1. Bezeichnung des Arzneimittels

Methizol^®SD 20mg

Wirkstoff: Thiamazol

2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1. Stoff- oder Indikationsgruppe

Thyreostatikum, Thioharnstoff-Derivat

3.2. Arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

1 Tablette enthält 20mg Thiamazol.

3.3. Weitere Bestandteile

Kartoffelstärke, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Talkum, Farbstoff E 172

4. Anwendungsgebiete

– Medikamentöse Behandlung einer Schilddrüsenüberfunktion, die ohne oder nur mit kleiner Schilddrüsenvergrößerung (Kropf) einhergeht, sowie bei jüngeren Patienten

– Operationsvorbereitung bei allen Formen der Schilddrüsenüberfunktion

– Vorbereitung von Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion vor einer geplante Radiojodtherapie; Anweisung durch den behandelnden Arzt

– Intervallbehandlung nach einer Radiojodtherapie

– In Ausnahmefällen zur Dauerbehandlung der Schilddrüsenüberfunktion, wenn definitive Therapiemaßnahmen wegen des Allgemeinzustandes oder aus persönlichen Gründen nicht durchführbar sind oder abgelehnt werden und wenn Methizol^® SD 20 mg (in möglichst geringer Dosierung) gut verträglich ist.

– Prophylaktische Behandlung bei aus der Vor-geschichte bekannter oder latenter Schilddrüsenüberfunktion und autonomen Adenomen, wenn eine Jodexposition (z.B. eine Untersuchung mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln) unumgänglich ist.

5. Gegenanzeigen

Methizol^®SD 20mg darf nicht angewendet werden bei:

- bekannter Überempfindlichkeit gegen Thioharnstoffderivate

- Patienten mit Blutbildveränderungen (Granulozytopenie)

- einer vor Therapiebeginn bestehenden Cholestase

- früherer Knochenmarkschädigung nach einer Behandlung mit Thiamazol oder Carbimazol

Methizol^®SD 20mg sollte nicht angewendet werden bei:

- weniger gefährlichen früheren Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. allergische Exantheme, Pruritus).

Methizol^®SD 20mg sollte nur kurzfristig und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden bei:

- größeren Strumen mit Einengung der Trachea wegen der Gefahr eines Strumawachstums.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit:

Während der Schwangerschaft sollte Methizol^®SD 20mg, wenn erforderlich, nur in der niedrigsten noch wirksamen Dosierung gegeben werden. Eine zusätzliche Therapie mit Schilddrüsenhormonen ist kontraindiziert.

Unter Therapie mit Methizol^®SD 20mg kann gestillt werden, jedoch werden nur niedrige Dosen bis zu 10 mg/Tag empfohlen (siehe Ziffer 13.2).

6. Nebenwirkungen

- Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria) wechselnder Ausprägung treten häufig auf. Sie zeigen meist einen leichten Verlauf und sind oft unter fortgeführter Therapie rückbildungsfähig. Schwere Verlaufsformen bis zur generalisierten Dermatitis wurden nur in Einzelfällen beschrieben.

- In etwa 0,3 - 0,6 % der Fälle treten Agranulozytosen auf. Sie können sich auch noch Wochen bis Monate nach Therapiebeginn manifestieren und zwingen zum Absetzen des Medikamentes. Meist sind sie spontan rückbildungsfähig.

- Arzneimittelfieber tritt selten auf.

- Geschmacksstörungen (Dysgeusie, Ageusie) treten selten auf; sie sind nach dem Absetzen rückbildungsfähig, wobei die Normalisierung mehrere Wochen dauern kann.

- Arthralgien, die sich in der Regel schleichend und noch nach mehrmonatiger Therapiedauer entwickeln, wurden in Einzelfällen mitgeteilt. Klinische Zeichen einer Gelenkentzündung fehlen.

- Einzelfälle von cholestatischem Ikterus oder toxischer Hepatitis wurden beschrieben. Die Symptome bilden sich im allgemeinen nach Absetzen des Medikaments zurück. Klinisch inapparente Cholestasezeichen unter der Behandlung sind abzugrenzen von einer bereits vor Therapiebeginn erhöhten Aktivität der GGT im Serum als Zeichen einer Enzyminduktion durch die Hyperthyreose sowie einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase bzw. ihres Knochen-Isoenzyms.

- In Einzelfällen wurden beschrieben: Eine generalisierte Lymphadenopathie, akute Speicheldrüsenschwellung, Thrombopenie, Panzytopenie, Neuritiden, Polyneuropathien, ein medikamentös induzierter Lupus erythematodes sowie ein Insulin-Autoimmun-syndrom (mit starkem Abfall des Blutzuckerwertes).

- Durch Verminderung des krankhaft gesteigerten Energieverbrauchs bei Hyperthyreose kann es zu einem (im allgemeinen erwünschten) Anstieg des Körpergewichts unter der Behandlung mit Methizol^®SD 20mg kommen. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass sich mit Besserung des Krankheitsbildes der Energieverbrauch normalisiert.

Infolge zu hoher Dosierung kann es zu einer subklinischen oder klinischen Hypothyreose sowie zum Strumawachstum kommen, bedingt durch einen TSH-Anstieg. Aus diesem Grunde soll die Dosis von Methizol^® SD 20mg nach Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage reduziert werden, und / oder es sollte zusätzlich Levothyroxin-Natrium gegeben werden. Nicht sinnvoll ist, Methizol^®SD 20mg ganz abzusetzen und mit Schilddrüsenhormonen weiterzubehandeln.

Wachstum der Struma unter der Therapie mit Methizol^® SD 20mg bei supprimierte TSH ist als Folge der Grunderkrankung anzusehen und durch zusätzliche Behandlung mit Schilddrüsenhormonen nicht zu verhindern.

Auftreten oder Verschlimmerung einer endokrinen Orbitopathie ist weitgehend unabhängig vom Verlauf der Schilddrüsenerkrankung; eine solche Komplikation ist, für sich genommen, kein Anlass, das Therapiekonzept (Thyreostatika, Operation, Radioiod) zu ändern, und sie ist nicht als Nebenwirkung einer sachgemäß durchgeführten Therapie mit Methizol^® SD 20mg aufzufassen.

In einem geringen Prozentsatz kommen auch nach thyreostatischer Therapie ohne zusätzliche ablative Maßnahmen Späthypothyreosen vor. Hierbei dürfte es sich nicht um eine Nebenwirkung des Medikaments, sondern um entzündliche und destruktive Prozesse im Schilddrüsenparenchym im Rahmen der Grunderkrankung handeln.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Iodmangel erhöht, Iodüberschuß vermindert das Ansprechen der Schilddrüse auf Methizol^®SD 20mg. Weitere direkte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt. Es ist jedoch zu beachten, daß bei einer Hyperthyreose Metabolismus und Elimination anderer Medikamente beschleunigt sein können. Mit zunehmender Normalisierung der Schilddrüsenfunktion normalisieren sich diese gleichfalls. Gegebenenfalls sind Dosiskorrekturen vorzunehmen.

8. Warnhinweise

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoloranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methizol SD 20mg nicht einnehmen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Konservative Hyperthyreosetherapie

Im allgemeinen reichen bei der niedrigen Jodversorgung in Deutschland 25 bis maximal 40 mg Thiamazol aus, um die Schilddrüsenhormonsynthese zu hemmen. Die Dosierungsempfehlungen sind unterschiedlich:

a) Nach einer höher dosierten Initialtherapie (etwa in Höhe der voll blockierenden Dosis) Fortsetzung der Behandlung mit einer Erhaltungsdosis von 5 bis 20 mg Thiamazol pro Tag; bei dieser nur partiell blockierenden Dosis ist gewöhnlich die Supplementierung mit Schilddrüsenhormon erforderlich.

b) Monotherapie mit Tagesdosen 2,5 bis 10mg Thiamazol ). Die Dosis richtet sich nach der individuell zu kontrollierenden Stoffwechsellage des Patienten, wobei dem Verhalten des TSH besondere Beachtung zu schenken ist.

Es ist bisher nicht entschieden, welches Therapieverfahren bessere Resultate (im Sinne einer Dauerremission der Hyperthyreose) liefert. Bei iod-induzierten Hyperthyreosen sind möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich.

- Präoperative Behandlung:

Herstellen einer euthyreoten Stoffwechsellage wie oben beschrieben. Sobald diese erreicht ist, sollte operiert werden, oder es müssen Schilddrüsenhormone supplementiert werden. In den letzten 10 Tagen vor der Operation kann, wenn vom Chirurgen bevorzugt, Iod zur Verfestigung des Schilddrüsengewebes gegeben werden. Die Behandlung kann am Tag vor der Operation beendet werden.

- Behandlung vor einer Radioiodtherapie:

Insbesondere bei schweren Hyperthyreosen vor der Radioiodtherapie Herstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage wie oben beschrieben.

Hinweis:

Thioharnstoff-Derivate können die Strahlenempfindlichkeit des Schilddrüsengewebes herabsetzen. Bei geplanter Radioiodtherapie autonomer Adenome muss gewährleistet sein, dass das paranoduläre Gewebe durch eine Vorbehandlung nicht aktiviert wird.

- Thyreostatische Intervalltherapie nach Radioiodgabe:

Behandlungsdauer und -dosis müssen indivduell festgelegt werden, je nach der Schwere des Krankheitsbildes und dem geschätzten Intervall bis zum Eintritt der Radioiodwirkung.

- Thyreostatische Dauertherapie in Fällen, bei denen eine Remission der Erkrankung nicht zu erzielen ist und definitive Therapiemaßnahmen nicht in Betracht kommen oder abgelehnt werden:

Möglichst niedrige Dosierung: 2,5 bis 10 mg Thiamazol) ohne Zusatz oder zusammen mit einer geringen Menge von Schilddrüsenhormonen.

- Prophylaktische Behandlung, wenn die Gefahr besteht, dass durch diagnostische Gabe iodhaltiger Substanzen eine Hyperthyreose ausgelöst wird:

½ - 1 Tablette Methizol^®SD 20mg ( entsprechend 10 bis 20 mg Thiamazol ) und 1g Perchlorat über 8 bis 10 Tage ( z. B. bei nierengängigen Röntgenkontrastmitteln ).

- Dosierung bei Kindern

Kinder werden mit einer Initialdosis von 0,3 bis 0,20mg Thiamazol/kg Körpergewicht täglich und einer Erhaltungsdosis von 0,2 bis 0,3 mg Thiamazol/kg Körpergewicht täglich behandelt. Dabei kann ebenfalls eine Zusatztherapie mit Levothyroxin erforderlich werden.

Bei Leberinsuffizienz ist die Plasmaclearance von Thiamazol vermindert, die Dosis sollte darum möglichst niedrig gehalten werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme erfolgt unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.

Bei der Initialtherapie der Hyperthyreose sollten die oben angegebenen Einzeldosen in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilt eingenommen werden.

Die Erhaltungsdosis kann morgens nach dem Frühstück auf einmal eingenommen werden.

Bei der konservativen Behandlung der Hyperthyreose beträgt die Therapiedauer im allgemeinen ½ bis 2 Jahre (im Mittel 1 Jahr), wobei statistisch die Heilungswahrschein-lichkeit mit der Behandlungsdauer ansteigt.

Zur Operationsvorbereitung hyperthyreoter Patienten kann die Behandlung mit Methizol^® SD 20mg etwa 3-4 Wochen vor dem geplanten Operationstermin begonnen (im Einzelfall auch früher) und am Tag vor der Operation beendet werden.

Bei der Vorbereitung von Patienten mit autonomem Adenom oder latenter Hyperthyreose vor einer notwendigen Iodexposition richtet sich die Dauer der Gabe von Methizol^®SD 20mg nach der Verweildauer der iodhaltigen Substanz im Organismus.

Patienten mit größeren Strumen und Einengung der Trachea sollten nur bedingt kurz-fristig mit Methizol^®SD 20mg behandelt werden, da es bei langfristiger Gabe zum Strumawachstum kommen kann; gegebenenfalls muß die Therapie besonders sorgfältig überwacht werden (TSH-Spiegel, Tracheallumen). Die Therapie erfolgt vorzugsweise in Kombination mit Schilddrüsenhormonen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Ge- genmittel

Überdosierung führt zu Hypothyreose und durch Rückkoppelungseffekt zur Aktivierung des Hypophysenvorderlappens mit anschließendem Strumawachstum. Die Abhilfe besteht in rechtzeitiger Dosisreduktion bei Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage und gegebenenfalls in der Zugabe von Schilddrüsenhormonen (s. a. Ziff. 10 und 13).

Negative Folgen akzidenteller Einnahmen höherer Methizol^®SD 20mg Dosen sind nicht bekannt.

Bei sehr hohen Dosen (etwa 120 mg Thiamazol pro Tag) sind gehäuft knochenmark-toxische Nebenwirkungen beschrieben worden. Diese Dosierungen sollten nur besonderen Indikationen vorbehalten sein (schwere Krankheitsverläufe, thyreotoxische Krise). Das Auftreten einer Knochenmarkschädigung unter der Therapie mit Methizol^®SD 5 erfordert das Absetzen des Arzneimittels und ggf. das Ausweichen auf ein Thyreostatikum einer anderen Stoffgruppe.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1. Pharmakologische Eigenschaften

Thiamazol hemmt dosisabhängig den Iodeinbau in Tyrosin und damit die Neusynthese von Schilddrüsenhormonen. Diese Eigenschaft ermöglicht die symptomatische Therapie der Schilddrüsenüberfunktion, unabhängig von ihrer Ätiologie. Ob Thiamazol darüber hinaus bei der immunologisch bedingten Form der Hyperthyreose (M. Basedow) den “natürlichen Verlauf” der Erkrankung beeinflußt, also den zugrunde liegenden immunpathogenetischen Vorgang unterdrückt, lässt sich zur Zeit noch nicht mit Sicherheit entscheiden. Nicht beeinflusst wird die Freisetzung der bereits synthetisierten Schilddrüsenhormone. Hierdurch erklärt sich eine im Einzelfall unterschiedlichlange Latenzperiode bis zur Normalisierung der Serumkonzentrationen von Thyroxin und Triiodthyronin und damit bis zur klinischen Besserung. Nicht beeinflusst wird auch die Hyperthyreose infolge Hormonfreisetzung nach Destruktion von Schilddrüsenzellen, z. B. nach einer Radioiodtherapie oder bei Thyreoiditis.

13.2. Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Bei Mäusen beträgt die LD₅₀ bei oraler Gabe von Thiamazol ca. 800 mg/kg, bei Ratten 1250 mg/kg.

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

s. Ziffer 6, Nebenwirkungen

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Thiamazol liegt keine beurteilbare Mutagenitätsprüfung vor. Vorläufige Befunde weisen auf ein mutagenes Potential hin.

Es existieren Hinweise auf ein tumorigenes Potential von Thiamazol bei Ratten und Mäusen. Umfassende Langzeituntersuchungen stehen jedoch aus.

d) Reproduktionstoxizität

Im allgemeinen wird eine Hyperthyreose durch die Schwangerschaft positiv beeinflußt. Trotzdem ist oft speziell in den ersten Schwangerschaftsmonaten eine Hyperthyreosetherapie erforderlich. Unbehandelte Hyperthyreosen in der Schwangerschaft können zu schwerwiegenden Komplikationen wie Frühgeburten und Missbildungen führen, aber auch Hypothyreosen infolge einer fehldosierten Thiamazoltherapie sind mit einer Neigung zum Abort verbunden.

Thiamazol passiert die Plazentaschranke und erreicht im fetalen Blut gleiche Konzentrationen wie im maternalen Serum, was bei unangemessener Dosierung zu Hypothyreose beim Fetus sowie zu einem erniedrigten Geburts-gewicht führen kann. Es wurde auch wiederholt über Kinder von mit Thiamazol behandelten Müttern berichtet, die mit einer partiellen Aplasia cutis im Kopfbereich geboren wurden, die nach wenigen Wochen aber spontan abheilte. Eine thyreostatische Therapie während der Schwangerschaft muss deshalb so niedrig wie möglich durchgeführt werden. Thiamazol geht in die Muttermilch über und kann dort eine dem mütterlichen Serumspiegel entsprechende Konzentration erreichen, so dass die Gefahr einer Schilddrüsenunterfunktion beim Säugling besteht. Eine niedrig dosierte Therapie unter 10 mg/Tag kann aber durchgeführt werden.

Propylthiouracil bietet in der Stillperiode gegenüber Thiamazol den Vorteil einer geringeren Sezernierung in die Muttermilch aufgrund einer höheren Eiweißbindung im Blut.

13.3. Pharmakokinetik

Die Resorption von Thiamazol erfolgt schnell und vollständig. Nach Gabe von 9 mg Thiamazol werden innerhalb von 0,4 - 1,2 Stunden maximale Serumspiegel von 150ng/ml erreicht. Die Eiweißbindung ist zu vernachlässigen. Thiamazol wird in der Schilddrüse angereichert, wo es nur langsam metabolisiert wird, so dass sich trotz schwankender Serumspiegel ein Konzentrationsplateau ausbildet. Dies führt zu einer Wirkdauer von fast 24 Stunden für eine Einzeldosis. Die Kinetik des Thiamazols ist nach bisherigen Erkenntnissen unabhängig von der Schilddrüsenfunktionslage. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden und ist bei Leberinsuffizienz verlängert. Thiamazol wird sowohl renal als auch biliär eliminiert, die fäkale Exkretion ist allerdings gering, was auf einen enterohepatischen Kreislauf schließen lässt. Renal werden innerhalb von 24 Stunden 70 % der Substanz ausgeschieden, davon nur gerin-ge Mengen in unveränderter Form. Über die pharmakologische Aktivität der Metaboliten liegen z. Zt. noch keine Erkenntnisse vor.

14. Sonstige Hinweise

Die Patienten sollen vor Behandlungsbeginn auf die Symptome einer Agranulozytose (Stomatitis, Pharyngitis, Fieber) hingewiesen werden. Sie sollen bei Auftreten dieser Symptome, besonders in den ersten Therapiewochen, das Medikament unverzüglich absetzen und sich zu einer Blutbildkontrolle zum Arzt begeben.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungs- hinweise

Keine.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packung mit 20 Tabletten (N1)

Packung mit 50 Tabletten (N2)

18. Stand der Information

Oktober 2006

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

mibe GmbH Brehna

Münchener Str. 15

06796 Brehna

Tel.: 034954/247-0

Fax: 03495/247 100