^{Fachinformation}

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Methizol^®SD 5 mg Tabletten

Methizol^®SD 20 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Methizol SD 5 mg

1 Tablette enthält 5 mg Thiamazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 59,5 mg Lactose-Monohydrat.

Methizol SD 20 mg

1 Tablette enthält 20 mg Thiamazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 95 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Methizol SD 5 mg

Flache weiße bis leicht creme-weiße Tablette mit Facetten und einseitiger Bruchkerbe. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Methizol SD 20 mg

Flache gelbliche Tablette mit Facetten und einseitiger Bruchkerbe.Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

• Konservative Behandlung der Hyperthyreose, insbesondere bei kleiner oder fehlender Struma sowie bei jüngeren Patienten. Ziel der Therapie ist es, eine euthyreote Stoffwechsellage herzustellen und nach einer begrenzten Therapiedauer eine Dauerremission zu erzielen. Eine Remission für 1 Jahr lässt sich – je nach Selektion der behandelten Patienten – in höchstens 50 % der Fälle erzielen. Die mitgeteilten Remissionsraten schwanken erheblich, ohne dass die Gründe hierfür sicher bekannt sind. Eine Rolle dürften die Art der Hyperthyreose (immunogen oder nichtimmunogen), die Behandlungsdauer, die Dosis von Thiamazol und die alimentäre oder iatrogene Iodzufuhr spielen.

• Operationsvorbereitung bei allen Formen der Hyperthyreose. Hier kann durch eine zeitlich begrenzte Dauer der Vorbehandlung (etwa 3 – 4 Wochen, im Einzelfall auch länger) eine euthyreote Stoffwechsellage hergestellt werden, die das Operationsrisiko senkt. Die durch Thiamazol bedingte erhöhte Brüchigkeit und Blutungsbereitschaft des Schilddrüsengewebes kann durch zusätzliche präoperative Gabe von Iod („Plummerung“) kompensiert werden.

• Vorbereitung zu einer geplanten Radioiodtherapie, besonders bei schweren Hyperthyreoseformen (da es in Einzelfällen nach Radioiodtherapie der unvorbehandelten Hyperthyreose zu thyreotoxischen Krisen gekommen ist).

• Intervalltherapie nach einer Radioiodbehandlung:
  Überbrückung der Zeit bis zum vollen Einsetzen der Radioiodwirkung (4 – 6 Monate)

• In Ausnahmefällen zur Dauerbehandlung der Hyperthyreose, wenn definitive Therapiemaßnahmen wegen des Allgemeinzustandes oder aus persönlichen Gründen nicht durchführbar sind oder abgelehnt werden und wenn Methizol (in möglichst niedriger Dosierung) gut verträglich ist.

• Prophylaktische Behandlung bei latenter Hyperthyreose, autonomen Adenomen und anamnestisch bekannter Hyperthyreose, wenn eine Iodexposition (z.B. eine Untersuchung mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln) unumgänglich ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Konservative Hyperthyreosetherapie

Im Allgemeinen reichen bei der niedrigen Iodversorgung in Deutschland 25 bis maximal 40 mg Thiamazol aus, um die Schilddrüsenhormonsynthese zu hemmen. Die Dosierungsempfehlungen sind unterschiedlich:

a) Nach einer höher dosierten Initialtherapie (etwa in Höhe der voll blockierenden Dosis) Fortsetzung der Behandlung mit einer Erhaltungsdosis von 5 bis 20 mg Thiamazol pro Tag; bei dieser nur partiell blockierenden Dosis ist gewöhnlich die Supplementierung mit Schilddrüsenhormon erforderlich.

Die Dosis richtet sich nach der individuell zu kontrollierenden Stoffwechsellage des Patienten, wobei dem Verhalten des TSH besondere Beachtung zu schenken ist.

Es ist bisher nicht entschieden, welches Therapieverfahren bessere Resultate (im Sinne einer Dauerremission der Hyperthyreose) liefert. Bei iod-induzierten Hyperthyreosen sind möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich.

Präoperative Behandlung:

Herstellen einer euthyreoten Stoffwechsellage wie oben beschrieben. Sobald diese erreicht ist, sollte operiert werden, oder es müssen Schilddrüsenhormone supplementiert werden. In den letzten 10 Tagen vor der Operation kann, wenn vom Chirurgen bevorzugt, Iod zur Verfestigung des Schilddrüsengewebes gegeben werden. Die Behandlung kann am Tag vor der Operation beendet werden.

Behandlung vor einer Radioiodtherapie:

Insbesondere bei schweren Hyperthyreosen vor der Radioiodtherapie Herstellung einer euthyreoten Stoffwechsellage wie oben beschrieben.

Hinweis:

Thioharnstoff-Derivate können die Strahlenempfindlichkeit des Schilddrüsengewebes herabsetzen. Bei geplanter Radioiodtherapie autonomer Adenome muss gewährleistet sein, dass das paranoduläre Gewebe durch eine Vorbehandlung nicht aktiviert wird.

Thyreostatische Intervalltherapie nach Radioiodgabe:

Behandlungsdauer und -dosis müssen individuell festgelegt werden, je nach der Schwere des Krankheitsbildes und dem geschätzten Intervall bis zum Eintritt der Radioiodwirkung.

Thyreostatische Dauertherapie in Fällen, bei denen eine Remission der Erkrankung nicht zu erzielen ist und definitive Therapiemaßnahmen nicht in Betracht kommen oder abgelehnt werden:

Möglichst niedrige Dosierung: 2,5 bis 10 mg Thiamazol ohne Zusatz oder zusammen mit einer geringen Menge von Schilddrüsenhormonen.

Prophylaktische Behandlung, wenn die Gefahr besteht, dass durch diagnostische Gabe
iodhaltiger Substanzen eine Hyperthyreose ausgelöst wird:

10 bis 20 mg Thiamazol und 1g Perchlorat über 8 bis 10 Tage (z.B. bei nierengängigen Röntgenkontrastmitteln).

Kinder und Jugendliche

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 3 bis 17 Jahre:

Die Anfangsdosis zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen über 3 Jahre sollte an das Körpergewicht des Patienten angepasst werden. Üblicherweise wird die Behandlung mit einer Dosis von 0,5 mg/kg begonnen, aufgeteilt auf 2 oder 3 gleiche Einzelgaben. Für die weitere Behandlung kann die Erhaltungsdosis abhängig vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie reduziert werden. Um eine Hypothyreose zu vermeiden, kann eine zusätzliche Behandlung mit Levothyroxin erforderlich sein.

Die gesamte Tagesdosis sollte 40 mg Thiamazol nicht überschreiten.

Anwendung bei Kindern (2 Jahre und jünger):

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Thiamazol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen. Methizol darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Leberinsuffizienz ist die Plasmaclearance von Thiamazol vermindert, die Dosis sollte darum möglichst niedrig gehalten werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Einnahme erfolgt unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit.

Bei der Initialtherapie der Hyperthyreose sollten die oben angegebenen Einzeldosen in regelmäßigen Abständen über den Tag verteilt eingenommen werden.

Die Erhaltungsdosis kann morgens nach dem Frühstück auf einmal eingenommen werden.

Bei der konservativen Behandlung der Hyperthyreose beträgt die Therapiedauer im Allgemeinen 1/2 bis 2 Jahre (im Mittel 1 Jahr), wobei statistisch die Heilungswahrscheinlichkeit mit der Behandlungsdauer ansteigt.

Zur Operationsvorbereitung hyperthyreoter Patienten kann die Behandlung mit Methizol etwa 3 – 4 Wochen vor dem geplanten Operationstermin begonnen (im Einzelfall auch früher) und am Tag vor der Operation beendet werden.

Bei der Vorbereitung von Patienten mit autonomem Adenom oder latenter Hyperthyreose vor einer not­wendigen Iodexposition richtet sich die Dauer der Gabe von Methizol nach der Verweildauer der iodhaltigen Sub­stanz im Organismus.

Patienten mit größeren Strumen und Einengung der Trachea sollten nur bedingt kurzfristig mit Methizol behandelt werden, da es bei langfristiger Gabe zum Strumawachstum kommen kann; gegebenenfalls muss die Therapie besonders sorgfältig überwacht werden (TSH-Spiegel, Tracheallumen). Die Therapie erfolgt vor­zugsweise in Kombination mit Schilddrüsenhormonen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Thioharnstoffderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Patienten mit Blutbildveränderungen (Granulozytopenie)

• eine vor Therapiebeginn bestehende Cholestase

• frühere Knochenmarkschädigung nach einer Behandlung mit Thiamazol oder Carbimazol.

Methizol sollte nicht angewendet werden bei:

Methizol sollte nur kurzfristig und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden bei:

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten sollen vor Behandlungsbeginn auf die Symptome einer Agranulozytose (Stomatitis, Pharyn­gitis, Fieber) hingewiesen werden. Sie sollen bei Auftreten dieser Symptome, besonders in den ersten Therapiewochen, das Medikament unverzüglich absetzen und sich zu einer Blutbildkontrolle zum Arzt begeben.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methizol nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Iodmangel erhöht, Iodüberschuss vermindert das An­sprechen der Schilddrüse auf Methizol. Weitere direkte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt. Es ist jedoch zu beachten, dass bei einer Hyperthyreose Metabolismus und Elimination anderer Medikamente beschleunigt sein können. Mit zunehmender Normalisierung der Schilddrüsenfunktion normalisieren sich diese gleichfalls. Gegebenenfalls sind Dosis­korrekturen vorzunehmen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Während der Schwangerschaft sollte Methizol, wenn erfor­derlich, nur in der niedrigsten noch wirksamen Dosie­rung gegeben werden. Eine zusätzliche Therapie mit Schilddrüsenhormonen ist kontraindiziert.

Stillzeit:

Unter der Therapie mit Methizol kann gestillt werden, je­doch werden nur niedrige Dosen bis zu 10 mg/Tag emp­fohlen (s. Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

¹⁾In etwa 0,3 - 0,6 % der Fälle. Sie können sich auch noch Wochen bis Monate nach Therapiebeginn manifestieren und zwingen zum Absetzen des Medikamentes. Meist sind sie spontan rückbildungsfähig.

²⁾Infolge zu hoher Dosierung kann es zu einer sub­kli­nischen oder klinischen Hypothyreose sowie zum Struma­wachstum kommen, bedingt durch einen TSH-Anstieg. Aus diesem Grunde soll die Dosis von Methizol nach Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage reduziert werden, und/oder es sollte zusätzlich Levothyroxin-Natrium gegeben werden. Nicht sinnvoll ist, Methizol ganz abzu­setzen und mit Schilddrüsen­hormonen weiterzubehandeln.

Wachstum der Struma unter der Therapie mit Methizol bei supprimiertem TSH ist als Folge der Grunderkrankung anzusehen und durch zusätzliche Behandlung mit Schild­drüsenhormonen nicht zu verhindern.

In einem geringen Prozentsatz kommen auch nach thyreostatischer Therapie ohne zusätzliche ablative Maßnahmen Späthypothyreosen vor. Hierbei dürfte es sich nicht um eine Nebenwirkung des Arzneimittels, sondern um entzündliche und destruktive Prozesse im Schilddrüsenparenchym im Rahmen der Grunderkrankung handeln.

³⁾Durch Verminderung des krankhaft gesteigerten Energieverbrauchs bei Hyperthyreose kann es zu einem (im Allgemeinen erwünschten) Anstieg des Körpergewichts unter der Behandlung mit Methizol kommen. Die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass sich mit Besserung des Krankheitsbildes der Energieverbrauch normalisiert.

⁴⁾Nach dem Absetzen rückbildungsfähig, wobei die Normalisierung mehrere Wochen dauern kann.

⁵⁾Auftreten oder Verschlimmerung einer endokrinen Orbitopathie ist weitgehend unabhängig vom Verlauf der Schilddrüsenerkrankung; eine solche Komplikation ist, für sich genommen, kein Anlass, das Therapiekonzept (Thyreostatika, Operation, Radioiod) zu ändern, und sie ist nicht als Nebenwirkung einer sachgemäß durch­geführten Therapie aufzufassen.

⁶⁾Die Symp­tome bilden sich im Allgemeinen nach Absetzen des Medikaments zurück. Klinisch inapparente Cholestasezeichen unter der Behandlung sind abzugrenzen von einer bereits vor Therapiebeginn erhöhten Aktivität der GGT im Serum als Zeichen einer Enzyminduktion durch die Hyperthyreose sowie einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase bzw. ihres Knochen-Isoenzyms.

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen sind bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger -Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

4.9 Überdosierung

Überdosierung führt zu Hypothyreose und durch Rück­koppelungseffekt zur Aktivierung des Hypophysenvorder­lappens mit anschließendem Strumawachstum. Die Abhilfe besteht in rechtzeitiger Dosisreduktion bei Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage und gegebenenfalls in der Zugabe von Schilddrüsenhormonen (s.a. Abschnitt 4.2 und 5).

Negative Folgen akzidenteller Einnahmen höherer Methizol-Dosen sind nicht bekannt.

Bei sehr hohen Dosen (etwa 120 mg Thiamazol pro Tag) sind gehäuft knochenmarktoxische Nebenwirkungen be­schrieben worden. Diese Dosierungen sollten nur besonderen Indikationen vorbehalten sein (schwere Krankheitsverläufe, thyreotoxische Krise). Das Auf­treten einer Knochenmarkschädigung unter der Therapie mit Methizol erfordert das Absetzen des Arzneimittels und ggf. das Ausweichen auf ein Thyreostatikum einer anderen Stoffgruppe.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thyreostatika, Thioharnstoff-Derivat

ATC-Code: H03BB02

Thiamazol hemmt dosisabhängig den Iodeinbau in Tyrosin und damit die Neusynthese von Schilddrüsenhormonen. Diese Eigenschaft ermöglicht die symptomatische Therapie der Schilddrüsenüberfunktion, unabhängig von ihrer Ätiologie. Ob Thiamazol darüber hinaus bei der immunologisch bedingten Form der Hyperthyreose (M. Basedow) den "natürlichen Verlauf" der Erkrankung beeinflusst, also den zugrunde liegenden immunpathogenetischen Vorgang unterdrückt, lässt sich zur Zeit noch nicht mit Sicherheit entscheiden. Nicht beeinflusst wird die Freisetzung der bereits syntheti­sierten Schilddrüsenhormone. Hierdurch erklärt sich eine im Einzelfall unterschiedlich lange Latenzperiode bis zur Normalisierung der Serumkonzentrationen von Thyroxin und Triiodthyronin und damit bis zur klinischen Besserung. Nicht beeinflusst wird auch die Hyperthyreose infolge Hormonfreisetzung nach Destruk­tion von Schilddrüsenzellen, z.B. nach einer Radio­iodtherapie oder bei Thyreoiditis.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Resorption von Thiamazol erfolgt schnell und vollständig. Nach Gabe von 9 mg Thiamazol werden innerhalb von 0,4 - 1,2 Stunden maximale Serumspiegel von 150 ng/ml erreicht. Die Eiweißbindung ist zu vernachlässigen. Thiamazol wird in der Schilddrüse angereichert, wo es nur langsam metabolisiert wird, so dass sich trotz schwankender Serumspiegel ein Konzen­trationsplateau ausbildet. Dies führt zu einer Wirk­dauer von fast 24 Stunden für eine Einzeldosis. Die Kinetik des Thiamazols ist nach bisherigen Erkennt­nissen unabhängig von der Schilddrüsenfunktionslage. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden und ist bei Leberinsuffizienz verlängert. Thiamazol wird sowohl renal als auch biliär eliminiert, die fäkale Exkretion ist allerdings gering, was auf einen enterohepatischen Kreislauf schließen lässt. Renal werden innerhalb von 24 Stunden 70 % der Substanz ausgeschieden, davon nur geringe Mengen in unverän­derter Form. Über die pharmakologische Aktivität der Metaboliten liegen z. Zt. keine Erkenntnisse vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Bei Mäusen beträgt die LD₅₀bei oraler Gabe von Thiamazol ca. 800 mg/kg, bei Ratten 1250 mg/kg.

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

s. Abschnitt 4.8

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Für Thiamazol liegt keine beurteilbare Mutageni­tätsprüfung vor. Vorläufige Befunde weisen auf ein mutagenes Potential hin.
Es existieren Hinweise auf ein tumorigenes Poten­tial von Thiamazol bei Ratten und Mäusen. Umfas­sende Langzeituntersuchungen stehen jedoch aus.

d) Reproduktionstoxizität

Im Allgemeinen wird eine Hyperthyreose durch die Schwangerschaft positiv beeinflusst. Trotzdem ist oft speziell in den ersten Schwangerschaftsmonaten eine Hyperthyreosetherapie erforderlich. Unbe­handelte Hyperthyreosen in der Schwangerschaft können zu schwerwiegenden Komplikationen wie Frühgeburten und Missbildungen führen, aber auch Hypothyreosen infolge einer fehldosierten Thiamazoltherapie sind mit einer Neigung zum Abort verbunden.

Thiamazol passiert die Plazentaschranke und er­reicht im fetalen Blut gleiche Konzentrationen wie im maternalen Serum, was bei unangemessener Dosie­rung zu Strumabildung und Hypothyreose beim Feten sowie zu einem erniedrigten Geburtsgewicht führen kann. Es wurde auch wiederholt über Kinder von mit Thiamazol behandelten Müttern berichtet, die mit einer partiellen Aplasia cutis im Kopfbereich geboren wurden, die nach wenigen Wochen aber spontan abheilte. Eine thyreostatische Therapie während der Schwangerschaft muss deshalb so niedrig wie möglich durchgeführt werden.

Thiamazol geht in die Muttermilch über und kann dort eine dem mütterlichen Serumspiegel ent­sprechende Konzentration erreichen, so dass die Gefahr einer Schilddrüsenunterfunktion beim Säugling besteht. Eine niedrig dosierte Therapie unter 10 mg/Tag kann aber durchgeführt werden.
Propylthiouracil bietet in der Stillperiode gegen­über Thiamazol den Vorteil einer geringeren Sezernierung in die Muttermilch aufgrund einer höheren Eiweißbildung im Blut.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methizol SD 5 mg

Kartoffelstärke

Lactose-Monohydrat

Talkum

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzl.].

Methizol SD 20 mg

Kartoffelstärke

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzl.]

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

Die Haltbarkeit des Arzneimittels nach Anbruch des Röhrchens beträgt 3 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Blister in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Röhrchen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Röhrchen fest verschlossen halten.Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Methizol SD 5 mg
Blisterpackungen mit 20 Tabletten
Blisterpackungen mit 50 Tabletten

Blisterpackungen mit 100 Tabletten

Röhrchen mit 20 Tabletten
Röhrchen mit 100 Tabletten

Methizol SD 20 mg
Blisterpackungen mit 20 Tabletten
Blisterpackungen mit 50 Tabletten

Blisterpackungen mit 100 Tabletten

Röhrchen mit 20 Tabletten
Röhrchen mit 50 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

mibe GmbH Arzneimittel
Münchener Straße 15

06796 Brehna

Tel.: 034954 / 247-0
Fax: 034954 / 247-100

8. Zulassungsnummern

Methizol SD 5 mg
3000158.00.00

Methizol SD 20 mg
49499.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Methizol SD 5 mg
29. September 1997 / 28. Juni 2007

Methizol SD 20 mg
12. März 2003 / 31.Oktober 2007

10. Stand der Information

06/2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.