Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 500 mg L-Methionin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße ovale Tablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Harnansäuerung mit dem therapeutischen Ziel:

-    Optimierung der Wirkung von Antibiotika mit Wirkungsoptimum im sauren Urin (pH 4-6): z. B. Ampicillin, Carbenicillin, Nalidixinsäure, Nitrofurane

-    Vermeidung der Steinneubildung bei Phosphatsteinen (Struvit, Karbonatapatit, Brushit)

-    Hemmung des Bakterienwachstums

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

3-mal täglich 1-2 Filmtabletten (entsprechend 3-mal 0,5-1 g L-Methionin täglich).

Bei nicht Azidose-gefährdeten Patienten kann in besonderen Fällen die Dosierung bis auf 10 g Methionin pro Tag erhöht werden.

Therapeutisch wird ein Urin-pH-Wert < 6 angestrebt. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirkung von Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten auch erst nach 5 - 6 Tagen eintreten kann.

Zur Anwendung von Methionin bei Kindern liegen keine ausreichenden Untersuchungen vor. Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten sollten deshalb bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Dauer der Anwendung

Die Anwendungsdauer richtet sich ausschließlich nach der therapeutischen Notwendigkeit.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen L-Methionin oder einen der sonstigen Bestandteile.

-    Homocysteinurie

-    Harnsäure- und Cystinsteinleiden

-    Niereninsuffizienz

-    Oxalose

-    Methionin-Adenosyltransferase-Mangel

-    metabolische (z. B. renal-tubulärer) Azidose

-    Säuglinge

Wegen der Gefahr der Synthese neurotoxischer Merkaptane im bakteriellen Stoffwechsel sollten Patienten mit Leberinsuffizienz oder hepatogener Enzephalopathie kein L-Methionin verabreicht werden.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einem Mangel an Folsäure, Vitamin B2, B6 und/oder B12 kann es unter der Behandlung mit L-Methionin zu einer Erhöhung des Homocysteinspiegels kommen. Eine Hyperhomocysteinämie kann als unabhängiger Risikofaktor der Atherogenese angesehen werden. Bei einer Langzeitanwendung von Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten ist daher auf eine ausreichende nutritive Versorgung mit Folsäure und B-Vitaminen zu achten. Gegebenenfalls sollte eine Supplementierung erfolgen.

Unter einer hypothyreoten Stoffwechsellage kann der Homocystein-Plasmaspiegel erhöht sein. Deshalb ist vor einer Behandlung mit L-Methionin die Schilddrüsenfunktion zu überprüfen.

Unter Methionin-Belastung kann es zu einer erhöhten Kalziumausscheidung im Urin (Hyperkalziurie) kommen. Bei Langzeitbehandlung mit Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten ist deshalb auf eine regelmäßige Kontrolle des Mineralhaushalts zu achten.

Bei Azidose-gefährdeten Patienten sollte die langfristige Behandlung mit Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten unter regelmäßiger Kontrolle des Säure-Base-Haushaltes im Blut erfolgen.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Methionin kann zur Verschlechterung der Wirksamkeit von L-Dopa bei Patienten mit Morbus Parkinson führen. Eine erhöhte Dosierung von L-Methionin sollte bei diesen Patienten vermieden werden.

Methionin kann die Wirkung von Arzneistoffen, wie z. B. Penicillinen, Sulfonamiden und Nalidixinsäure, verstärken.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl derzeit keine Hinweise auf embryotoxische/teratogene Wirkungen vorliegen, sollten Methionin-ratiopharm® 500 mg Filmtabletten während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Keine bekannt.

4.8    Nebenwirkungen

Störungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei Azidose-gefährdeten Patienten kann es zur Verschiebung des Blut-pH-Wertes in den sauren Bereich kommen.

Psychiatrische Störungen Schläfrigkeit, Reizbarkeit

Störungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit,

4.9    Überdosierung

Akute Intoxikationen sind nicht bekannt. Bei einer langfristigen Überdosierung (über 15 mg/Tag) können Organotropien sezernierender Organe, wie Parotis, Glandula submaxillaris und Glandula sublingualis auftreten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Harn ansäuernde Mittel (Urologikum)

ATC-Code: G04BA04

L-Methionin gehört zu den essentiellen Aminosäuren und ist als solche ein wichtiger Proteinbaustein für den menschlichen Organismus. Der gesunde Erwachsene benötigt eine Tagesmenge von 0,07 mmol/kg KG (ca. 0,5 g/Tag). L-Methionin ist außerdem die einzige essentielle Aminosäure, die Schwefel im Molekül enthält. Die Bereitstellung von Methionin (als Schwefeldonator) in ausreichender Menge ist die Voraussetzung für die Biosynthese der schwefelhaltigen Aminosäure Cystein. L-Methionin wird durch die Methionin-Adenosyltransferase aktiviert. Als wichtigstes Stoffwechselprodukt wird daraus Cystein gebildet, aus dem durch Oxidation und Decarboxylierung Taurin gebildet werden kann, das als Konjugat mit Gallensalzen biliär ausgeschieden wird. Quantitativ wichtiger ist der Abbau zu Pyruvat und Schwefelwasserstoff, der zu Sulfat oxidiert wird. Nach Gabe von 6 g L-Methionin täglich werden über 70 % des Sulfats renal ausgeschieden. Bei der Oxidation von Schwefelwasserstoff entstehen Protonen, die zusammen mit dem Sulfat über den Urin ausgeschieden werden. Dieser physiologische Prozess ist die Grundlage der harnansäuernden Wirkung von L-Methionin.

Der harnansäuernde Effekt von L-Methionin

-    verbessert die Steinlöslichkeit und ist ein wesentliches Prinzip zur Vermeidung von Steinneubildungen bei Phosphatsteinen (Struvit, Karbonatapatit, Brushit)

-    bewirkt eine Verschiebung des alkalischen Urin-pH-Wertes zurück in den physiologischen Bereich. Dies führt zu einer Hemmung des Keimwachstums (bakteriostatische Wirkung)

-    verbessert die Wirkung von Antibiotika, für deren therapeutischen Erfolg ein Wirkungsoptimum im sauren Milieu (pH 4-6) erforderlich ist

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

L-Methionin wird vor allem im mittleren Dünndarm von der Mucosazelle über ein Trägerprotein, das bevorzugt neutrale Aminosäuren transportiert, nahezu quantitativ aufgenommen. Von der Mucosazelle wird L-Methionin ins Blut abgegeben. Nach Einmalgabe werden maximale Plasmawerte nach ca. 30 min erreicht. In den folgenden 2 h fällt der Plasmaspiegel steil ab. Methionin gelangt über die Portalvene zur Leber, wo, je nach Erfordernis, physiologisch wirksame Stoffwechselprodukte gebildet werden. Als wichtigstes Stoffwechselprodukt wird daraus Cystein gebildet, aus dem durch Oxidation und Decarboxylierung Taurin gebildet werden kann, das als Konjugat mit Gallensalzen biliär ausgeschieden wird. Beim Vorliegen eines Methionin-Adenosyltransferase-Mangels ist die Ausscheidung von Methionin erheblich gemindert. Durch Transaminierung entstehen möglicherweise neurotoxische Metabolite wie Methanthiol.

Die Clearance ist bei zirrhotischen und niereninsuffizienten Patienten vermindert. Daher ist bei leberinsuffizienten Patienten die Gefahr der Bildung toxischer Metabolite und bei niereninsuffizienten Patienten die der metabolischen Azidose erhöht.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

L-Methionin wurde nicht in einem systematischen toxikologischen Prüfprogramm untersucht. Von klinischer Relevanz sind neuere Studien an Ratten und Kaninchen, die zeigen, dass orale Gaben von L-Methionin (200 mg/kg bzw. 0,3 % im Futter) zu erhöhten Plasmaspiegeln des toxischen Metaboliten Homocystein führen und im Zuge dessen zu pathologischen Veränderungen der Aorta in Form von atherosklerotischen Plaques oder Verdickungen der Intima. Nach dem derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Diskussion schädigt Homocystein das Gefäßendothel infolge von oxidativem Stress, erhöht das thromboembolische Risiko und fördert die Oxidation von LDL-Cholesterin, was als Hauptursache für die Entwicklung pathologischer atherosklerotischer Veränderungen angesehen wird. Insgesamt ergibt sich aus den bisher vorliegenden Daten, dass erhöhte Homocystein-Plasmaspiegel bei der therapeutischen Anwendung von L-Methionin unbedingt zu vermeiden sind (siehe hierzu auch Abschnitt 4.4).

•    Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Es gibt keine relevanten Hinweise auf eine genotoxische Wirkung von L-Methionin bzw. seines Metaboliten Homocystein. Langzeituntersuchungen zu tumorigenen Eigenschaften von L Methionin liegen nicht vor.

•    Reproduktionstoxizität

Methionin ist unzureichend auf reproduktionstoxische Eigenschaften geprüft. Es liegen keine Daten zu Wirkungen hoher Dosen auf die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung vor. Die verfügbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität an verschiedenen Tierarten belegen, dass Dosierungen von 43 bzw. 75 mg/kg pro Tag während der Organogenesephase und bis zu 187 mg/kg an einzelnen Tagen innerhalb des Zeitraums im Tierversuch keine Schädigungen des Embryos hervorrufen. Toxische Effekte (überwiegend Embryoletalität) traten bei Ratten auf, die Methionin in Dosierungen von ca. 1000-1400 mg/kg pro Tag mit dem Futter erhielten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Croscarmellose-Natrium, Talkum, hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogol 6000,

Hypromellose, Poly(ethylacrylat-comethylmethacrylat) (2 : 1), Titandioxid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 50 Filmtabletten (N2)

Packung mit 100 Filmtabletten (N3)

Packung mit 10x50 Filmtabletten (Klinikpackung) *

*zur Anwendung an mehr als einem Patienten

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm www. ratiopharm. de

8.    ZULASSUN GSNUMMER(N)

45416.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. März 2002

10.    STAND DER INFORMATION

Februar 2008

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig

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