Liebe Patientin, lieber Patient!

Bitte lesen Sie folgendeGebrauchsinformation aufmerksam, weil sie wichtige Informationen darüber enthält, was Sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels beachten sollen. Wenden Sie sich bei Fragen bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Gebrauchsinformation

Methotrexat-GRY^®50

50 mg/2 ml Injektionslösung

Wirkstoff: Methotrexat-Dinatrium

Zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält:

Arzneilich wirksamer Bestandteil: 54,84 mg Methotrexat-Dinatrium

(^{^}50 mg Methotrexat)

Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Inhalt

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung (N1)

Packung (Bündelpackung) mit 10 Durchstechflaschen mit je 2 ml Injektionslösung (N2)

Stoff- oder Indikationsgruppe

Zytostatikum (Krebsmittel)

Pharmazeutischer Unternehmer Hersteller

GRY-Pharma GmbH Pharmachemie B.V.
Kandelstraße 10 Swensweg 5
D-79199 Kirchzarten NL-2031 GA Haarlem (Niederlande)
Telefon 0 76 61 / 98 45 - 01 Telefon 00 31 / 23 / 51 47 14 7
Telefax 0 76 61 / 71 59 Telefax 00 31 / 23 / 53 12 87 9

Anwendungsgebiete

Methotrexat-GRY^®50 ist angezeigt bei:

Chorionepitheliomen (Entartung bestimmter Zellen im Mutterkuchen z.B. nach einer Fehlgeburt)

• als Monotherapie bei Patienten mit guter Prognose ("low risk")

• in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln (Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen) bei Patienten mit schlechter Prognose ("high risk")

Mammakarzinomen (Brustkrebs)

Karzinomen (Geschwülsten) im Kopf- und Halsbereich

Non-Hodgkin-Lymphomen (bösartigen Erkrankungen des lymphatischen Systems)

Akuten lymphatischen Leukämien (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter (bösartige Erkrankung der weißen Blutkörperchen, Blutkrebs)

Gegenanzeigen

Wann darf Methotrexat-GRY^®50 nicht angewendet werden?

Methotrexat-GRY^®50 darf nicht angewendet werden bei:

Allergie gegen Methotrexat, bestehenden Infektionen, Stomatitiden (Entzündungen im Mundbereich), Geschwüren im Magen-Darm-Bereich, ausgeprägten Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen sowie Funktionsstörungen des blutbildenden Systems (z.B. nach vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie).

Wann darf Methotrexat-GRY^®50 nur mit besonderer Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle angewendet werden?

Im Folgenden wird beschrieben, wann Methotrexat-GRY^®50 nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden darf. Befragen Sie hierzu bitte Ihren Arzt. Dies gilt auch, wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.

BeiPatienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg (bestimmte Enzyme im Leberstoffwechsel) entwickeln kann.

Was muss bei Patienten im geschlechtsreifen Alter beachtet werden?

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Methotrexat-GRY^®50 behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese (Entwicklung der Spermien) durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Therapie mit Methotrexat-GRY^®50 und bis nach Ablauf eines Menstruationszyklus nach Beendigung der Therapienicht schwanger werden.

Was muss in Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

Methotrexat darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes (fruchtschädigendes) Risiko beim Menschen vorliegen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Methotrexat nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht, darf während der Behandlung nicht gestillt werden.

Was muss bei älteren Patienten beachtet werden?

Ältere Menschen sollten unter Behandlung mit Methotrexat be­sonders engmaschig ärztlich überwacht werden, um mög­liche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise

Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlogistika (bestimmten schmerz- und entzündungshemmenden Arzneimitteln) geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfälle, gewöhnlich nach hohen Methotrexatdosen berichtet worden.

Wegen seiner hepatotoxischen (leberschädigenden) Wirkung ist während einer Methotrexat-Therapie auf Alkoholkonsum und die Einnahme von hepatotoxischen und potentiell hepatotoxischen Mitteln (weiteren leberschädigenden Arzneimitteln) zu verzichten.

Auch Zustände, die zu Flüssigkeitsmangel (Dehydratation) führen, können die schädigende Wirkung von Methotrexat auf Grund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern.

Methotrexat kann auf Grund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Verfahren zur Erfassung der Immunreaktion) verfälschen.

Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer Infektion erhöht. Impfungen mit Lebendvakzinen (Lebendimpfstoffen) sollten daher bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, vermieden werden.

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Grippeimpfung mindern.

Wenn Methotrexat in Kombination mit Bestrahlung verabreicht wird, kann sich das Risiko von Weichteilnekrosen und Osteonekrosen (Knochennekrosen) erhöhen.

Inkompatibilitäten

Methotrexat-GRY^®50, Injektionslösung, darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln in derselben Infusionsflasche gemischt werden.

Die UV-Spektren (Untersuchungsmethode im Labor zur Erkennung von Substanzen) von Fluorouracil und Methotrexat sind verändert, wenn sie in Dextrose-Injektionslösungen verdünnt werden. Dies deutet auf eine Inkompatibilität (Unverträglichkeit) von Fluorouracil und Methotrexat hin.

Was müssen Sie im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachten?

Methotrexat kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Sie können dann auf unerwartete und plötzliche Ereignisse nicht mehr schnell und gezielt genug reagieren.

Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt! Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Welche anderen Arzneimittel beeinflussen die Wirkung von Methotrexat-GRY^®50?

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewandte Arzneimittel gelten können.

Salizylate, Amidopyrin-Derivate, Phenylbutazon, Diuretika, orale Antidiabetika, Diphenylhydantoin (=Phenytoin), Barbiturate, Tranquilizer, Tetrazykline, Sulfonamide, Doxorubicin, Probenecid und
p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung und können dessen Toxizität (schädigende Wirkung) steigern.

Bei einer Vorbehandlung mit Medikamenten, die Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate) oder bei gleichzeitiger Strahlentherapie, ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese (Blutbildung) zu beachten (vgl. Abschnitt ”Nebenwirkungen”).

Penicilline können die renale Clearance (Ausscheidung über die Nieren) von Methotrexat im Einzelfall reduzieren, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität (schädigender Wirkung auf das blutbildende System und den Magen-Darm-Trakt) auftreten können.

Salizylate, nichtsteroidale Antiphlogistika, p-Aminohippursäure, Probenecid, Penicillin und Sulfonamide können die tubuläre Sekretion (Ausscheidung) von Methotrexat vermindern und insbesondere im niedrigeren Dosierungsbereich von Methotrexat dessen Toxizität steigern.

Durch die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit oralen Antibiotika z.B. Tetrazyklinen, Chloramphenicol und nicht resorbierbaren Breitspektrum-Antibiotika kann die Resorption von Methotrexat (Aufnahme von Methotrexat in den Körper) vermindert und die Verstoffwechselung beeinträchtigt sein.

Bei vorbestehendem Folsäuremangel ist die Toxizität von Methotrexat gesteigert, die Wirksamkeit der Therapie kann durch Tetrahydrofolsäurepräparate beeinträchtigt werden (z.B. "Over-Rescue").

Methotrexat kann den Blutharnsäurespiegel erhöhen. Eine Dosisanpassung der Arzneimittel, die zur Behandlung der Gicht eingesetzt werden, kann notwendig sein, um eine Hyperurikämie (erhöhter Blutharnsäurespiegel) und Gicht zu kontrollieren.

Die Anwendung von Pyrimethamin und Cotrimoxazol in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien (Verminderung aller Blutzellen) verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch Trimethoprim und Methotrexat (Interaktionen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie wurde während der Anwendung einer Induktionstherapie, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete, eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels beobachtet.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination (Ausscheidung nicht über die Niere) von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Die Anwendung von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann die Bioverfügbarkeit von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung (Verstoffwechselung) von Mercaptopurin.

Bei Patienten mit postherpetischen Neuralgien (Nervenschmerzen nach Herpeserkrankung) führte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und Methotrexat in Einzelfällen zu disseminiertem Herpes zoster (Gürtelrose).

Gleichzeitige Anwendung von Methotrexat und Theophyllin kann die Theophyllin-Clearance vermindern.

Vorsicht ist geboten, wenn Erythrozytenkonzentrate und Methotrexat gleichzeitig gegeben werden. Bei Patienten, denen Methotrexat über 24 Stunden infundiert wurde und die nachfolgend Bluttransfusionen erhielten, wurde verstärkte Toxizität beobachtet, die auf verlängerte hohe Serumkonzentration von Methotrexat zurückzuführen ist.

Die Verwendung von Anästhetika (Narkosemittel) auf Stickoxidbasis erhöht die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führt zu schwerer nicht voraussehbarer Myelosuppression (Beeinträchtigung des Knochenmarks) und Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut). Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von L-Asparaginase antagonisiert die Wirkungen von Methotrexat.

Die Hepatotoxizität (leberschädigende Wirkung) kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme anderer leberschädigender Medikamente (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische (leberschädigende) Medikamente einnehmen müssen, sollten engmaschig überwacht werden.

Wenn Methotrexat in Kombination mit Bestrahlung verabreicht wird, kann sich das Risiko von Weichteilnekrosen und Osteonekrosen (Knochennekrosen) erhöhen.

Aktivkohle senkt sowohl den Plasmaspiegel nach i.v.-Gabe als auch nach oraler Verabreichung. Abhängig von der Dosierung und der klinischen Situation bewirkt diese Interaktion entweder eine Reduktion (Verminderung) der Wirksamkeit oder der Toxizität (schädigenden Wirkung).

Welche Genussmittel, Speisen und Getränke sollten Sie meiden?

Während der Anwendung von Methotrexat-GRY^®50 sollte Alkoholgenuss vermieden werden.

Dosierungsanleitung, Art der Anwendung

Methotrexat soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der chemotherapeutischen Tumorbehandlungangewendet werden. Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann.

Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Therapie:Einzeldosis unter 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF)

Mittelhochdosierte Therapie:Einzeldosis zwischen 100 mg/m² bis 1000 mg/m² KOF

Hochdosierte Therapie:Einzeldosis über 1000 mg/m² KOF

Bei Methotrexat-Dosierungen ab etwa 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss der Methotrexat-Behandlung eine Gabe von Calciumfolinat folgen.

Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert (über die Niere ausgeschieden) wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination (Ausscheidung) zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Die entsprechenden Dosierungsschemata sind daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels abzuändern.

Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern.

Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist weiterhin bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie hohem Alter geboten.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Methotrexat ist bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen ("third space") wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert. Diese sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst zu entfernen. Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

Wie viel von Methotrexat-GRY^®50 und wie oft sollte Methotrexat-GRY^®50 angewendet werden?

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

Die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Anwendung von Methotrexat in den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark. Im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Weitere Einzelheiten bitten wir der Fachliteratur zu entnehmen.

Chorionepitheliome (Blasenmole):

Patientinnen mit guter Prognose ("low risk"):

0,4 mg/kg Körpergewicht (KG) Methotrexat i.m. an Tag 1 bis 5; Wiederholung nach 7tägiger Pause; oder

1 mg/kg KG Methotrexat i.m. an Tag 1, 3, 5 und 7; 0,1 mg/kg KG Calciumfolinat i.m.
24 Stunden nach jeder Methotrexat-Gabe; Wiederholung nach 7tägiger Pause.

Patientinnen mit schlechter Prognose ("high risk"):

Einzeldosen von 300 mg/m² KOF Methotrexat i.v. im Rahmen des EMA/CO-Protokolls (Kombinationstherapie aus Etoposid, Methotrexat/Calciumfolinat und Actinomycin D in Kurs A sowie Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B). Kurs A und B werden alternierend alle 7 Tage verabreicht (Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.). Für die o.g. Indikation stehen entsprechende Stärken zur Verfügung.

Mammakarzinome:

40 mg/m² KOF Methotrexat i.v. an Tag 1 und 8 in Kombination mit Cyclophosphamid p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. ("klassisches" bzw. "i.v." CMF-Protokoll).

Karzinome im Kopf-Hals-Bereich:

40 – 60 mg/m² KOF Methotrexat als i.v. Bolusinjektion einmal wöchentlich.

Non-Hodgkin-Lymphome im Erwachsenenalter:

Methotrexat wird bei Non-Hodgkin-Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Protokolle angewendet.

Krankheitsstadium, histologischer Typ und das Lebensalter sind bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie zu berücksichtigen. Insbesondere bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter kann eine Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll angezeigt sein.

Methotrexat wird im Rahmen des ProMACE-CytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Methotrexat/Calciumfolinat) in Einzeldosen von 120 mg/m² KOF angewendet.

Akute lymphatische Leukämien:

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z.B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study for the Treatment of Adult ALL).

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m² KOF Methotrexat.

b) Intrathekale Anwendung (innerhalb der harten Rückenmarkhaut)

Die intrathekale Methotrexat-Anwendung hat sich zur Prophylaxe (Vorbeugung) und Therapie der Meningeosis leucaemica (Befall der Hirnhäute mit Blutkrebszellen) als wirksam erwiesen. Einzelheiten, z.B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Applikation mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Strahlentherapie, sind der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Bei intrathekaler Anwendung ist Methotrexat nach dem Alter zu dosieren, da das Liquorvolumen (Flüssigkeitsvolumen) enger mit dem – altersabhängigen – Volumen des Gehirns als mit der Körperoberfläche oder dem Gewicht korreliert.

Kinder unter 1 Jahr: 6 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 1 Jahr: 8 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder im Alter von 2 Jahren: 10 mg Methotrexat intrathekal,

Kinder von 3 bis 8 Jahren: 12 mg Methotrexat intrathekal,

Patienten älter als 8 Jahre: 12 mg (bis maximal 15 mg) Methotrexat intrathekal.

Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung von bewährten Behandlungsprotokollen und der individuellen Therapiesituation.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel abzuändern.

Wie und wie lange sollte Methotrexat-GRY^®50 angewendet werden?

Methotrexat kann als intravenöse, intramuskuläre oder intrathekale Injektion sowie als intravenöse Infusion angewendet werden. Die Art der Anwendung, die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen einzuhaltenden Intervalle sowie weitere Einzelheiten sind den jeweiligen Therapieprotokollen zu entnehmen. Im Rahmen der Therapie mit hohen Dosierungen wird Methotrexat als kontinuierliche i.v. Infusion angewendet.

Folgende Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen werden (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung) empfohlen:

Die Therapie mit Methotrexat muss unter ständiger Kontrolle des Blutbildes einschließlichder Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) erfolgen. Ebenso sollten in regelmäßigen Abständen Leber- und Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen durchgeführt werden.

Insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen. Täglich sollte eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen erfolgen. In Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll sind Kontrollen des Methotrexatserumspiegels erforderlich (vgl. auch Abschnitt ”Überdosierung und andere Anwendungsfehler”). Bei längerdauernder Therapie sind ggf. Knochenmarksbiopsien durchzuführen. Vorbereitungen für eine möglicherweise notwendige Bluttransfusion sollten getroffen werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Besonderer Hinweis:

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden! Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen!

Die Injektionslösung kann vor der Anwendung mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5 %iger Glucoselösung verdünnt werden.

Überdosierung und andere Anwendungsfehler

Was ist zu tun, wenn Methotrexat-GRY^® 50 in zu großen Mengen appliziert wurde (beabsichtigte oder versehentliche Überdosierung)?

Zur Prävention (Vorbeugung) und Therapie (Behandlung) toxischer (schädigender) Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot (Gegenmittel) Calciumfolinat zur Verfügung.

Allgemein gilt, dass die unter Nebenwirkungen genannten Symptome verstärkt auftreten können.

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten Methotrexat-Therapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können:

Sofort 6 – 12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4mal) die gleiche Dosis in 3 – 6stündigen Abständen.

Informationen zum intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung, bitten wir der speziellen Fachliteratur zu entnehmen.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Ausscheidung (Methotrexat-Serumspiegel!) z.B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Bei der Hämodialyse beträgt die Methotrexat-Clearance nach In-vitro-Studien abhängig von Gerätetyp, Membrandicke und –oberfläche 30 – 74 ml/min.

Akzidentelle intrathekale Überdosierung kann eine intensive systemische Gegenmaßnahme (hohe systemische – nicht intrathekale! – Calciumfolinatgaben, alkalische Diurese, schnelle Drainage der Cerebrospinalflüssigkeit und ventriculolumbare Perfusion) erforderlich machen.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Methotrexat-GRY^® 50 auftreten, und welche Gegenmaßnahmen sind gege­benenfalls zu ergreifen?

Inzidenz (Häufigkeit) und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und –dauer der Methotrexat-Behandlung. Jedoch können auch unter niedriger Dosierung schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten. Bei Auftreten von Nebenwirkungen ist – je nach deren Schweregrad und Intensität – eine Unterbrechung der Therapie erforderlich bzw. in Erwägung zu ziehen.

Myelosuppression (Beeinträchtigung des Knochenmarks) und Mukositis (Entzündung der Schleimhäute) stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, Anwendungsart und –dauer von Methotrexat. Mukositis tritt im Allgemeinen ca. 3 – 7 Tage nach Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombozytopenie folgen einige Tage später.

Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit ungestörten Eliminationsmechanismen (Ausscheidungsmechanismen) im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen reversibel (wiederherstellbar).

Blut und blutbildendes System:

Myelosuppression mit Leukopenie, Thrombopenie, Anämie bis hin zur Panzytopenie (Verminderung der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen, Blutarmut bis hin zur Verminderung aller Blutzellen); Hypogammaglobulinämie (Verminderung von Antikörpern im Blut), Hämorrhagien (Blutungen), Sepsis(Blutvergiftungen).

Bei (Vor)Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie bei Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist auf eine eingeschränkte Knochenmarksreserve zu achten. Dies kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems (Beeinträchtigung der blutbildenden Organe) zur Folge haben.

Leukopenie und Thrombopenie (Verringerung der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen) treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase.

Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloplastische Anämien (Vergrößerung der roten Blutkörperchen) berichtet.

Selten wurde beim Menschen im Zusammenhang mit Methotrexat die Entwicklung einer akuten Leukämie mit oder ohne präleukämische(r) Phase beobachtet. In diesen Berichten wurde Methotrexat im Allgemeinen in Kombination mit Etoposid verabreicht.

Verdauungstrakt (Gastrointestinaltrakt):

Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhäute, Ulzerationen (Geschwürbildung).

Anorexie (Appetitlosigkeit), Nausea (Übelkeit), Emesis (Erbrechen), Diarrhöe (Durchfall), hämorrhagische Gastroenteritis (Magenschleimhautentzündung), Geschwüre mit Blutungen im Magen-Darm Bereich und Perforationsgefahr (Durchbruchgefahr),Bluterbrechen und Teerstuhl.

Bei Auftreten von Stomatitiden (Entzündungen der Mundschleimhaut) oder Diarrhöen (Durchfällen) sollte die Therapie wegen der Gefahr einer hämorrhagischen Enteritis (Darmentzündung) oder Perforation unterbrochen werden.

Bei Auftreten anderer Nebenwirkungen ist je nach deren Schweregrad das Absetzen der Therapie erforderlich oder in Erwägung zu ziehen.

Nieren, Harnwege und Geschlechtsorgane (Urogenitaltrakt):

Nierenfunktionsstörungen mit einem Anstieg bestimmter Laborwerte (Azotämie, Oligurie, Anurie, Hyperurikämie), Zystitiden mit Ulzerationen (Entzündungen und Geschwüre im Bereich der Harnblase und Scheide) und Hämaturie (Blut im Urin).

Insbesondere die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung kann ein Nierenversagen mit Oligurie/Anurie und Anstieg des Kreatininwerts zur Folge haben, wahrscheinlich bedingt durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metaboliten in den renalen Tubuli. Bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins tritt ein Nierenversagen unter der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung selten auf.

Vorübergehende Oligospermie (verminderte Spermiendichte), Störung der Eireifung, Ausfluss, Unfruchtbarkeit, Störung der Keimzellbildung und des Menstruationszyklus.

Leber und Bauchspeicheldrüse:

Anstieg der Leberenzyme (Transaminasen, der alkalischen Phosphatase) und des Bilirubins, akute Lebernekrose (Zerfall der Leberzellen), Leberverfettung, portale Fibrose (Veränderung des Lebergewebes), Leberzirrhose.

Es kann eine diabetische Stoffwechsellage sowie eine Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) auftreten.

Lunge:

Husten, Tachypnoe (beschleunigtes Atmen), Dyspnoe (Atemnot), Lungenfibrose (Veränderung des Lungengewebes).

Methotrexat kann eine mit Husten und Fieber und bei einem Teil der Patienten mit einer Eosinophilie (durch Vermehrung der weißen Blutkörperchen) einhergehende interstitielle Pneumonitis (Lungenentzündung) verursachen. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z.B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht-verkäsende Granulome). In Einzelfällen verliefen interstitielle Pneumonitiden (Lungenentzündungen) tödlich.

Bei Verdacht auf eine durch Methotrexat induzierte interstitielle Pneumonitisist die Abgrenzung gegenüber Infektionen und Tumoren erforderlich. Während der akuten Episode einer interstitiellen Pneumonitisist Methotrexat abzusetzen.

In Einzelfällen traten folgende Nebenwirkungen auf:

Pneumocystis-carinii-Pneumonie; Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe (Atemnot) und pathologischem Befund im Lungenfunktionstest.

Haut- und Hautanhangsgebilde (z.B. Haare):

Exantheme (Hautausschlag mit Flecken und Papeln), Erytheme (Hautrötungen), Pruritus (Juckreiz), Photosensibilität (Lichtempfindlichkeit), Hyperpigmentierung (Pigmentstörungen), Teleangiektasie (Erweiterung von oberflächlichen Gefäßen), Akne, Furunkulosis (Auftreten von Furunkeln), Petechien (kleinfleckige Hautblutungen), Ekchymosen (flächenhafter Bluterguss), akute desquamative Dermatitis (Hautschuppung), Zunahme von Rheumaknoten, Herpes zoster (Gürtelrose), Alopezie (Haarausfall) und Urtikaria (Nesselsucht).

Psoriatische Läsionen (Schuppenflechte) können sich bei gleichzeitiger UV-Bestrahlung (Sonnenlicht, Sonnenstudio) verschlechtern. Hyperpigmentation (Pigmentstörungen) der Nägel, akute Paronychie (Schmerzen und Verdickungen des Nagelbetts), Onycholyse (Nagelablösung).

Als schwere toxische Erscheinungen: Vaskulitiden (Gefäßentzündungen), ausgedehnte herpetiforme Hauteruptionen (schmerzhafte Bläschenbildung).

Sehr selten Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) (Auflösen der Haut).

Strahlendermatose (Schädigung der Haut) oder Sonnenbrand können durch die Anwendung von Methotrexat wieder auftreten.

Nervensystem und Sinnesorgane:

Neurotoxizität wird besonders nach intrathekaler Anwendung und nach systemischer Anwendung von hochdosiertem Methotrexat beobachtet.

Kopfschmerzen, Benommenheit, Aphasie (Sprachstörungen), Schwindel, Erbrechen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten, Psychosen (Wesensveränderungen), Schmerzen, Muskelschwäche, Lähmungen, Parästhesien (Kribbeln in Armen und Beinen), Störungen der Sinneswahrnehmung und Stimmungsschwankungenkönnen auftreten.

Nach intrathekaler Anwendung: akute aseptische Meningitis (Hirnhautentzündung) mit Meningismus, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Rückenschmerzen, Nackensteifheitund Pleozytose (erhöhte Zellzahl) im Liquor; selten Myelopathie (Schäden des Rückenmarks) (nach lumbaler Applikation).

Nach intrathekaler Anwendung, meist in Kombination mit einer vorausgegangenen Schädelbestrahlung, oder nach hochdosierter parenteraler Anwendung mit oder ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung: nekrotisierende demyelinisierende Leukenzephalopathie (Untergang weißer Hirnsubstanz) mit fortschreitenden neurologischen Störungen, z.B. Demenz (Nachlassen der geistigen Fähigkeit), Dysarthrie (Sprechstörungen), Ataxie (Störungen des Bewegungsablaufs), Verwirrtheit, Erregbarkeit, Schläfrigkeitund Lähmungen; Ventrikelerweiterungen (Erweiterung der Hirnkammern); in Einzelfällen einhergehend mit Krampfanfällen und Koma, in Einzelfällen tödlich verlaufend.

Nach intrathekaler Anwendung wurde auch Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis (Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit) beobachtet.

Auge:

Periorbitales Ödem (Wasseransammlung), Blepharitis (Lidrandentzündung), Konjunktivitis (Bindehautentzündung), Epiphora (vermehrte Tränenbildung), Photophobie (Lichtscheu), Sehstörungen.

Sonstige Nebenwirkungen:

Allergische Reaktionen (auch mit Blutdruckabfall bis hin zum anaphylaktischen Schockund plötzlichem Tod); Fieber ohne Erregernachweis (Abklärung gegenüber bakterieller und mykotischer Sepsiserforderlich); Eosinophilie; Immunsuppression (Begünstigung von Infektionen),Frösteln, Kältegefühl; Stoffwechselstörungen; Diabetes; Osteoporose (Verminderung der Knochenmasse); Osteopathie (Knochenerkrankung);Gynäkomastie (Vergrößerung der männlichen Brustdrüsen); in Einzelfällen Perikarditis (Entzündung des Herzbeutels), Perikarderguss (Flüssigkeitsansammlung zwischen den Herzbeuteln), Perikardtamponade(Herzbeuteltamponade) und Gewebeveränderungen.

In Einzelfällen wurde ein Tumorlyse-Syndrom nach Anwendung von Methotrexat beobachtet.

Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch hervorrufen(Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

In Einzelfällen wurde über das Auftreten von Lymphomen (Lymphknotenvergrößerungen) berichtet, die sich in einigen Fällen bei Absetzen von Methotrexat zurückgebildet haben. Eine erhöhte Häufigkeit für das Auftreten von Lymphomen bei einer Methotrexatbehandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden.

In einem Einzelfall wurde das Auftreten einer möglicherweise Methotrexat induzierten Thrombose (Blutpfropfbildung) beschrieben.

Wenn Sie Nebenwirkungen (unerwünschte Wirkungen) bei sich beobachten, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind, teilen sie diese bitte Ihrem Arzt oder Apotheker mit.

Gegenmaßnahmen beim Auftreten von Nebenwirkungen:

Siehe Abschnitt ”Überdosierung und andere Anwendungsfehler”.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Das Verfalldatum dieses Arzneimittels ist auf dem Etikett der Durchstechflasche sowie auf der Faltschachtel außen aufgedruckt. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach diesem Datum!

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses

Bei Methotrexat-GRY^®50, Injektionslösung, handelt es sich um ein Einzeldosisbehältnis. Nach Anbruch muss die Restmenge verworfen werden.

Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sein denn, die Methode der Rekonstitution / des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Wie ist Methotrexat-GRY^®50 aufzubewahren?

Methotrexat-GRY^®50, Injektionslösung, ist in der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 25 °Czu lagern.

Bei der Entsorgung ist die zytotoxische Natur der Substanz zu berücksichtigen.

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren!

Stand der Information

12/02

Dieses Arzneimittel istverschreibungspflichtig

Weitere Stärken und Darreichungsformenbzw. Packungsgrößen

Methotrexat-GRY^®5 5 mg/2 ml Injektionslösung

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung (N1)
Packung mit 10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 2 ml Injektionslösung (N2)

Methotrexat-GRY^®500 500 mg/20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung(N1)
Packung mit 10 Durchstechflaschen (Bündelpackung) mit je 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung(N2)

Methotrexat-GRY^®1000 1000 mg/10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung(N1)

Methotrexat-GRY^®5000 5000 mg/50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Packung mit 1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)