Methofill 50 Mg/Ml Injektionslösung In Einer Fertigspritze

Document: 18.10.2016 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methofill 50 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Methotrexat (als Methotrexat-Dinatrium).

Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze Jede Fertigspritze

mit 0,15 ml enthält mit 0,20 ml enthält mit 0,25 ml enthält mit 0,30 ml enthält mit 0,35 ml enthält mit 0,40 ml enthält mit 0,45 ml enthält mit 0,50 ml enthält mit 0,55 ml enthält mit 0,60 ml enthält

7.5 mg Methotrexat. 10 mg Methotrexat.

12.5 mg Methotrexat. 15 mg Methotrexat.

17.5 mg Methotrexat. 20 mg Methotrexat.

22.5 mg Methotrexat. 25 mg Methotrexat.

27.5 mg Methotrexat. 30 mg Methotrexat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Fertigspritze enthält <1 mmol Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung in einer Fertigspritze Klare, gelblich-braune Lösung. pH-Wert: zwischen 7,0 bis 9,0.

4. KLINISCHE ANGABEN

Methotrexat ist angezeigt zur Behandlung von

- aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten,

- polyarthritischen Formen von schwerer, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend war,

- schwerer therapieresistenter behindernder Psoriasis vulgaris, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen wie Phototherapie, PUVA und Retinoide anspricht, sowie schwerer Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.

- leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn, entweder allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden bei erwachsenen Patienten, die auf Thiopurine nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Methotrexat sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrungen mit den verschiedenen Eigenschaften des Arzneimittels und seiner Wirkweise haben. Die Anwendung sollte üblicherweise durch medizinisches Fachpersonal erfolgen. Sofern die klinische Situation dies zulässt, kann der behandelnde Arzt die subkutane Anwendung in bestimmten Fällen dem Patienten selbst erlauben. In solchen Fällen muss der Arzt dem Patienten zuvor eine ausführliche Anleitung zur Anwendung geben. Methotrexat wird einmal wöchentlich injiziert.

Der Patient muss explizit auf den Umstand hingewiesen werden, dass Methotrexat nur einmal wöchentlich angewendet wird. Es wird empfohlen, einen geeigneten festen Wochentag für die Injektion zu vereinbaren.

Die Elimination von Methotrexat ist bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Aszites, Pleuraerguss) eingeschränkt. Diese Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizitäten überwacht werden. Außerdem ist eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis:

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Anwendung. Je nach individueller Krankheitsaktivität und Verträglichkeit für den Patienten kann die Initialdosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche gesteigert werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte im Allgemeinen nicht überschritten werden. Jedoch sind Dosierungen über 20 mg/Woche mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden, insbesondere mit Knochenmarksuppression. Mit einem Wirkungseintritt kann nach etwa 4 - 8 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Kinder mit einer Körperoberfläche von weniger als 0,75 m² dürfen nicht mit diesem Arzneimittel behandelt werden. Sollten niedrigere Dosen als 7,5 mg erforderlich sein, muss ein anderes Arzneimittel angewendet werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 - 15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) einmal wöchentlich. Bei therapierefraktären Fällen kann die Dosierung auf bis zu 20 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich erhöht werden. Wenn die Dosierung erhöht wird, ist jedoch die Frequenz von Kontrolluntersuchungen zu erhöhen.

Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Daten zur intravenösen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist die parenterale Anwendung auf die subkutane Injektion beschränkt.

Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern und Jugendlichen spezialisiert ist.

Methofill wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica:

Es wird empfohlen, eine Testdosis von 5 - 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn anzuwenden, um idiosynkratische Nebenwirkungen aufzuspüren. Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat einmal wöchentlich als subkutane Anwendung. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg/Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarksuppression. Mit einem Wirkungseintritt kann im Allgemeinen nach etwa 2 - 6 Wochen gerechnet werden. Nach Erreichen des gewünschten therapeutischen Ergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die niedrigste noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Die Dosis sollte nach Bedarf erhöht werden. Sie sollte im Allgemeinen aber die empfohlene wöchentliche Höchstdosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosierung klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.

Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn:

• Einleitung der Behandlung:

25 mg/Woche subkutan angewendet.

Ein Ansprechen auf die Behandlung kann nach etwa 8 bis 12 Wochen erwartet werden.

• Erhaltungsbehandlung:

15 mg/Woche subkutan angewendet.

Aufgrund mangelnder Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen wird Methotrexat zur Behandlung von Morbus Crohn bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min) Dosierung

> 50 100 %

20 - 50 50 %

< 20 Methotrexat darf nicht angewendet werden.

Siehe Abschnitt 4.3.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit signifikanter bestehender oder vorheriger Lebererkrankung, vor allem falls diese durch Alkohol verursacht ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit großer Vorsicht angewendet werden. Ist der Bilirubin-Wert > 5 mg/dl (85,5 Mikromol/l), ist Methotrexat kontraindiziert.

Die vollständige Auflistung der Kontraindikationen siehe Abschnitt 4.3.

Anwendung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten sollte aufgrund eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sowie geringerer Folat-Reserven, die mit steigendem Alter auftreten, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites):

Da die Halbwertzeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Dauer und Art der Anwendung:

Die Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Bitte darauf achten, dass der gesamte Inhalt der Spritze vollständig injiziert wird.

Methotrexat Injektionslösung wird subkutan injiziert.

Über die Gesamtdauer der Behandlung entscheidet der Arzt.

Weitere Informationen zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6

Anmerkung:

Bei einem Wechsel von oraler Anwendung zu parenteraler Anwendung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden, die durch die schwankende Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach oraler Anwendung bedingt ist.

Eine Folsäuresupplementierung kann gemäß aktuellen Behandlungsleitlinien erwogen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Methotrexat darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

- Überempfindlichkeit gegen Methotrexat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

- stark eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2),

- Alkoholabusus,

- stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4),

- vorbestehende Blutbildveränderungen wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie,

- schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose, HIV oder andere Immundefizienzsyndrome,

- Ulzera der Mundhöhle und bekannte Ulzera des Magen-Darm-Traktes,

- Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6),

- gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten müssen deutlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie einmal wöchentlich angewendet werden muss, nicht jeden Tag.

Patienten, die eine Therapie erhalten, sollten angemessen überwacht werden, damit Anzeichen möglicher toxischer Effekte oder Nebenwirkungen ohne Verzögerung erkannt und beurteilt werden können. Daher sollte Methotrexat nur von oder unter der Aufsicht von Ärzten angewendet werden, deren Erfahrungen und Kenntnisse die Anwendung einer Therapie mit Antimetaboliten einschließt. Aufgrund des Risikos schwerer oder sogar tödlicher toxischer Reaktionen, sollte der Patient umfassend durch den Arzt über die Risiken und die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen informiert werden.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Vorsichtsmaßnahmen

Vor Therapiebeginn oder nach Wiederaufnahme der Therapie nach einer Therapiepause:

Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzymen, Bilirubin, Serumalbumin, Thoraxröntgen und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.

Während der Therapie (während der ersten sechs Monate mindestens einmal im Monat und danach alle drei Monate):

Eine höhere Kontrollfrequenz sollte auch bei Erhöhung der Dosis in Betracht gezogen werden.

1. Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2. Großes Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Hämatopoetische Suppression ausgelöst durch Methotrexat kann abrupt und bei augenscheinlich sicheren Dosen auftreten. Bei jeglichem deutlichen Abfall der Leukozyten oder der Thrombozyten ist die Therapie sofort abzubrechen und eine entsprechende supportive Therapie einzuleiten. Patienten sollen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome mitzuteilen, die auf eine Infektion hindeuten. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel einnehmen (z. B. Leflunomid), sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.

3. Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen oder sollte unterbrochen werden, wenn Abweichungen von der Norm bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien vorhanden sind oder sich während der Therapie entwickeln. Diese Abweichungen sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren. Anschließend kann die Therapie nach Ermessen des Arztes weitergeführt werden. Bei rheumatologischen Indikationen gibt es keine Hinweise, die die Durchführung von Leberbiopsien zur Überwachung der Lebertoxizität unterstützen.

Bei Psoriasis-Patienten ist die Notwendigkeit der Durchführung einer Leberbiopsie vor und während der Therapie umstritten. Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob eine regelmäßige Bestimmung der Leberwerte oder das Propeptid des Typ III Kollagens Lebertoxizität in ausreichender Weise anzeigen kann. Die Entscheidung sollte von Fall zu Fall getroffen werden. Zudem sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren wie vorheriger exzessiver Alkoholeinnahme, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Anamnese mit Lebererkrankungen, Familienanamnese mit erblichen Lebererkrankungen, Diabetes mellitus, Adipositas, zurückliegender relevanter Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristige Behandlung mit Methotrexat oder kumulativen Dosen von 1,5 g oder mehr unterschieden werden.

Untersuchung der Leberenzyme im Serum: Über einen temporären Anstieg der Transaminasen auf das Zwei- oder Dreifache des oberen Normwerts ist mit einer Häufigkeit von 13 - 20 % berichtet worden. Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme ist eine Dosisreduktion oder Therapieabbruch in Erwägung zu ziehen.

Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich, und die Einnahme von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollte eine engmaschigere Kontrolle der Leberenzyme durchgeführt werden. Dasselbe sollte beachtet werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel angewendet werden (z. B. Leflunomid).

4. Die Nierenfunktion sollte mit Nierenfunktionsprüfungen und Urinanalyse kontrolliert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Da Methotrexat überwiegend renal ausgeschieden wird, können im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöhte Serumkonzentrationen erwartet werden, die schwere Nebenwirkungen auslösen können.

Bei möglicherweise eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten) sollte die Überwachung engmaschiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel angewendet werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika) oder potenziell zu Blutbildungsstörungen führen können. Dehydratation kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat steigern.

5. Untersuchung des respiratorischen Systems: Aufmerksam auf Symptome einer beeinträchtigten Lungenfunktion achten und, falls erforderlich, Lungenfunktionstest. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen von Methotrexat. Pulmonale Symptome (vor allem trockener Reizhusten) oder unspezifische Lungenentzündung, die während der MethotrexatTherapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Schädigung hinweisen und machen eine Unterbrechung der Therapie sowie eine sorgfältige Untersuchung erforderlich. Akute oder chronische interstitielle Pneumonie, die oft mit Bluteosinophilie einhergeht, kann auftreten und es wurden Todesfälle berichtet. Auch wenn das klinische Bild variiert, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten, Dyspnoe, Hypoxämie und ein Infiltrat auf dem Röntgenbild des Brustkorbs. Infektionen müssen ausgeschlossen werden. Eine Affektion der Lunge erfordert eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.

6. Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und das Ergebnis immunologischer Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist bei Bestehen inaktiver chronischer Infektionen (z. B. Herpes Zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese eventuell reaktiviert werden können. Impfungen mit Lebendimpfstoffen dürfen während der Behandlung mit Methotrexat nicht durchgeführt werden.

Maligne Lymphome können bei Patienten auftreten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, so dass Methotrexat abgesetzt werden muss. Sollten sich die Lymphome nicht spontan zurückbilden, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.

Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Anwendung von Folatantagonisten wie Trimethoprim/Sulfametoxazol in seltenen Fällen eine akute megaloblastische Panzytopenie verursachen kann.

Durch Bestrahlung verursachte Dermatitis oder Sonnenbrand können unter der Behandlung mit Methotrexat wieder auftreten (Recall-Reaktion). Psoriatrische Läsionen können sich bei Bestrahlung mit UV-Licht und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat verschlimmern.

Diarrhö und Stomatitis ulcerosa können toxische Wirkungen sein und erfordern eine Unterbrechung der Therapie. Andernfalls können hämorrhagische Enteritis oder Tod durch Darmperforation die Folge sein.

Vitaminpräparate oder andere Präparate, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Bei der Behandlung von Psoriasis sollte Methotrexat auf schwere therapieresistente behindernde Psoriasis beschränkt bleiben, die nicht ausreichend auf andere Therapieformen anspricht, jedoch nur, wenn die Diagnose mittels einer Biopsie und/oder durch einen Dermatologen gestellt wurde.

Bei onkologischen Patienten wurde unter der Methotrexattherapie über Enzephalopathie/Leukenzephalopathie berichtet. Das Auftreten einer Enzephalopathie/Leukenzephalopathie kann während einer Methotrexattherapie außerhalb onkologischer Anwendungsgebiete nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis.

Vor der Behandlung mit Methotrexat sollte bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Methotrexat verursacht beim Menschen Embryotoxizität, Abort und fötale Defekte. Methotrexat beeinflusst während der Anwendungszeit die Spermatogenese und Oogenese, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann. Diese Wirkungen scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Männer und Frauen müssen während und mindestens sechs Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Die möglichen Risiken von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollten mit Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen und ihre Partner sollten entsprechend beraten werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alkohol, hepatotoxische Arzneimittel, hämatotoxische Arzneimittel

Die Wahrscheinlichkeit, dass Methotrexat hepatotoxische Effekte auslöst, wird durch regelmäßige Alkoholeinnahme und die gleichzeitige Einnahme weiterer hepatotoxischer Arzneimittel erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die gleichzeitig weitere hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) einnehmen, sollten besonders aufmerksam überwacht werden. Dies sollte auch berücksichtigt werden, wenn gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Retinoide, Sulfasalazin) eingenommen werden. Die Inzidenz von Panzytopenie und Hepatotoxizität kann erhöht sein, wenn Leflunomid mit Methotrexat kombiniert wird.

Die kombinierte Behandlung mit Methotrexat und Retinoiden wie Acitretin oder Etretinat erhöht das Hepatotoxizitätsrisiko.

Orale Antibiotika

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Hemmung der bakteriellen Metabolisierung beeinflussen.

Antibiotika

Antibiotika wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in einzelnen Fällen die renale Clearance von Methotrexat reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität auftreten könnten.

Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung

Methotrexat ist plasmaproteingebunden und kann durch andere proteingebundene Arzneimittel wie Salicylate, Hypoglykämika, Diuretika, Sulfonamide, Diphenylhydantoine, Tetrazykline, Chloramphenicol und p-Aminobenzoesäure sowie saure antiinflammatorische Substanzen verdrängt werden, was bei gleichzeitiger Anwendung zu erhöhter Toxizität führen kann.

Probenecid, schwache organische Säuren, Pyrazole und nichtsteroidale Antiphlogistika Probenecid, schwache organische Säuren wie Schleifendiuretika und Pyrazole (Phenylbutazon) können die Ausscheidung von Methotrexat herabsetzen, und es kann angenommen werden, dass höhere Serumkonzentrationen entstehen, die zu einer höheren hämatologischen Toxizität führen. Das Risiko erhöhter Toxizität besteht auch, wenn niedrig dosiertes Methotrexat mit nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Salicylaten kombiniert wird.

Arzneimittel mit Nebenwirkungen auf das Knochenmark

Bei Behandlung mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Blutbildung zu beachten.

Arzneimittel, die Folatmangel verursachen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Folatmangel verursachen (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol), kann zu erhöhter Methotrexat-Toxizität führen. Besondere Vorsicht ist daher bei einem bereits bestehenden Folsäuremangel geboten.

Produkte, die Folsäure oder Folinsäure enthalten

Vitaminpräparate oder andere Präparate, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirkung von Methotrexat vermindern.

Andere Antirheumatika

Ein Anstieg der Toxizität von Methotrexat ist im Allgemeinen nicht zu erwarten, wenn Methotrexat gleichzeitig mit anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) angewendet wird.

Sulfasalazin

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin wegen der Hemmung der FolsäureSynthese durch Sulfasalazin eine Wirkungsverstärkung von Methotrexat und damit vermehrt Nebenwirkungen verursachen kann, wurden solche Nebenwirkungen in mehreren Untersuchungen nur in seltenen Einzelfällen beobachtet.

Mercaptopurin

Methotrexat erhöht die Mercaptopurin-Plasmaspiegel. Die Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Omeprazol führte zu einer Verzögerung der renalen Elimination von Methotrexat. In Kombination mit Pantoprazol wurde über einen Fall von Hemmung der renalen Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat mit Myalgie und Schüttelfrost berichtet.

Theophyllin

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance herabsetzen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat sollten die Theophyllinspiegel überwacht werden.

Koffein- oder theophyllinhaltige Getränke

Übermäßige Einnahme koffein- oder theophyllinhaltiger Getränke (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte während der Methotrexat-Therapie vermieden werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Tierexperimentelle Studien mit Methotrexat haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt; es wurde berichtet, dass es den Tod des Fötus und/oder kongenitale Anomalien verursacht. Die Exposition einer begrenzten Anzahl schwangerer Frauen (42) führte zu einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und die Extremitäten betreffend). Wurde Methotrexat vor der Konzeption abgesetzt, wurde über normale Schwangerschaften berichtet. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden. Falls während der Therapie eine Schwangerschaft eintritt, sollte eine medizinische Beratung zum Risiko unerwünschter Wirkungen für das Kind im Zusammenhang mit einer Methotrexat-Behandlung in Anspruch genommen werden. Daher müssen Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) während der Behandlung mit Methotrexat und noch mindestens sechs Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss das Vorliegen einer Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung durch entsprechende Untersuchungen (z. B. Schwangerschaftstest) sicher ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Methotrexat geht in derartigen Konzentrationen in die Muttermilch über, dass ein Risiko für den Säugling besteht. Somit sollte vor der Behandlung abgestillt und während der Behandlung nicht gestillt werden.

Fertilität

Da Methotrexat das Erbgut schädigen kann, wird allen Frauen, die schwanger werden wollen, geraten, möglichst vor Beginn der Behandlung eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. Männer sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung können Symptome des zentralen Nervensystems wie Müdigkeit (häufig) und Schwindel (gelegentlich) auftreten. Methotrexat hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die wichtigsten Nebenwirkungen sind eine Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr selten: Es wurde über einzelne Fälle von Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Behandlung mit Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Häufig: Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Panzytopenie.

Sehr selten: Agranulozytose, schwere Verläufe von Knochenmarkdepression.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Manifestation eines Diabetes mellitus.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit.

Gelegentlich: Schwindel, Verwirrtheit, Depressionen.

Sehr selten: Sehstörungen, Schmerzen, Muskelschwäche oder Parästhesien in den Extremitäten, Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack), Krampfanfälle, Meningismus, Lähmungen. Nicht bekannt: Leukoenzephalopathie

Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Retinopathie.

Herzerkrankungen

Selten: Perikarditis, Perikarderguss, Perikardtamponade.

Gefäßerkrankungen

Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Pneumonie, interstitielle Alveolitis/Pneumonitis, oft verbunden mit Eosinophilie. Symptome, die auf potenziell schwere Lungenschädigungen (interstitielle Pneumonitis) hinweisen, sind: trockener Reizhusten, Kurzatmigkeit und Fieber.

Selten: Lungenfibrose, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Kurzatmigkeit und Asthma bronchiale, Pleuraerguss.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Übelkeit, Appetitlosigkeit.

Häufig: Ulzerationen der Mundschleimhaut, Diarrhö.

Gelegentlich: Pharyngitis, Enteritis, Erbrechen.

Selten: Ulzerationen des Magen-Darm-Traktes.

Sehr selten: Hämatemesis, Hämatorrhö, toxisches Megakolon.

Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig: Anstieg der Transaminasen.

Gelegentlich: Leberzirrhose, Leberfibrose und Leberverfettung, Verminderung von Serumalbumin. Selten: Akute Hepatitis.

Sehr selten: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Exantheme, Erytheme, Pruritus.

Gelegentlich: Photosensibilität, Haarausfall, Zunahme von Rheumaknoten, Herpes Zoster, Vaskulitis, herpetiforme Hauteruptionen, Urtikaria.

Selten: Verstärkte Pigmentierung, Akne, Ekchymose.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), verstärkte Pigmentierung der Nägel, akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen der Harnblase, Nierenfunktionsstörungen, Blasenentleerungsstörungen.

Selten: Niereninsuffizienz, Oligurie, Anurie, Elektrolytstörungen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Entzündungen und Ulzerationen der Vagina.

Sehr selten: Libidoverlust, Impotenz, Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsstörungen, vaginaler Ausfluss.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Allergische Reaktionen, anaphylaktischer Schock, allergische Vaskulitis, Fieber,

Konjunktivitis, Infektion, Sepsis, Wundheilungsstörungen, Hypogammaglobulinämie.

Das Auftreten und der Schweregrad von Nebenwirkungen hängen von der Höhe der Dosierung und der Häufigkeit der Anwendung ab. Da es jedoch auch bei niedrigerer Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich.

Die subkutane Anwendung von Methotrexat ist lokal gut verträglich. Es wurden nur leichte örtliche Hautreaktionen (brennendes Gefühl, Erythem, Schwellungen, Verfärbungen, Pruritus, starker Juckreiz, Schmerzen) beobachtet, die im Laufe der Behandlung abnahmen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

a) Symptome einer Überdosierung

Toxische Nebenwirkungen von Methotrexat betreffen hauptsächlich das hämatopoetische System.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Das spezifische Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen von Methotrexat ist Calciumfolinat.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung sollte eine der schädlichen Methotrexatdosis identische oder eine höhere Dosis Calciumfolinat intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde angewendet werden und es sollte weiter dosiert werden, bis die MethotrexatSerumspiegel unter 10^-7 mol/l liegen.

Im Falle einer massiven Überdosierung kann Hydrierung sowie Alkalisierung des Urins erforderlich sein, um die Präzipitation von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu verhindern. Weder für Hämodialyse noch für Peritonealdialyse konnte der Nachweis erbracht werden, dass sie die Methotrexat-Elimination verbessert. Eine effektive Methotrexat-Clearance ist für akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysiergerät berichtet worden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Folsäure-Analoga ATC-Code: L01BA01

Antirheumatisches Arzneimittel zur Behandlung von chronischen, entzündlichen rheumatischen Erkrankungen und polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis. Immunmodulierende und entzündungshemmende Substanz zur Behandlung von Morbus Crohn.

Wirkmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-Analogon, der zur Gruppe der zytotoxischen Substanzen der sogenannten Antimetabolite gehört. Er wirkt über die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und inhibiert somit die DNS-Synthese. Bisher ist nicht geklärt, ob die Wirksamkeit von Methotrexat bei der Behandlung der Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, chronischen Polyarthritis und des Morbus Crohn auf einer anti-inflammatorischen oder immunsuppressiven Wirkung beruht und in welchem Ausmaß ein Methotrexat-induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration am Entzündungsort zu diesen Effekten beiträgt.

Internationale klinische Richtlinien beinhalten die Anwendung von Methotrexat als Therapie zweiter Wahl bei Morbus Crohn-Patienten, die eine Therapie erster Wahl mit immunmodulierenden Substanzen wie Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) nicht vertragen oder darauf nicht angesprochen haben.

Die Nebenwirkungen, die in den Morbus Crohn-Studien mit Methotrexat bei kumulativen Dosen beobachtet wurden, zeigen im Vergleich zum bereits bekannten Profil kein verändertes Sicherheitsprofil für Methotrexat. Daher muss Methotrexat bei der Behandlung von Morbus Crohn genauso vorsichtig angewendet werden wie bei anderen rheumatischen und nichtrheumatischen Indikationen von Methotrexat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Resorption

Die Bioverfügbarkeit bei subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Injektion ist vergleichbar und beträgt fast 100 %.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Methotrexat beträgt etwa 50 %. Nach der Verteilung in die Körpergewebe sind hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten vor allem in Leber, Niere und Milz nachweisbar, die wochen- bis monatelang retiniert werden können. Bei niedriger Dosierung tritt Methotrexat in minimalen Mengen in den Liquor über.

Biotransformation

Etwa 10 % der angewendeten Methotrexat-Dosis werden hepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus.

Etwa 5 - 20 % Methotrexat und 1 - 5 % 7-Hydroxymethotrexat werden biliär eliminiert. Es besteht ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Die terminale Halbwertzeit beträgt im Mittel 6 - 7 Stunden und weist eine erhebliche Schwankungsbreite auf (3 - 17 Stunden). Bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertzeit bis um das Vierfache verlängert sein.

Besondere Patientengruppen

Die Elimination verläuft bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verzögert. Eine verminderte Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion ist derzeit nicht bekannt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Methotrexat die Fertilität beeinträchtigt und embryo- und fetotoxisch sowie teratogen ist. Methotrexat wirkt in vivo und in vitro mutagen. Da konventionelle Karzinogenitätsstudien nicht durchgeführt wurden und die Datenlage aus chronischen Toxizitätsstudien an Nagetieren uneinheitlich ist, gilt Methotrexat in Bezug auf seine Karzinogenität für den Menschen als nicht klassifizierbar.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid-Lösung (10%) (zur pH-Wert Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Die Fertigspritzen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Art des Behältnisses:

Fertigspritzen aus farblosem Glas (Typ I) mit 1 ml Fassungsvermögen und einer Injektionsnadel mit Schutzkappe. Weitere Fertigspritzen mit Nadelschutz. Der Spritzenkolben besteht aus einer Kolbenstange mit einem Spritzenstempel aus Chlorobutyl-Kautschuk.

Packungsgrößen:

• Fertigspritzen mit 0,15 ml, 0,20 ml, 0,30 ml und 0,40 ml:

Packungen mit 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12 und 24 Fertigspritze(n) mit befestigter Injektionsnadel und starrem Nadelschutz. Weitere Fertigspritzen mit Nadelschutz..

• Fertigspritzen mit 0,25 ml, 0,35 ml, 0,45 ml, 0,55 ml und 0,60 ml:

Packungen mit 1, 4, 5, 6, 8 und 12 Fertigspritze(n) mit befestigter Injektionsnadel und starrem Nadelschutz. Weitere Fertigspritzen mit Nadelschutz.

• Fertigspritzen mit 0,50 ml:

Packungen mit 1, 2, 4, 5, 6, 8, 10 und 12 Fertigspritze(n) mit befestigter Injektionsnadel und starrem Nadelschutz. Weitere Fertigspritzen mit Nadelschutz.

Die Fertigspritzen aller Packungsgrößen sind ohne Skalierung. Packungen mit Fertigspritzen mit oder ohne Blisterpackung und Alkoholtupfern. Die Blisterpackungen sind für Einzelspritzen mit befestigtem Nadelschutz.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung und Entsorgung müssen den nationalen Bestimmungen für zytotoxische Stoffe entsprechen. Schwangeres medizinisches Fachpersonal darf Methotrexat nicht handhaben und/oder es anwenden.

Methotrexat darf nicht mit der Hautoberfläche oder den Schleimhäuten in Berührung kommen. Im Falle einer Verunreinigung müssen die betroffenen Bereiche sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Bitte darauf achten, dass der gesamte Inhalt der Spritze

vollständig injiziert wird.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen für zytotoxische Stoffe zu beseitigen.

Hinweise zur subkutanen Anwendung

Für die Injektion eignen sich die folgenden Stellen am besten:

- oberer Bereich des Oberschenkels,

- Bauch mit Ausnahme des Nabelbereichs.

1. Den Bereich der gewählten Injektionsstelle desinfizieren (z. B. mit einem Alkoholtupfer).

2. Die Schutzkappe gerade von der Spritze abziehen.

3. Die Haut an der Injektionsstelle vorsichtig zu einer Hautfalte zusammendrücken.

4. Die Haut zusammengedrückt halten, bis die Spritze nach erfolgter Injektion aus der Haut entfernt worden ist.

5. Die Nadel in einem 90-Grad-Winkel vollständig in die Haut einstechen.

6. Den Kolben langsam und gleichmäßig niederdrücken, bis die ganze Dosis verabreicht ist und sich der Kolben nicht weiter herunterdrücken lässt. Den Kolben niedergedrückt halten und die Nadel Spritze im gleichen 90-Grad-Winkel aus der Haut herausziehen. Beim Loslassen des Kolbens schiebt sich der Nadelschutz über die Nadel. Zur Vermeidung von Nadelstichverletzungen schiebt sich der Nadelschutz nach der Injektion über die Nadel. Dies hat keinen Einfluss auf den normalen Gebrauch der Spritze.

Bitte darauf achten, dass der Inhalt der Spritze vollständig angewendet wird. Die Fertigspritze ist

nicht zur Abgabe von Teildosen gedacht.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road HA1 4HF North Harrow, Middlesex Vereinigtes Königreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

92387.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

21.01.2016

10. STAND DER INFORMATION

10/2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig