Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Methotrexat AL 25 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,3 ml Injektionslösung enthält 7,5 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,4 ml Injektionslösung enthält 10 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,6 ml Injektionslösung enthält 15 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält 20 mg Methotrexat.

1 Fertigspritze mit 1,0 ml Injektionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Das Arzneimittel enthält maximal 5,21 mg Natrium pro ml Lösung (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung in einer Fertigspritze

Das Arzneimittel ist eine klare, gelbliche Injektionslösung mit einem pH von 7,0 - 9,0.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

•    Aktive rheumatoide Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, bei denen eine Behandlung mit Basistherapeutika (sog. Disease Modifying AntiRheumatic Drugs, DMARDs) indiziert ist

•    Polyarthritische Formen von schwerer aktiver juveniler idiopathischer Arthritis (JIA), wenn das Ansprechen auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) inadäquat war

•    Bei schweren Formen von Psoriasis vulgaris, vor allem vom Plaquetyp, die nicht ausreichend mit konventionellen Therapie-Methoden wie Phototherapie, PUVA-Therapie und Retinoiden behandelt werden können, sowie bei schwerer Psoriasis arthropathica.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Methotrexat sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die mit den unterschiedlichen Eigenschaften des Arzneimittels sowie dessen Wirkungsweise vertraut sind. Die Verabreichung sollte routinemäßig von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden. Sollte es die klinische Situation erlauben, kann der behandelnde Arzt in bestimmten Fällen die Verabreichung der Patientin bzw. dem Patienten selbst überlassen. In diesen Fällen muss der Arzt genaue Anweisungen zur Verabreichung geben.

Dosierung

Methotrexat AL wird einmal wöchentlich injiziert! Patienten müssen unmissverständlich davon in Kenntnis gesetzt werden, dass Methotrexat AL nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf! Es wird empfohlen, einen bestimmten Wochentag als so genannten "Injektionstag" festzulegen.

Ältere Patienten

Aufgrund der mit zunehmendem Alter verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie geringerer Folatreserven sollte eine Reduzierung der Dosis bei älteren Patienten in Erwägung gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich subkutan oder intramuskulär verabreicht wird (siehe unten Abschnitt „Art und Dauer der Anwendung").

Je nach individueller Krankheitsaktivität und der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Dosis schrittweise um 2,5 mg pro Woche erhöht werden. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg sollte nicht überschritten werden.

Dosen über 20 mg/Woche können jedoch mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen. Ein Ansprechen auf die Therapie kann nach ca. 4-8 Wochen erwartet werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Kinder und Jugendliche

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 10 - 15 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/Woche. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche/Woche erhöht werden. Sollte die Dosis erhöht werden, ist jedoch eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen angebracht.

Patienten mit JIA sollten stets an ein rheumatologisches Zentrum verwiesen werden, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.

Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit schweren Formen von Psoriasis und Psoriasis arthropathica

Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5 - 10 mg parenteral eine Woche vor Therapiebeginn zu verabreichen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich entweder subkutan oder intramuskulär verabreicht wird.

Die Dosis sollte bei Bedarf erhöht werden, sollte aber eine maximale wöchentliche Dosis von 30 mg Methotrexat nicht übersteigen.

Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2 - 6 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosis schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht

angewandt werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)

>50: 100 % der Dosis 20-50: 50 % der Dosis

<20: Methotrexat darf nicht verabreicht werden Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit signifikanter, bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 qmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art und Dauer der Anwendung

Methotrexat kann subkutan oder intramuskulär angewendet werden.

Für den einmaligen Gebrauch.

Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.

Die Methotrexat AL Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis, der schweren Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica stellt eine Langzeittherapie dar.

Rheumatoide Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann ein Ansprechen auf die Therapie nach 4 - 8 Wochen erwartet werden. Nach dem Aussetzen der Behandlung können die Symptome wieder auftreten.

Schwere Formen von Psoriasis vulgaris und Psoriasis arthropathica Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2 - 6 Wochen erwartet werden. In Abhängigkeit vom Krankheitsbild und von Änderungen der Laborwerte kann die Therapie fortgesetzt oder abgesetzt werden.

Besonderer Hinweis

Wenn von der oralen Einnahme zur parenteralen Anwendung gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat nach der oralen Einnahme eine Verringerung der Dosis notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß aktueller Therapierichtlinien in Erwägung gezogen werden.

Jeglicher Kontakt von Methotrexat mit der Haut oder der Schleimhaut muss vermieden werden! Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden! Siehe Abschnitt 6.6.

Vor der Anwendung muss die Lösung visuell geprüft werden. Die Lösung sollte nur dann verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist und das Behältnis nicht beschädigt ist.

4.3 Gegenanzeigen

Methotrexat AL ist kontraindiziert bei:

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2)

•    Alkoholmissbrauch

•    Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance geringer als 20 ml/min, siehe Abschnitt 4.2)

•    vorbestehenden Blutdyskrasien, wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie

•    schweren, akuten oder chronischen Infektionen, wie Tuberkulose und HIV, Geschwüren in der Mundhöhle und bekannten aktiven gastrointestinalen Geschwür-Erkrankungen

•    Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

•    gleichzeitiger Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten müssen unmissverständlich darüber informiert werden, dass Methotrexat AL nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf und nicht jeden Tag.

Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen mit geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschließt, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden. Aufgrund der Möglichkeit von schweren oder sogar fatalen toxischen Reaktionen muss der Patient umfassend über die bestehenden Risiken und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Dennoch können Dosen über 20 mg/Woche mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, in Verbindung gebracht werden.

Es wurde berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Fertilitätsstörung, Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetale Fehlbildungen. Die möglichen Risiken von Wirkungen auf die Fortpflanzung sollten deswegen mit Patienten und Patientinnen im gebärfähigen Alter besprochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Vor dem Therapiebeginn mit Methotrexat oder der Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase:

Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.

Während der Therapie (mindestens einmal im Monat während der ersten sechs Monate und danach alle drei Monate):

Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosis erwogen werden.

1.    Untersuchung des Mundes und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2.    Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Jeglicher schwerwiegender Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Absetzen des Arzneimittels und eine angemessene unterstützende Therapie nach sich ziehen. Die Patienten müssen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome, die auf eine Infektion hinweisen, mitzuteilen. Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid) verabreicht bekommen, sollten sorgfältig mittels Blutbild und Thrombozytenzählung überwacht werden.

3.    Leberfunktionstests: Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Auftreten von Lebertoxizität geschenkt werden. Wenn Abweichungen von der Norm in Leberfunktionstests oder nach einer Leberbiopsie auftreten oder sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen oder diese ausgesetzt werden. Solche Abweichungen sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren und die Behandlung kann nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden. Der Nutzen einer Leberbiopsie zur Überwachung der Hepatotoxizität bei rheumatologischen Indikationen ist nicht belegt.

Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um aufzuzeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte von Fall zu Fall erfolgen und zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren unterscheiden, wie z.B. vorherigem exzessiven Alkoholkonsum, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas und anamnestisch signifikante Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristige Behandlung mit Methotrexat oder Kumulativdosen von1,5 g oder mehr.

Überwachung der Leberenzyme im Serum: Bei Patienten wurde mit einer Häufigkeit von 13-20 % ein zeitlich begrenzter Anstieg der Transaminasen bis zum Zwei- bis Dreifachen der oberen Grenze des Normalwertes beobachtet. Im Falle eines konstanten Anstiegs der Leberenzyme sollte ein Herabsetzen der Dosierung oder das Aussetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.

Wegen der potenziell toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist zwingend nötig und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen (z.B. Leflunomid). Dies gilt auch bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Leflunomid).

4.    Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.3):

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Serumkonzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z.B. bei älteren Menschen), sollte die Überwachung in kürzeren Abständen stattfinden. Dies gilt im besonderen Maße, wenn Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Dehydration kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5.    Atmungssystem: Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Atemnot, Husten (besonders ein trockener unproduktiver Husten) und Fieber, weswegen Patienten bei jeder folgenden Visite überwacht werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt werden und dazu angehalten werden, im Falle eines sich entwickelnden persistenten Hustens oder einer persistenten Atemnot sofort Ihren Arzt zu kontaktieren.

Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschließlich Röntgenaufnahme des Thorax) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Pneumonitis kann bei allen Dosierungen auftreten.

6.    Methotrexat kann, aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem, den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse von immunologischen Tests beeinflussen. Besondere Vorsicht ist auch bei vorhandenen, inaktiven chronischen Infektionen (z.B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C) geboten, da diese aktiviert werden können. Eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen darf nicht erfolgen.

Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss die Therapie ausgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome auftreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.

Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.

Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern das Abbrechen der Therapie, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.

Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.

7. Eine Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten („Recall“-Reaktion). Psoriatische Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.

Methotrexat AL enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Fertigspritze.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären Methotrexat-Ausscheidung zur Folge hatte und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkte. In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als begleitende Arzneimittel Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit solchen Arzneimitteln kann während der Therapie mit Methotrexat fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Regelmäßiger Alkoholkonsum und die Gabe von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöht die Wahrscheinlichkeit von hepatotoxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Patienten, die potenziell hepatotoxische Arzneimittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) während der Therapie mit Methotrexat einnehmen, sollten im Hinblick auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (geringerer Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluorouracil (erhöhte t_1/2 von 5-Fluorouracil) müssen beachten werden.

Salicylate, Phenylbutazon, Penytoin, Barbiturate, Tranquillanzien, orale Kontrazeptiva, Tetrazykline, Amidopyrin-Derivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus seiner Bindung an Serumalbumin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid und milde organische Säuren können ebenfalls die tubuläre Sekretion von Methotrexat reduzieren und dadurch ebenfalls eine indirekte Erhöhung der Dosis bewirken.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was in einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität resultieren kann.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitband-Antibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf störend beeinflussen, indem sie die intestinale Flora hemmen oder den bakteriellen Metabolismus unterdrücken.

Bei (vorangegangener) Therapie mit Arzneimitteln, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark haben können (z.B. Sulfonamide,

Trimethoprim/Sulfamethoxazol), muss das Risiko von ausgeprägten Störungen der Hämatopoese während der Therapie mit Methotrexat beachtet werden.

Die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die einen Folsäuremangel verursachen können (z.B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol), kann in einer erhöhten Toxizität von Methotrexat resultieren. Dementsprechend ist bei Patienten mit einem bereits bestehenden Folsäuremangel besondere Vorsicht angebracht. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten, oder Vitaminpräparaten, die Folsäure oder Derivate davon enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat und Basistherapeutika (z.B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) sind erhöhte toxische Auswirkungen von Methotrexat in der Regel nicht zu erwarten.

Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat und Omeprazol hat zu verzögerter Ausscheidung von Methotrexat über die Niere geführt. In einem Fall wurde bei der Kombination mit Pantoprazol die Ausscheidung des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat über die Niere gehemmt, was zum Auftreten von Myalgie und Schüttelfrost führte.

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin zu einer Hemmung der FolsäureSynthese führt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet werden konnte.

Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern. Bei gleichzeitiger Therapie mit Methotrexat sollte deswegen der Serumspiegel von Theophyllin überwacht werden.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während der Therapie mit Methotrexat vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat, wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren, verringert werden kann.

Die Kombinationstherapie von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurinen. Die Dosis bei Kombination dieser beiden Wirkstoffe muss dementsprechend angepasst werden.

Besonders im Falle von orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Eine verzögerte Elimination von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen zytostatischen Wirkstoffen berücksichtigt werden.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Prozesse zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf

eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht erfolgen (siehe Abschnitt

4.3) .

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3) . Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimester (siehe Abschnitt 5.3). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde berichtet, dass Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht worden sind. Daten über eine begrenzte Anzahl (42) von exponierten Schwangeren ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch das Ergreifen angemessener Maßnahmen, wie z.B. einem Schwangerschaftstest, mit Gewissheit ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer) müssen während der Behandlung mit Methotrexat AL und für mindestens 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte eine medizinische Beratung bezüglich des Risikos von schädlichen Wirkungen auf das Kind in Zusammenhang mit der Behandlung erfolgen.

Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, angeraten, eine genetische Beratungsstelle, wenn möglich bereits vor Therapiebeginn, zu konsultieren. Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übertritt und toxische Wirkungen bei gestillten Kindern verursachen kann, ist die Therapie während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Sollte eine Anwendung während der Stillzeit notwendig werden, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beeinträchtigungen des Zentralnervensystems, wie Müdigkeit oder Schwindelanfälle, können während der Behandlung auftreten. Darum kann Methotrexat in Einzelfällen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8    Nebenwirkungen

Das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Frequenz der Therapie mit Methotrexat ab. Da jedoch schwere Nebenwirkungen sogar bei geringen Dosierungen auftreten können, ist es unabdingbar, dass der behandelnde Arzt die Patienten engmaschig überwacht. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis entweder reduziert oder die Therapie unterbrochen und angemessene Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9). Die Therapie mit Methotrexat sollte nur mit besonderer Vorsicht, nach sorgfältiger Abwägung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit gegenüber einem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität wieder aufgenommen werden.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Nach intramuskulärer Verabreichung von Methotrexat können bisweilen lokale Nebenwirkungen (Brennen) oder Schädigungen (Bildung von sterilen Abszessen, Zerstörung des Fettgewebes) an der Injektionsstelle auftreten.

Die subkutane Verabreichung von Methotrexat zeigt eine gute lokale Verträglichkeit. Bis jetzt konnten nur schwache Hautreaktionen beobachtet werden, deren Zahl mit der Dauer der Behandlung abnimmt.

Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit sortiert, die häufigsten Nebenwirkungen werden zuerst angegeben.

Svstemorqanklasse

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Methotrexat AL sofort abgesetzt und Infektionen (einschließlich Pneumonie) ausgeschlossen werden. Gelegentlich: Lungenfibrose. Selten: Pharyngitis, Atemlähmung, Asthma bronchiale. Sehr selten Pneumocystis-carinii-Pneumonie, Kurzatmigkeit, chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Pleuraerguss, Infektionen einschließlich Pneumonie wurden ebenfalls beobachtet. Sehr häufig: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Geschwürbildung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat AL), Stomatitis, Dyspepsie. Häufig: Durchfall (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat AL). Gelegentlich: Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen. Selten: Enteritis, Melaena, Gingivitis, Malabsorption. Sehr selten:
Leber- und Gallenerkrankungen	Hämatemesis, toxisches Megakolon. Sehr häufig: Erhöhung von Leberenzymen (ALAT, ASAT, Alkalische Phosphatase und Bilirubin). Gelegentlich: Allmähliche Verfettung der Leber, Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmäßiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf), diabetischer Stoffwechsel, Absinken des Serumalbumins. Selten: Akute Hepatitis und Hepatotoxizität. Sehr selten:
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Reaktivierung von chronischer Hepatitis, akute Leberdegeneration. Des Weiteren wurden Herpes simplex, Hepatitis und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Anmerkungen zur Leberbiopsie in Abschnitt 4.4). Häufig: Exanthem, Erythem, Juckreiz.

Gelegentlich:

Nesselausschlag, Lichtempfindlichkeit, erhöhte Pigmentierung der Haut, Haarverlust, vermehrte rheumatische Knoten, Herpes zoster, schmerzende Wunden von Plaque psoriasis, schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpesartiger Hautausschlag, Stevens-JohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom).

Selten:

Erhöhte Pigmentveränderung der Nägel, Akne, Petechien, Ekchymose, Erythema multiforme, kutane erythematische Ausbrüche.

Sehr selten:

Akute Paronychie, Furunkulose, Telangiektasie, allergische Vaskulitis, Hidradenitis.

Des Weiteren wurde von Nokardiose, Histoplasmose und Cryptococcus-Mykose und disseminiertem Herpes simplex berichtet. Gelegentlich:

Arthralgie, Myalgie, Osteoporose.

Selten:

Ermüdungsfraktur.

Gelegentlich:

Entzündung und Geschwürbildung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie), Dysurie.

Selten:

Nierenversagen, Oligurie, Anurie, Azotämie.

Sehr selten:

Proteinurie.

Gelegentlich:

Entzündung und Geschwürbildung der Vagina. Sehr selten:

Verlust der Libido, Impotenz, Oligospermie, beeinträchtigte Menstruation, Scheidenausfluss, Unfruchtbarkeit.

Gelegentlich:

Schwere allergische Reaktionen, die zu einem anaphylaktischen Schock führen können.

Sehr selten:

Fieber, beeinträchtigte Wundheilung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat hat vor allem Auswirkungen auf das hämatopoetische und das gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Therapeutische Maßnahmen bei einer Überdosierung Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren. Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Calciumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10^-7 mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydratation und Harnalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte MethotrexatAusscheidung. Eine effektive Clearance von Methotrexat wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse festgestellt, bei der ein High-Flux-Dialysator zum Einsatz kam.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat reduzieren (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) (siehe Abschnitt 4.5).

Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B₁₂-Spiegel zu überwachen, da Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-Bi₂-Defizit verdecken kann.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel; Antimetabolite; Folsäure-Analoga.

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der zur Klasse der zytotoxischen Wirkstoffe, bekannt als Antimetaboliten, gehört. Es wirkt durch die kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und hemmt dadurch die DNS und RNS Synthese. Bislang konnte noch nicht festgestellt werden, ob die Effektivität von Methotrexat im Umgang mit Psoriasis, schwerer Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis auf einem entzündungshemmenden oder immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist, und in welchem Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären AdenosinKonzentration am Entzündungsort zu diesem Effekt beiträgt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der oralen Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5 mg/m² bis 80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ca. 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25 -100 %) möglich sind. Spitzenkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht. Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit. Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden. Hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten finden sich vor allem in der Leber, in den Nieren und in der Milz, die wochen- oder monatelang retiniert werden können, bevor sie in das Körpergewebe verteilt werden. Wenn Methotrexat in kleinen Dosen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über; bei hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 pg/ml im Liquor gemessen. Die durchschnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3-17 Stunden) auf. Bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust in körpereigene Hohlräume (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis zum 4-fachen der normalen Zeitspanne verlängert werden.

Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Die Ausscheidung findet hauptsächlich in unveränderter Form statt, und zwar vor allem über die Niere durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus. Ungefähr 5 - 20 % des Methotrexats und 1 - 5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle einer Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Chronische Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und karzinogenes Potential

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz für ein tumorigenes Potential von Methotrexat. Methotrexat verursacht Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl in vitro als auch in vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktions-T oxikologie

Teratogene Effekte wurden bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) beobachtet. Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den an Menschen beobachteten vergleichbar waren.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid-Lösung (10%) (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25 °C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Inder Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Methotrexat AL ist erhältlich als 1 ml Fertigspritze aus farblosem Glas (Typ I), mit einem Kolbenstopfen aus Chlorobutylgummi (Typ I) und einer Injektionsnadel mit Schutzkappe.

1    Fertigspritze    mit 0,3    ml in    Packungen    mit 1,5,    10    oder 12 Fertigspritzen

1    Fertigspritze    mit 0,4    ml in    Packungen    mit 1,4,    5,    10 oder 12    Fertigspritzen

1    Fertigspritze    mit 0,6    ml in    Packungen    mit 1,4,    5,    10 oder 12    Fertigspritzen

1    Fertigspritze    mit 0,8    ml in    Packungen    mit 1,4,    5,    10 oder 12    Fertigspritzen

1 Fertigspritze mit 1,0 ml in Packungen mit 1,5 oder 12 Fertigspritzen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das Arzneimittel oder Abfallmaterial muss entsprechend den nationalen Anforderungen zur Handhabung und Beseitigung von zytotoxischen Stoffen gehandhabt oder entsorgt werden. Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte Methotrexat AL nicht handhaben und/oder es verabreichen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Stoffe zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333/9651-0 Telefax: 07333/9651-6004 info@aliud.de

8. Zulassungsnummer

82816.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

18.10.2011

10. Stand der Information

Juli 2014

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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