die Effekte von Methadon an den Opiatrezeptoren ähnlich denen von Morphin. Beide sind Agonisten der My- und Kappa-Rezeptoren. Obwohl die genaue physiologische Wirkweise der Opiate nicht bekannt ist, reduziert die Stimulation der Opiat-Rezeptoren die Neurotransmission deutlich.

Die klinischen Wirkungen von Methadon bei der Behandlung der Opiat-/Opioidabhängigkeit beruhen auf zwei Mechanismen: Zum einen erzeugt Methadon als synthetischer Opioid-Agonist morphinartige Wirkungen, die bei opiat-/opioidabhängigen Personen Entzugssymptome unterdrücken. Zum Zweiten kann die chronische orale Methadonapplikation - abhängig von Dosis und Substitutionsdauer - eine Toleranz hervorrufen, die zur Blockade der subjektiv als euphorisierend empfundenen Wirkung („high“) parenteral applizierter Opiate führt.

Die Wirkung setzt 30-60 Minuten nach einer oralen Dosis bzw. 10-20 Minuten nach parenteraler Gabe ein. Während der Wirkungseintritt nach parenteraler Applikation schneller erfolgt, zeigt sich nach oraler Gabe eine längere Wirkdauer, die 6-8 Stunden anhält. Die Wirkdauer kann sich auf 22-48 Stunden bei physisch abhängigen Patienten und bei solchen Patienten verlängern, die wiederholt Methadonhydrochlorid erhalten. Nach Überdosierung können depressive Effekte 36-48 Stunden lang anhalten. Die Halbwertszeit für Methadonhydrochlorid liegt zwischen 13 und 47 Stunden. Die kumulativen Effekte sowie die verlängerte Elimination lassen sich durch die hohe Gewebebindung erklären.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Methadonhydrochlorid kann oral oder parenteral verabreicht werden. Nach oraler Verabreichung wird es sehr gut resorbiert (92 %) und schnell verteilt.

Die Metabolisierung findet hauptsächlich in der Leber statt, wo Methadon einer N-Demethylierung unterliegt. Bisher wurden 32 Metaboliten identifiziert; allerdings entfallen nur 2 % einer verabreichten Dosis auf 2 pharmakologisch aktive Metaboliten.

Die Elimination von Methadonhydrochlorid und seinen Metaboliten erfolgt renal und biliär. Bei höheren Dosen ist die renale Elimination der Hauptweg; dabei findet man nach Gabe von mehr als 160 mg ca. 60 % unverändertes Methadonhydrochlorid wieder. Die renale Elimination ist stark pH-abhängig und steigt mit sinkendem pH-Wert des Urins. 10-45 % der wiedergefundenen Gesamtmenge werden biliär ausgeschieden. Auch im Schweiß sind Metaboliten nachweisbar.

Methadonhydrochlorid ist nicht dialysierbar. Da die Ausscheidung bei Anurie ausschließlich über die Fäzes erfolgt, besteht jedoch keine Kumulationsgefahr.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Ratten erhielten Methadonhydrochlorid oral über 80 Wochen, wobei schrittweise auf 5, 10 oder 15 mg/kg Körpergewicht (KG)/Tag gesteigert wurde. Die Methadonhydrochlorid-Zufuhr induzierte einen Anstieg der N-Demethylase-Aktivität. Diese Leberveränderung wird als Adaption der Hepatozyten an den Methadonhydrochlorid-Metabolismus angesehen.

Das Auftreten plötzlicher Toxizität wurde bei gesunden Affen (6 Tiere und 6 Kontrolltiere) untersucht, die eine moderate, fixe Methadon-Dosis erhielten. Eine plötzliche und potentiell letale toxische Reaktion auf eine vorher gut tolerierte Erhaltungsdosis Methadonhydrochlorid (15 mg/kg KG/Tag) trat bei 4 von 6 Affen nach 13-28 Wochen kontinuierlicher Behandlung auf. Diese Reaktion war durch starke Verhaltens- und Atemdepression gekennzeichnet. Beim Menschen wurden keine vergleichbaren Reaktionen plötzlichen Todes während kontinuierlicher Methadonhydrochlorid-Dosierung berichtet.

Die Pathogenese chronischer Leberschäden, die bei Opioid-Abhängigen unter Langzeit-Erhaltungstherapie mit Methadon beobachtet wurden, bleibt unsicher. Die genaue Analyse wird durch den Umstand erschwert, dass die meisten Patienten mehr als eine Substanz missbrauchen. Deshalb sind neben dem hepatotoxischen Potential von Methadon selbst verschiedene andere Faktoren für das Auftreten von Leberschäden in Betracht zu ziehen: Hepatitis B- und C-Infektionen und in vielen Fällen begleitender Alkohol- und mehrfacher Medikamentenmissbrauch. In Studien an Kulturen mit menschlichen Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Alkohol direkt die Heroin- und Methadon-Hepatotoxizität potenzieren kann.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität von Methadon ergaben widersprüchliche Befunde mit Hinweisen auf ein schwach klastogenes Potential. Ein Risiko für die klinische Anwendung ist hieraus gegenwärtig nicht ableitbar.

Langzeitstudien an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten führte die 5-tägige Gabe von 20 mg Methadon/kg KG/Tag zu Gewichtsverlusten an Prostata, Seminalblase und Testes. Die Nachkommen methadonbehandelter Männchen (bis zu 38 mg/kg KG/Tag) zeigten eine erhöhte neonatale Sterblichkeit bis zu 74 %.

Jungtiere methadonabhängiger Rattenweibchen wiesen ein verzögertes postnatales Hirnwachstum, geringeres Körpergewicht sowie eine erhöhte neonatale Sterblichkeit auf.

Orale Methadon-Gaben bei Ratten vom 14.-19. Trächtigkeitstag führten zu einem signifikanten Abfall des Testosteronblutspiegels bei den männlichen Nachkommen (Antagonisierung mittels Naloxon möglich).

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06/2013 ÄA CDS