Gebrauchsinformation:Information für den Anwender

Wichtiger Warnhinweiszur Dosierung von Methotrexat:

Methotrexat zur Therapie von Krebserkrankungen muss sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche dosiertwerden.

Fehlerhafte Dosierung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich tödlich verlaufender, führen. Lesen Sie den Abschnitt 3 dieser Gebrauchsinformation sehr sorgfältig.

Sprechen Sie vor der Anwendung von Methotrexat mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie noch irgendwelche Fragen haben.

METHOTREXAT CANCERNOVA 5000 mg Infusionslösung

Wirkstoff: Methotrexat

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist METHOTREXAT CANCERNOVA und wofür wird es Angewendet?

Methotrexat zur parenteralen Anwendung (i.v., i.m., i.t.),

nur onkologischeAnwendungsgebiete

1. WAS IST METHOTREXAT CANCERNOVA uND WOFÜR WIRD ES ANGE­WENDET?

Methotrexat ist ein Folsäureanalogon und hemmt als Antimetabolit (Verbindung, die einen lebenswichtigen Stoffwechselprozess blockiert oder verändert) die Vermehrung sich schnell teilender Zellen.

Methotrexat Cancernova wird angewendet bei folgenden Tumorerkrankungen:

Methotrexat inniedriger(Einzeldosis < 100 mg/m^²Körperoberfläche [KOF]) und mittel­hoher Dosierung (Einzeldosis 100 - 1000 mg/m^² KOF) ist angezeigt bei folgenden onko­logischen Erkrankungen:

Maligne Trophoblasttumoren

(aus der ernährenden Hülle des Embryos hervorgehender Tumor)

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk")

Mammakarzinome

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich

Non-Hodgkin-Lymphome

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Maligni­täts­grad in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arznei­mitteln.

in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arzneimitteln.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter lym­pha­ti­scher Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Behandlungs­pro­tokolle in Kombi­nation mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remis­sions­er­hal­ten­den Behandlung (bei systemischer Anwendung) und zur Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica (Eindringen von Tumorzellen in das Rückenmark bzw. die Hirn­häute) bei intra­thekaler Anwendung (in den Liquorraum hinein) mit einer Verdünnung auf eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml.

Bei der intrathekalen Anwendung von Methotrexat zur Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica darf nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels eine maximale Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschritten werden.

Methotrexat in hoher Dosierung(Einzeldosis > 1000 mg/m^²KOF) ist angezeigt bei folgenden onkologischen Erkrankungen:

Osteosarkome

Non-Hodgkin-Lymphome

Zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln.

in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arznei­mitteln.

Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in hoher Dosierung wird angewendet bei akuten lymphatischen Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle jeweils in Kombination mit anderen zytostatischen (das Zellwachstum hemmenden) Arzneimitteln.

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen.

2. WAS MÜSSEN SIE BEI DER ANWENDUNG VONMETHOTREXAT CANCERNOVA BEACHTEN?

METHOTREXAT CANCERNOVA darf nicht angewendet werden, wenn Sie

• überempfindlich (allergisch) gegen den Wirkstoff Methotrexat oder einen der sonstigen Bestandteile von Methotrexat Cancernova sind

• an schweren oder aktiven Infektionen leiden

• an Stomatitiden (Entzündungen der Mundschleimhaut), Ulzera (Geschwüre) des Magen-Darm-Traktes leiden

• ausgeprägte Leberfunktionseinschränkungen haben

• ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) haben

• Funktionsstörungen des hämatopoetischen (blutbildenden) Systems (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie) haben

• an Immunmangelkrankheiten (eingeschränkter Funktion des körpereigenen Abwehrsystems) leiden

• in großen Mengen Alkohol trinken

• Während der Stillzeit oder wenn Sie stillen wollen

• Während der Schwangerschaft, es sei denn, Ihr Arzt stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung fest (siehe unter 2., Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit“), oder wenn Sie schwanger werden wollen.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von MethotrexatCancernovaist erforderlich:

Die Behandlung sollte von einem in der Tumorbehandlung erfahrenen Arzt mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden.

Dieser wird Sie über den möglichen Nutzen und die Risiken einschließlich der frühen An­zeichen und Symptome von Vergiftungserscheinungen einer Methotrexat-Behandlung auf­klären.

Wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) bei der Behandlung von Patienten mit Tumorerkrankungen, sollte Methotrexat ins­be­son­dere in mittleren und hohen Dosierungen nur bei Patienten mit lebensbedrohlichen Tumor­erkrankungen eingesetzt werden. Es wurde über Todesfälle unter der Behandlung mit Methotrexat bei der Behandlung von Tumorerkrankungen berichtet.

Während einer Behandlung mit Methotrexat müssen Sie engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können. Beim Auftreten von Ver­gif­tungs­erscheinungen ist unmittelbar ein Arzt aufzusuchen, der über die nachfolgend notwendige Überwachung und Behandlung der Vergiftungserscheinungen, inklusive regel­mäßiger Labortests entscheidet und Sie über weitere Maßnahmen unterrichtet.

Der Einsatz von hoch dosiertem Methotrexat zur Behandlung bösartiger Tumor­er­krankungen außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete befindet sich noch in der Erprobungs­phase; ein therapeutischer Vorteil hierfür ist bisher nicht erwiesen.

Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufge­tretener Nebenwirkungen.

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serum­spiegel bestimmt werden kann.

Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen("third space") wie Aszites oder Pleuraergüssen:

Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Methotrexat ist verlängert. Diese Flüssigkeitsan­sammlungen sind vor einer Methotrexat-Behandlung möglichst durch Punktion zu entfernen.

Beim Auftreten von ulzerativer Stomatitis (Entzündungen der Mundschleimhaut) oder Diarrhoen (Durchfällen), Bluterbrechen, Schwarzfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl:

Die Behandlung ist zu unterbrechen, da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis (blutige Darmentzündung) und durch Darmperforation (Darmdurchbruch) bedingte Todesfälle auftreten können.

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit):

Es ist grundsätzlich erhöhte Vorsicht geboten, weil sich unter Methotrexat-Behandlung vereinzelt eine Leberzirrhose ohne vorübergehenden Anstieg der Leberenzyme (inter­mittierenden Transaminasenanstieg) entwickelte.

Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren:

Methotrexat kann wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom (durch Tumorzerfall auftretende Stoff­wechsel­ver­än­derungen) hervorrufen. Geeignete unter­stützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität(zunehmender Knochenmarkschädigung) sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks:

Es ist auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Behandlung mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems (Unterdrückung des blutbildenden Systems) zur Folge haben.

Bei länger dauernder Behandlung mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarksbiopsien (Gewebs­proben aus dem Knochenmark) durchzuführen.

Bei vorangegangener intensiver Strahlentherapie:

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen inten­siven Strahlentherapie geboten. Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose (Absterben von Weichteil- oder Knochengewebe) erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cytarabin:

Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Lähmung, Koma und Schlaganfall-artigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cytarabinerhielten.

Bei gleichzeitiger Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistikaund Methotrexat:

Es ist be­son­dere Vorsicht geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Neben­wir­kungen, besonders nach Gabe von hohen Methotrexat-Dosen einschließlich Todesfällen berichtet worden, darunter starke Knochenmarksuppression, daraus folgende Verän­derungen des Blutbildes (aplastische Anämie) und gastrointestinale Toxizität.

Bei Alkoholkonsumund Einnahme leberschädigender odermöglicherweise leber­schädigender Mittel:

Wegen seiner leberschädigenden(hepatotoxischen) Wirkung sollten Sie während einer Methotrexat-Behandlung keinen Alkohol trinken und auf die Einnahme von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen Mitteln verzichten.

Bei längerer Anwendung:

Methotrexat kann akute Hepatitisund chronische, möglicherweise tödliche, Leber­toxizität (Leberschädigung, Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung.

Bei Hepatitis B- oder C-Infektion:

Methotrexat verursachte das Wiederauftreten(Reaktivierung)einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Informieren Ihren Arzt mit, wenn Sie in der Vorgeschichte eine Hepatitis hatten. In diesem Fall ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt erforderlich.

Bei vorausgegangener Schädelbestrahlung:

Bei vorausgegangener Schädelbestrahlungwurde nach intravenöser Gabe von Methotrexat über Leukenzephalopathie(krankhafte Veränderung der weißen Hirn­substanz) berichtet.

Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Metho­trexat-Hochdosisbehandlung mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädel­bestrahlung erhielten.

Es gibt Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auf­tretens einer Leukenzephalopathie erhöht (siehe unter 4., Abschnitt „Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung”).

Bei intrathekaler Anwendung:

Nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat müssen die Patienten auf die Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems, wie Hirnhaut­rei­zung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin überwacht werden.

Bei hoch dosierter Methotrexat-Behandlung:

Unter hochdosierter Methotrexat-Behandlung wurde auch ein vorübergehendes akutes neuro­logisches Syndrombeobachtet, welches sich u. a. in Verhaltensanomalien, fokalen senso­motorischen Beschwerden (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

Bei Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL):

Bei Patienten im Kindesalter mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neuro­toxizität (Schädigung des Nervensystems)auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen ge­wöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

Bei akuter lymphatischer Leukämie:

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Ober­bauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

Bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion:

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion.

Beim Auftretenpulmonaler Komplikationen, von Alveolitis oder Pneumonitis:

Pulmonale (Lungen-)Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitis (besondere Formen einer Lungenentzündung)mit Beschwerden wie trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thorax­schmerzen, Dyspnoe (Luftnot), Hypoxämie (Sauerstoffmangel im Blut) und Infiltraten im Thorax­röntgenbild oder eine während der Methotrexat-Behandlung auftretende unspezifische Pneu­monie (Lungenentzündung) können Anzeichen für eine mög­licher­weise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unter­schiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht-verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung sowie die Abgrenzung gegenüber Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat induzierte Lungen­erkrankungen können zu jeder Zeit der Behandlung akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Während der Methotrexat-Behandlung können opportunistische Infektionen(Ent­zün­dungen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion) einschließlich einer Pneu­mocystis carinii Pneumonie (durch Pilzbefall verursachte Lungenentzündung) auf­treten, die möglicher­weise tödlich verlaufen. Wenn sich ein Patient mit Lungenbeschwerden vor­stellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis carinii Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Beim Auftreten von Hautreaktionen:

Es wurde über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionenwie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach ein­maliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe berichtet.

Bei Impfung mit Lebendimpfstoffen:

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffendas Risiko einer Infektion erhöht. Es gibt Berichte über die Ausbreitung von Kuhpocken-Infektionen nach der Pocken­schutzimpfung von Patienten unter Methotrexat-Behandlung. Impfungen mit Lebend­vakzinen sollten daher bei Patienten unter Methotrexat-Behandlung vermieden werden.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenzaimpfung mindern.

Methotrexat kann wegen seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Test­ergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion) verfälschen. Während einer Methotrexat-Behandlung durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein.

Bei floriden Infekten:

Methotrexat sollte bei floriden Infekten (stark entwickelten Infektionen) mit besonderer Vor­sicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Beim Auftreten maligner Lymphome:

Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomenberichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Ab­setzen der Behandlung mit Methotrexat zurückgebildet haben und daher keine Behandlung mit Zytostatika erforderten. Beim Auftreten von Lymphomen sollte daher erst die Metho­trexat-Behandlung abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Eine erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexat-Behand­lung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmenwerden empfohlen (insbesondere bei der Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung):

Vor Therapiebeginnsollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

• komplettes Blutbild mit Differentialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten,

• Leberenzyme (ALAT GPT, ASAT GOT, AP), Bilirubin, Serumalbumin, Nierenretentionstest (ggf. mit Kreatinin-Clearance),

• Hepatitis-Serologie (A, B, C),

• ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen.

Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung bzw. bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von Nutzen sein.

Während der Therapie sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

RegelmäßigeKontrollen des Methotrexat-Serumspiegels:

Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegelssind in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Behandlungsprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach einer Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch unter “Wenn Sie eine größere Menge MethotrexatCancernovaangewendet haben, als Sie sollten”.) Hier­durch kann die Toxizität (Giftigkeit) und mögliche Mortalität (Sterblichkeit) als Folge einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

Patienten, die unter pleuralen Ergüssen (Flüssigkeitsansammlung unter dem Rippenfell), Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum), Verschluss im Gastrointestinaltrakt (Darm­verschluss), vorangegangener Cisplatin-Behandlung, Wasserverlust (Dehydrierung), erniedrigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und müssen besonders streng überwacht werden.Einige Patienten können auch ohne die genannten erkenn­baren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Aus­scheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Behandlung zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Calciumfolinat-Schutztherapie

Eine Calciumfolinat-Schutzbehandlung (Rescue)ist im Anschluss an eine Behandlung mit Metho­trexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Metho­trexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erfor­derlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Neben­wirkungen.

Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat-Behandlung eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um fest­zulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

Kontrolle des Blutbildes:

Während der Behandlung mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, ein­schließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (Anzahl der Blutplättchen und der weißen Blutkörper) täglich bis einmal wöchentlich erfolgen.

Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationsbehandlung unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1000 bis 1500/µl, Thrombozyten 50000 bis 100000/µl).

Leukopenie und Thrombopenie (Mangel an weißen Blutkörpern und Mangel an Blutplättchen) treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leuko­penischen Phase. Bei der Behandlung von Krebserkrankungen sollte die Metho­trexat-Behandlung nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelo­suppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen) überwiegt.

Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Hals­schmerzen, Geschwüre der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abge­schlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen.

Vor allem während der Langzeitbehandlung bei älteren Patienten wurde über megalo­blastäre Anämien(besondere Form der Blutarmut) berichtet.

Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion:

Leber- und Nierenfunktionsprüfungensowie Urinuntersuchungensollten in regel­mäßigen Abständen durchgeführt werden.

Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 - 3-fache werden bei 13 - 20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Behandlung beobachtet. Dies ist in der Regel kein Grund für eine Änderung des Behandlungsschemas. Jedoch können anhaltende Anomalien der leber­bezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für eine schwere Leber­toxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosis­reduktion bzw. eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen. Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morpho­logisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vor­liegen. Im Falle anhaltender Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme sollten Dosis­reduktion bzw. weitere Behandlungspausen erwogen werden.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyteninsbesondere bei der Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Aus­schei­dungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen.

Die Behandlung mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagen mit Oligurie/Anurie (ver­ringerter Harnausscheidung) und einen Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt.

Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktionvor (z. B. ausgeprägte Neben­wirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Behandlung oder Harn­ab­fluss­störung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Wertes sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Behandlung mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, die Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können.

Urinausscheidung und pH-Wert des Urinssind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen. Zur Verringerung der renalen Toxizität und zur Vorbeugung eines Nieren­ver­sa­gens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intra­venöse Flüssigkeitszufuhrund die Alkalisierung des Urins(Urin-pH 7) unbedingt erforderlich.

Kontrolle des Wasserhaushaltes:

Zustände, die zur Dehydratation(Verminderung des Körperwassers) führen wie Er­brechen, Diarrhoe (Durchfall), Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), können die Toxi­zität von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In diesen Fällen sollte die Anwendung von Methotrexat bis zum Verschwinden der Beschwerden unter­brochen werden.

Kontrolle auf Schleimhautveränderungen:

Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen.

Häufigere Kontrolluntersuchungenkönnen erforderlich sein zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z. B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nichtsteroidale Anti­rheumatika).

Kinder

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere Vorsicht ge­boten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Behandlungs­protokollen richten.

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Bei Patienten im Kindesalter (pädiatrischen Patienten) mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL)kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert.

Ältere MenschenBesondere Vorsicht ist bei Patienten in höherem Alter geboten. Ältere Menschen sollten unter Behandlung von Methotrexat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Neben­wirkungen frühzeitig zu erkennen. Die altersbedingte Einschränkung der Leber- und Nieren­funktion sowie geringe körpereigene Reserven des Vitamins Folsäure im Alter erfordern eine Anpassung der Dosierung von Methotrexat. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL ent­wickelt worden.

Anwendung bei Männern

Methotrexat kann erbgutschädigendwirken. Männern, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Da eine Behandlung mit Methotrexat zu Unfruchtbarkeit führen kann, sollte vor Behandlungsbeginn die Möglichkeit einer Beratung über eine Spermakonservierunggenutzt werden.

Bei Anwendung von Methotrexat Cancernova mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/an­wenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Anästhetika (Narkosemittel) auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer nicht voraussehbarer Myelo­suppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen) und Stomatitis (Entzündung der Mund­schleimhaut). Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

L-Asparaginasehemmt bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen von Methotrexat.

Colestyraminkann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentratenund Methotrexat ist eine besondere Über­wachung des Patienten erforderlich. Bei Patienten, die nach Methotrexat-Infusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde eine verstärkte Toxizität auf­grund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat beobachtet.

Arzneimittel, die einenFolatmangel verursachen und/oder die Ausscheidung von Methotrexat über die Niere (tubuläre Sekretion) beeinträchtigen wie z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol haben bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) von Methotrexat geführt. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits bestehendem Folsäuremangel geboten, da Folat-Mangelzustände die Methotrexat-Toxizität erhöhen können. Andererseits kann die gleich­zeitige Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate ent­halten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen (z. B. “Over-Rescue”). Hoch­dosiertes Calciumfolinatkann die Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem Methotrexat reduzieren.

Die Hepatotoxizität(leberschädigende Wirkung) kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme leberschädigender Medikamente, z. B. Azathioprin, Leflunomid, Reti­noide, Sulfasalazin, erhöht sein. Patienten, die zusätzliche, leberschädigende Arzneimittel ein­nehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten, die während einer Methotrexat-Behandlung gleichzeitig wegen eines kutanen Herpes zoster (Gürtelrose) mit Kortikosteroidenbehandelt wurden, führte dies in Einzel­fällen zu disseminiertem (ausgedehntem) Herpes zoster (Gürtelrose).

Diekombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomidkann das Risiko einer Panzytopenie (starke Verminderung aller Blutzellen) erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurinund Methotrexat kann den Gehalt von Mercapto­purin im Plasma (Plasmaspiegel) erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung des Abbaus von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAs)sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hoch­dosistherapie verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen NSAs undMethotrexat-Hochdosisbehandlungführte zu erhöhten und verlängerten Methotrexat-Serum­spiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastro­intestinaler Toxizität kam.

Im Tierversuch führten nichtsteroidale Antiphlogistika einschließlich Salicylsäure zu einer Redu­zierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxi­zität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Daher sollten NSAs und niedrig dosier­tes Methotrexatnur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Orale Antibiotika (zum Einnehmen) wie Tetrazykline und nicht vom Darm aufnehmbare Breit­bandantibiotika können die Aufnahme von Methotrexat über die Darmwand herabsetzen oder den Kreislauf über den Darm und die Leber (enterohepatischen Kreislauf) beeinflussen, indem sie die Darmflora hemmen und die Verstoffwechselung von Methotrexat durch die Darm­bakterien hemmen.

Penicilline und Sulfonamidekönnen die Ausscheidung von Methotrexat über die Niere im Ein­zel­fall veringern, so dass sowohl nach hochdosierter als auch nach niedrigdosierter Methotrexat-Gabe erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger Schädigung der Blutzellen und des Magen-Darm-Traktes (hämatologischer und gastro­intestinaler Toxizität) auftreten können.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter lympha­ti­scher Leukämie (ALL) während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Pyrimethaminoder Cotrimoxazolangewendet in Kombination mit Methotrexat kann eine starke Verminderung aller Blutzellen (Panzytopenie) verursachen, wahrscheinlich durch zusätzliche Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch diese Substanzen und Methotrexat (Wechselwirkungen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s. o.).

Die Gabe von Procarbazinwährend einer hochdosierten Methotrexat-Behandlung erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern(Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der Ausscheidung von Methotrexat über die Niere und damit zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Patienten, die gleichzeitig mit Retinoiden, z. B. Etretinat und Methotrexat behandelt werden, sollten engmaschig auf eine möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität (leber­schädigende Wirkung) untersucht werden.

Bei Strahlentherapiewährend der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose (Absterben von Weichteil- oder Knochengewebe) erhöht sein.

Wenn Methotrexat zeitgleich mit Cytarabinangewendet wird, kann dies das Risiko schwerer neurologischer Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Schlaganfall-ähnlichen Episoden erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllinin Kombination mit Methotrexat kann die Aus­schei­dung von Theophyllin vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des Theophyllin-Plasmaspiegels ist daher erforderlich.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindungkönnen folgende Arz­neimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Amidopyrinderivate, para-Amino­benzoesäure, Barbiturate, Doxorubicin, orale Kontrazeptiva, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide, Tetrazykline und Tranquilizer. Diese Arznei­mit­tel steigern die biologische Verfügbarkeit von Methotrexat und können dessen Toxizität er­höhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion(Ausscheidung über die Niere) und infolge dessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungs­bereich können folgende Arzneimittel bewirken: para-Aminohippursäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere schwache organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig über­wacht werden.

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität (Giftigkeit für die Niere) von Methotrexat kann bei Kombi­nation von Hochdosis-Methotrexat mit einem möglicherweise nierenschädigenden (nephrotoxischen) Arzneimittel (Chemotherapeutikum wie z. B. Cisplatin) auftreten.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochen­mark aufweisen(z. B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin, Pyri­methamin, Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit aus­ge­prägter Störungen der Blutbildung (Hämatopoese) durch die Behandlung mit Methotrexat zu beachten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Wenn Sie schwanger sind, sollte bei Ihnen Methotrexat nicht angewendet werden, da Hin­weise auf ein teratogenes (zu Fehlbildungen des ungeborenen Kindes führendes) Risiko beim Menschen vorliegen. Vor Behandlungsbeginn sollte daher bei Ihnen mit geeigneten Maß­nahmen z. B. Schwangerschaftstests eine bestehende Schwangerschaft sicher aus­ge­schlossen werden.

Da Sie während und mindestens 3 Monate nach einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden dürfen, sollten Sie eine wirksame Empfängnisverhütungpraktizieren. Sollten Sie während der Behandlung dennoch schwanger werden oder ist bei Ihnen eine Behandlung während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich, sollten Sie sich über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind beraten las­sen und eine Behandlung nur beginnen, wenn der Nutzen das Risiko für den Fötus auf­wiegt.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, müssen Männer und Frauen während und nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Wenn Sie einen Kinderwunsch haben, wird empfohlen, möglichst schon vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, dürfen Sie während der Behandlung nicht stillen. Sollte Ihr behandelnder Arzt eine Behandlung mit Methotrexat in der Stillzeit für unbedingt erforderlich halten, müssen Sie abstillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraft­fahr­zeugs und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Methotrexat Cancernova

MethotrexatCancernova enthält 0,201 mmol (4,628 mg) Natrium pro ml.

Eine Durchstechflasche Methotrexat Cancernova 5000 mg Infusionslösung mit 200 ml enthält 40,2 mmol (925,6 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

3. WIE IST METHOTREXAT CANCERNOVA ANZUWENDEN?

Wenden Sie dieses Arzneimittel entsprechend den nachfolgenden Dosierungs­empfehlungen an.

Arten der Anwendung:

intravenöse Anwendung, intramuskuläre Anwendung, intrathekale Anwendung

Anwendungsgebiete in der Tumortherapie:

Methotrexat soll nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der chemotherapeutischen Tumor­behandlung angewendet werden.

Ihr Arzt wird über die Dauer der Behandlung, unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Behandlungssituation, entscheiden.

Methotrexat kann intravenös (als Infusion oder Injektion), intramuskulär (als Injektion) oder intrathekal (als Injektion) angewendet werden (verdünnt mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung). Es wurden Inkompatibilitäten von Metho­trexat und Cytarabin, Prednisolon-Natriumphosphat und evtl. Fluorouracil berichtet.

Bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat dürfen keine konservierungsmittelhaltigen Lösungsmittel verwendet werden.

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Die Art der Anwendung, die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle sowie weitere Einzelheiten entnehmen Sie bitte den jeweiligen Behandlungsprotokollen. Im Rahmen der Behandlung mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als kontinuierliche intravenöse Infusion angewendet.

Haut- und Schleimhautkontaktemit Methotrexat sind zu vermeiden. Bitte spülen Sie im Falle einer Berührung mit Methotrexat die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser ab.

Ihr Arzt wird bei Ihnen in regelmäßigen Abständen den Methotrexat-Serumspiegel bestimmen.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Methotrexat-Behandlung:

Einzeldosis unter 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)

Mittelhochdosierte Methotrexat-Behandlung:

Einzeldosis zwischen 100 mg/m² bis 1000 mg/m² KOF

Hochdosierte Methotrexat-Behandlung:

Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF

Calciumfolinat

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Rescue) folgen.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel zu reduzieren.

Da Methotrexat vorwiegend durch die Niere ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit ein­ge­schränkter Kreatinin-Clearance mit erhöhten, länger anhaltenden Serum­konzen­trationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Besonders die hochdosierte Methotrexat-Behandlung kann eine Nierenschädigung verursachen, die zu einem akuten Nieren­versagen führen kann. Zur Vorbeugung von Nierenschädigungen ist eine intravenöse Flüs­sig­keits­zufuhr und die Alkalisierung des Urins erforderlich. Urinfluss und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen.

Die Dosierungsschemata sollten bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance > 80 ml/min angegebene Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 80 ml/min 75 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance = 60 ml/min 63 % der angegebenen Standarddosis

Kreatinin-Clearance < 60 ml/min Anwendung einer Alternativtherapie

Dosierung bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen

Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körper­höhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. “third space”) ausgeschieden, was zu einer ver­län­gerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhter Toxizität führt. Bei Patienten mit aus­geprägtem “third space” Kompartiment ist es ratsam, dieses vor einer Methotrexat-Behandlung durch Punktion zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Dosierung bei Patienten in höherem Lebensalter

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat ist bei Patienten in höherem Lebensalter nicht voll­ständig untersucht. Ältere Patienten sollten unter der Behandlung mit Metho­trexat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu er­ken­nen. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nieren­funktions­leistungen ver­min­dert und die körpereigenen Folatreserven reduziert sein können, sollten hier relativ niedrige Dosierungen von Methotrexat angewandt werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jah­ren) werden teilweise modifizierte Behandlungsprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL angewendet.

Dosierung bei Kindern

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach den ent­sprechenden Behandlungsprotokollen vorzugehen.

Es wurden tödlich verlaufene Vergiftungen nach intravenöser und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Hierzu ist Abschnitt 2. “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat Cancernova ist erforderlich,” zu beachten.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.

Die Empfehlungen für die Anwendung und Dosierung von Methotrexat in den ver­schie­denen An­wen­dungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuch­liche Dosierungen bzw. bewährte Behandlungsprotokolle angegeben, die sich in der Behandlung der je­wei­ligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fach­literatur zu entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird.

in der Tumor-Behandlung:

Niedrig dosierte(Einzeldosis < 100 mg/m² KOF) und mittelhoch dosierte (Einzeldosis 100 mg/m² KOF - 1000 mg/m² KOF) Methotrexat-Behandlung

Maligne Trophoblasttumoren:

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk"): Monotherapie:

Methotrexat in einer Dosierung von 0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) i.m. an Tag 1 bis 5; Wieder­holung nach 7-tägiger Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m. 24 h nach jeder Methotrexat-Gabe; Wiederholung nach 7-tägiger Pause.

Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk"):

Als Kombinationstherapie u. a. im Rahmen des EMA/CO-Protokolls:

Methotrexat i.v. in Einzeldosen von 300 mg/m² KOF

(Etoposid, Methotrexat/Calciumfolinat und Actinomycin D in Kurs A sowie Cyclo­phosphamid und Vincristin in Kurs B ). Kurs A und B werden alternierend alle 7 Tage verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.).

Mammakarzinome:

40 mg/m² KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll.

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich:

40 - 60 mg/m²KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich als Mono­therapie.

Non-Hodgkin-Lymphome:

Methotrexat wird bei der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Erwachsen­enalter im Rahmen komplexer Behandlungsprotokolle angewendet. Der histo­lo­gische Typ, das Krankheitsstadium und das Lebensalter sind bei der Auswahl einer ge­eig­neten und bewährten Kombinationstherapie zu berücksichtigen. Bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter kann eine spezielle Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll angezeigt sein. In diesen speziellen Fällen sind die in den entsprechenden Protokollen angegebenen Empfehlungen zu beachten.

- im Kindesalter: siehe hochdosierte Methotrexat-Behandlung

-im Erwachsenenalter:

von intermediärem und hohem Malignitätsgrad:

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Methotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von 120 mg/m² KOF angewendet.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Behandlungsprotokolle zur Remis­sionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z. B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, “GMALL” bzw. der Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe s. u.).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

Hochdosierte Methotrexat-Behandlung

(Einzeldosis > 1000 mg/m² KOF)

In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hochdosierten Methotrexat-Behandlung haben sich jeweils mehrere unterschiedliche Polychemotherapien (Kombination von mehreren in der Chemotherapie verwendeten Arzneimitteln) unter Einschluss von Methotrexat als wirksam erwiesen. Keines dieser Behandlungsprotokolle kann gegenwärtig als Standardtherapie bezeichnet werden. Da die Applikations- und Dosierungs-empfehlungen für die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung variieren, können nur beispielhaft gebräuchliche Behandlungs­schemata angegeben werden. Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur bzw. den speziellen Behandlungsprotokollen zu entnehmen.

Zu Sicherheits- und Kontrollmaßnahmen bei hochdosierter Methotrexat-Behandlung ist Abschnitt 2. “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat Cancernova ist erforderlich,” zu beachten.

Der Methotrexat-Serumspiegel ist während und nach einer Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung regelmäßig zu kontrollieren. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie z. B. Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis und/oder der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Behandlungs­protokollen zu entnehmen.

Im Anschluss an eine Behandlung mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine Calcium­folinat-Schutz­behandlung (Rescue) durchzuführen. (Siehe hierzu auch Abschnitt 2. “Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat Cancernova ist erforderlich,”.)

Osteosarkome:

Methotrexat wird bei Osteosarkomen im Rahmen unterschiedlicher Kombinationstherapien in Einzeldosen im Bereich von 6 bis 12 g/m² KOF als i.v.-Infusion angewendet. Einzelheiten sind bewährten Behandlungsprotokollen, u. a. dem aktuellen Protokoll der Co-operative Osteosarcoma Studies COSS zu entnehmen.

Non-Hodgkin-Lymphome:

Der Dosierungsbereich umfasst Einzeldosen von 300 mg/m² KOF bis 5 g/m² KOF als i.v. Infusion.

Einzelheiten sind bewährten Behandlungsprotokollen, z. B. den Protokollen der NHL-BFM-Studien­gruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die jeweiligen histologischen Typen zu entnehmen.

Zur Behandlung primär im ZNS lokalisierter Lymphome kann kein einheitliches Therapie- und Dosierungsschema angegeben werden. In Studien haben sich Dosierungen von mindestens 1500 mg/m²bis 4000 mg/m²KOF Methotrexat i.v. als Einzeldosis über mehrere Zyklen als Mono­therapie oder in Kombination mit einer Strahlentherapie und/oder intrathekal ver­ab­reichtem Methotrexat oder mit anderen chemotherapeutisch wirksamen Arzneimitteln als wirksam erwiesen. Einzelheiten sind der speziellen Fach­literatur zu entnehmen.

Zur Behandlung primär im Zentralnervensystem lokalisierter Non-Hodgkin-Lymphome bei Patienten mit Immunsuppression, z. B. infolge einer HIV-Infektion, wird auf die spezielle Fach­literatur verwiesen.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Behandlungsprotokolle der ALL insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen.

Bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie sind die Zugehörigkeit zu den unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen sowie das Lebensalter zu berücksichtigen. Bei der ALL vom B-Zell Typ werden besondere Behandlungprotokolle angewendet.

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 1 g/m² KOF bis 5 g/m² KOF (im Rahmen der Konsolidierungsbehandlung).

Einzelheiten sind bewährten Behandlungsprotokollen für die Behandlung der ALL im Kindesalter, z. B. dem Protokoll ALL-BFM-95 (der Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) zu ent­neh­men.

Zur Anwendung von Methotrexat in hoher Dosierung bei der ALL im Erwachsenenalter wird auf die aktuellen Behandlungsprotokolle der GMALL-Studiengruppe verwiesen. Angewendet wurden je nach histologischem Typ beispielsweise Einzeldosen von 1,5 g/m² KOF.

Intrathekal (in den Liquorraum hinein) dürfen nur Verdünnungen von metho­trexat­haltigen Arzneimitteln angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von höchstens 5 mg/ml Methotrexat nicht überschreiten.

Zur Vorbeugung undBehandlung der Meningeosis leucaemicabzw. zur Behandlung der primär zerebralen ZNS-Lymphome hat sich die intrathekale Anwendung von Metho­trexat als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z. B. zur Kombination der intrathekalen Metho­trexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das Liquor­volumen enger mit dem - altersabhängigen - Volumen des Gehirns als mit der Körper­ober­fläche oder dem Gewicht korreliert.

Kinder unter einem Jahr: Kinder im Alter von einem Jahr: Kinder im Alter von 2 Jahren: Kinder im Alter von 3 bis 8 Jahren: Patienten älter als 8 Jahre:

6 mg Methotrexat intrathekal, 8 mg Methotrexat intrathekal, 10 mg Methotrexat intrathekal, 12 mg Methotrexat intrathekal, 12 mg bis maximal 15 mg Methotrexat intrathekal.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Behandlungsprotokollen und der individuellen Behandlungssituation.

Nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels sollte die Konzentration von maximal 5 mg/ml Methotrexat für die intrathekale Anwendung nicht überschritten werden. Eine entsprechende Verdünnung sollte mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung vorgenommen werden.

Zur intrathekalen Injektion hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. 25 mg/ml) liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Methotrexat Cancernova zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Methotrexat Cancernova angewendet haben, als Sie sollten

Wenden Sie Methotrexat Cancernova nach den Anweisungen des Arztes bzw. nach der in der Packungsbeilage angegebenen Dosierungsanleitung an. Ändern Sie nicht selbständig die Dosierung.

Die schädlichen Wirkungen bei einer Überdosierung betreffen hauptsächlich das blutbildende System (vgl. Abschnitt 4).

Spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung ist Calciumfolinat (Abschnitt 4).

Bei Verdacht auf eine Überdosierung benachrichtigen Sie bitte umgehend Ihren Arzt. Dieser kann entsprechend der Schwere einer Vergiftung über die erforderlichen Maßnahmen entscheiden.

Wenn Sie die Anwendung von Methotrexat Cancernova vergessen haben:

Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, um eine einzelne ausgelassene Dosis auszugleichen, sondern fahren Sie mit der angegebenen Dosierung fort. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann MethotexatCancernovaNebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem Behandelten auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Mögliche Nebenwirkungen

Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung und jederzeit während der Behandlung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Behandlung unterbrochen und geeignete Gegen­maß­nahmen ergriffen werden (siehe unter 4, Abschnitt „Gegenmaßnahmen“). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Behandlung sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Behandlung und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen (Myelosuppression) und Entzündung der Mund- und Rachenschleimhaut (Mukositis) stellen im Allgemeinen die dosis­begren­zenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3 - 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Mangel an weißen Blutkörpern und Mangel an Blutplättchen (Leuko- und Thrombopenie) 4 - 14 Tage nach Methotrexat-Anwendung.

Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Ausscheidungs­mechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen heilbar.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombopenie, Leukopenie, Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Gürtelrose (Herpes zoster)

Gelegentlich: Opportunistische Infektionen (Entzündungen infolge einer gestörten immunologischen Abwehrreaktion), die tödlich verlaufen können, einschließlich Lungenentzündungen

Selten: Sepsis (Blutvergiftung)

Sehr selten: Infektionen hervorgerufen durch Bakterien (Nokardiosen), durch Pilze (Histoplasma-Mykosen, Cryptococcus-Mykosen), durch Viren (Cytomegalievirus, einschließlich Cytomegalievirus-Lungenentzündungen, Herpes simplex-Hepatitis und verbreiteter Herpes simplex), tödlich verlaufende Sepsis (Blutvergiftung).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen

Gelegentlich: Maligne Lymphome (siehe 2. „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat Cancernova ist erforderlich,”)

Sehr selten: Tumorlysesyndrom (durch Tumorzerfall auftretende Stoffwechsel­veränderungen).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (krankhafte Verminderung der weißen Blutkörperchen und/oder der Blutplättchen), Leukopenie

Häufig: Anämie (Abfall der Zahl der roten Blutkörperchen) bis hin zur Panzytopenie (Abfall der Zahl aller Blutzellen), Myelosuppression (Hemmung der Neubildung von Knochenmarkszellen) bis hin zur Agranulozytose (starker Abfall der Zahl der weißen Blutkörperchen)

Selten: Megaloblastäre Anämie (Blutarmut mit Vergrößerung der roten Blutkörperchen)

Sehr selten: Aplastische Anämie (Blutarmut aufgrund einer gestörten Blutbildung), Eosinophilie (Vermehrung der eosinophilen Granulozyten), Neutropenie (Verminderung der sog. neutrophilen Granulozyten im Blut), Lymphadenopathie (Erkrankungen der Lymphknoten), lymphoproliferative Erkrankungen (unkontrollierte Vermehrung von Lymphzellen).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (schwere allergische Reaktionen mit Haut- und Schleimhaut­schwellung, Luftnot, Herzjagen und Blutdruckabfall bis hin zum Kreislaufversagen/allergischem Schock), allergische Vaskulitis (allergische Entzündung der Blutgefäße), Fieber, Immunsuppression (Begünstigung von Entzündungen durch Unterdrückung der körpereigenen Abwehr)

Sehr selten: Hypogammaglobulinämie (Verminderung der Antikörper im Blut).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Depressionen

Selten: Stimmungsschwankungen, vorübergehende Wahrnehmungs-störungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit

Gelegentlich: Krampfanfälle, bei parenteraler Anwendung Enzephalopathie (krankhafte Hirnveränderung)/­Leukenzephalopathie (krankhafte Veränderung der weißen Hirnsubstanz), Hemiparese (halbseitige Lähmung), Schwindel, Verwirrtheit

Selten: Parese (Lähmung), Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Myelopathie (nach lumbaler Applikation)

Sehr selten: Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen, Muskelschwäche, Schmerzen und Parästhesien (Missempfindungen/­Kribbeln) in Armen und Beinen, Geschmacks­veränderungen, akute aseptische Meningitis (Hirnhautentzündung) mit Meningismus (Zeichen einer Hirnhautentzündung [wie starke Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Nackensteifigkeit und Bewusstseinstrübung])

Nicht bekannt: Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis nach intrathekaler Anwendung.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Schleiersehen), schwerwiegende Sehstörungen von unbekannter Ursache

Sehr selten: Periorbitale Ödeme (Schwellung um die Augenhöhle), Blepharitis (Lidrandentzündung), Epiphora (tränende Augen) und Photophobie (erhöhte Lichtempfindlichkeit), Konjunktivitis (Augenbindehaut­entzündung), vorübergehende Erblindung, Sehverlust.

Herzerkrankungen

Selten: Hypotonie (erniedrigter Blutdruck)

Sehr selten: Perikarderguss (Flüssigkeitsansammlung zwischen den Herzbeutel­blättern), Perikardtamponade (Behinderung der Herzfüllung durch Erguss im Herzbeutel), Perikarditis (Herzbeutelentzündung).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis (Blutgefäßentzündung) als schwere toxische Erscheinung

Selten: Thromboembolische Ereignisse (Verschluss von Gefäßen durch Blutgerinnsel, einschließlich arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose, Retina-Venenthrombose und Lungenembolie).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mittelfells

Häufig: Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Pneumonitis, Alveolitis (Entzündung der kleinen Luftröhrenäste oder der Lungenbläschen), die zum Tod führen können. (siehe 2. „Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Methotrexat Cancernova ist erforderlich,”)

Gelegentlich: Lungenfibrose (bindegewebige Umwandlungen der Lunge), Pleuraerguss

Selten: Pharyngitis (Entzündungen im Rachenbereich)

Sehr selten: Chronische interstitielle obstruktive Lungenerkrankungen, Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen (erschwerte Ausatmung) mit Husten, Dyspnoe (Luftnot) und krankhaftem Befund im Lungenfunktionstest, Lungenentzündung durch Pneumocystis-carinii.

Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes

Sehr häufig: Stomatitis (Entzündungen und Geschwüre im Mund- und Rachenraum), Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen (vor allem innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)

Häufig: Diarrhoe (Durchfall)

Gelegentlich: Gastrointestinale Ulzerationen (Geschwüre des Magen-Darm-Traktes) und Blutungen, Pankreatitis

Selten: Enteritis (Darmentzündung), Gingivitis (Zahnfleischentzündung), Melaena (blutiger Stuhl)

Sehr selten: Hämatemesis (Bluterbrechen)

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Leberwerte (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins

Gelegentlich: Leberverfettung, chronische Leberfibrose und –zirrhose (bindegewebige bzw. narbig-bindegewebige Umwandlung von Lebergewebe), Abfall des Serumalbumins

Selten: Lebertoxizität, akute Hepatitis (Leberentzündung)

Sehr selten: Reaktivierung einer chronischen Leberentzündung, akute Leber­nekrose, akuter Leberzerfall, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Exantheme (Hautausschlag), Erytheme (Hautrötung), Pruritus (Juckreiz)

Gelegentlich: Alopezie (Haarausfall), schwere, lebensbedrohliche allergische Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), herpesähnliche Hautausstülpungen, Photosensibilität (vermehrte Lichtempfindlichkeit bei Sonnenein­strahlung), Urtikaria (Quaddelbildung), verstärkte Pigmentierung der Haut, Wundheilungsstörungen

Selten: Akne, Hautulzerationen (Hautgeschwüre), Ekchymosen (kleinflächige Hautblutungen), Erythema multiforme, Nodulosis (Knötchen), schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque, verstärkte Pigmentierung der Nägel, Onycholyse (Nagelablösung), Zunahme von Rheumaknoten

Sehr selten: Furunkulosis (Auftreten von Furunkeln an verschiedenen Körperteilen), Teleangiektasie (Erweiterung der kleinen ober­flächlichen Hautgefäße), akute Paronychie (Nagelfalz­entzündung).

Durch Schuppenflechte bedingte Hautveränderungen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung verschlechtern. Durch Bestrahlung hervor­ge­rufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. ”Recall”-Reaktionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie/Myalgie (Gelenkschmerzen/Muskelschmerzen), Osteoporose (Verminderung der Knochenmasse)

Selten: Belastungsfraktur (Knochenbruch durch Belastung).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Erniedrigte Kreatinin-Clearance

Gelegentlich: Schwere Nephropathie (Nierenschädigung), Nierenversagen, Zystitis mit Ulzerationen (Entzündung und Geschwüre im Bereich der Harnblase, zum Teil mit Blut im Urin), Blasenentleerungsstörungen, Dysurie (schmerzhafte Blasenentleerung), Oligurie (verminderte Harnausscheidung), Anurie (zu wenig Harnausscheidung)

Selten: Hyperurikämie (erhöhter Harnsäuregehalt des Serums), erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum

Sehr selten: Azotämie (Vermehrung stickstoffhaltiger Proteinstoffwechselprodukte im Blut), Hämaturie (Blut im Urin), Proteinurie (vermehrte Eiweißausscheidung mit dem Urin).

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Gelegentlich: Missbildungen des Fötus

Selten: Abort (Fehlgeburt)

Sehr selten: Tod des Fötus.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Entzündungen und Geschwüre im Bereich der Scheide

Selten: Menstruationsstörungen

Sehr selten: Gestörte Oogenese/Spermatogenese (gestörte Bildung von Ei- und Samenzellen), Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust (Verlust des sexuellen Interesses), vorübergehende Oligospermie (Verminderung der Spermienzahl),Scheidenausfluss, Störungen des weiblichen Zyklus, Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brustdrüse).

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat:

Die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise am Zentral­nervensystem auftretende Toxizität kann sich unterschiedlich zeigen:

- Akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z. B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert

- Subakute Myelopathie (Entzündung des Rückenmarks), die z. B. durch Paraparese (unvollständige Gliedmaßenlähmungen)/Paraplegie (Querschnittlähmungen) (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist

Es gibt Hinweise darauf, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intra­thekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht. Nach intra­thekaler Ver­abreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningen­reizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) eng­maschig überprüft werden.

Die intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enze­phalitis (Entzündung des Gehirns) und akuter Enzephalopathie (krankhafte Hirn­ver­änderung) mit Todesfolge führen.

Es gibt Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei intra­the­ka­ler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation (Hirn­massen­ver­schiebung) ent­wickelten.

Nebenwirkungen bei intramuskulärer Anwendung von Methotrexat:

Nach intramuskulärer Anwendungvon Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen(brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszess­bildung, Untergang von Fettgewebe).

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Gegenmaßnahmen

Symptome einer Überdosierung:

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine Überdosierung insbesondere bei oraler Anwendung, aber auch bei intravenöser, intramuskulärer bzw. intrathekaler Anwendung auftrat. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehrere Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen bzw. intravenösen Überdosierung folgenden Beschwerden betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Es traten z. B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmark­depression, Mukositis, Stomatitis, Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen auf. In einigen Fällen gab es keine Anzeichen einer Intoxikation. Es gibt Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.

Nach einer intrathekalen Überdosierung treten im Allgemeinen ZNS-Beschwerden auf verbunden mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Anfällen oder Krämpfen und akuter toxischer Enzephalopathie. In einigen Fällen wurden keine Symptome beobachtet. In anderen Fällen hatte die intrathekale Überdosis einen tödlichen Ausgang, wobei im Zusammenhang damit auch über zerebrale Herniation in Verbindung mit erhöhtem intrakraniellem Druck und über toxische Enzephalopathie berichtet wurde.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Zur Vorbeugung und Behandlung toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Gegenmittel Calciumfolinat zur Verfügung.

Bei einer Methotrexat-Dosierung ab 100 mg/m²Körperoberfläche muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrig dosierten Methotrexat-Behandlung (Einzeldosis < 100 mg/m²KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäure­mangel zurückgeführt werden können:

Sofort 6 - 12 mg Calciumfolinat i.v.oder i.m.Danach mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3 - bis 6-stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Behandlung mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (Methotrexat-Serumspiegel!) z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Versehentliche intrathekale Überdosierung kann intensive systemische Gegenmaßnahmen erforderlich machen:

Hohe systemische- nicht intrathekale!- Calciumfolinatgaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion.

5. WIE IST METHOTREXAT CANCERNOVA AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und der Faltschachtel nach "Verwendbar bis" angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.

Aufbewahrungsbedingungen des Arzneimittels im unversehrten Behältnis

MethotrexatCancernovaist zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) in 0,9%iger NaCl- und 5%iger Glucoselösung nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Hinweis zur Anwendung:

Während der Infusion ist kein besonderer Lichtschutz notwendig. Direkte Sonnen­ein­strahlung sollte jedoch vermieden werden.

Zur fachgerechten Entsorgung von nicht verwendeten Arzneimitteln wird auf die Broschüre "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesund­heits­dienst und Wohlfahrtspflege, in der aktuellen Fassung, verwiesen.

6. WEITERE INFORMATIONEN

Was Methotrexat Cancernova 5000 mgInfusionslösung enthält:

Der Wirkstoff ist: Methotrexat.

Jeder Milliliter Infusionslösung enthält 25 mg Methotrexat.

1 Durchstechflasche mit 200 ml Infusionslösung enthält 5000 mg Methotrexat.

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumhydroxid, Natriumchlorid, Salzsäure 36 % und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Methotrexat Cancernova aussieht und Inhalt der Packung:

Methotrexat Cancernova ist eine klare, gelbe Lösung.

Methotrexat Cancernova 5000 mgInfusionslösung ist in folgenden Packungs­größen erhältlich:

1 Durchstechflasche (5000 mg/200 ml) (N1)

6 Durchstechflaschen (5000 mg/200 ml) (N1)

10 Durchstechflaschen (5000 mg/200 ml) (N2)

Pharmazeutischer Unternehmer

Cancernova GmbH

onkologische Arzneimittel

Lil-Dagover-Ring 7

82031 Grünwald

Tel.: 089/64186-109

Fax: 089/64186-130

Hersteller

mibe GmbH Arzneimittel

Münchener Strasse 15

06796 Brehna

Tel.: 0 34954/247-0

Fax: 0 34954/247-100

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im März 2010.