Document: 22.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 23.04.2014   Fachinformation (deutsch)
• 22.04.2014   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Methotrexat HEXAL 2,5 mg Tabletten Methotrexat HEXAL 5 mg Tabletten Methotrexat HEXAL 10 mg Tabletten Methotrexat HEXAL 15 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Methotrexat HEXAL 2,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 2,74 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 2,5 mg Methotrexat. Methotrexat HEXAL 5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 5,48 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 5 mg Methotrexat. Methotrexat HEXAL 7,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 8,22 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 7,5 mg Methotrexat. Methotrexat HEXAL 10 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10,96 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 10 mg Methotrexat. Methotrexat HEXAL 15 mg Tabletten

1 Tablette enthält 16,44 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 15 mg Methotrexat. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Methotrexat HEXAL 2,5 mg/- 10 mg/- 15 mg Tabletten Gelbe, runde Tabletten mit einer Kerbe auf einer Seite. Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

Methotrexat HEXAL 5 mg Tabletten Gelbe runde Tabletten, ohne Bruchkerbe

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

•    MaligneTrophoblasttumoren

•    Akute lymphatische Leukämien (ALL)

Methotrexat in niedriger Dosierung wird angewendet zur Behandlung akuter lymphatischer Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remissionserhaltenden Therapie.

•    aktive rheumatoide Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten

•    Polyarthritische Formen (wenn fünf oder mehr Gelenke betroffen sind) einer schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) nicht ausreichend war.

•    Schwere therapieresistent behindernde Psoriasis, die nicht ausreichend mit anderen Therapieformen wie Phototherapie, PUVA-Therapie und Retinoiden behandelt werden kann, sowie bei schwerer Psoriasis arthropathica bei erwachsenen Patienten.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Methotrexat HEXAL sollte nur von Ärzten verordnet werden, die über ausreichende Erfahrung in der Behandlung der betreffenden Krankheit mit Methotrexat sowie mit den unterschiedlichen Eigenschaften des Arzneimittels und dessen Wirkungsweise verfügen.

Während einer Methotrexat-Behandlung müssen Patienten engmaschig überwacht werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Dosierung

Tumor-Therapie

Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der MethotrexatSerumspiegel bestimmt werden kann

Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m² KOF als Einzeldosis muss im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (Rescue) folgen.

Maligne Trophoblasttumore

15 mg/m² Körperoberfläche (KOF) Tag 1 bis 5, Wiederholung nach 3 Wochen.

Akute lymphatische Leukämien

Methotrexat in niedriger Dosierung wird im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter angewendet (z. B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, „GMALL".

Übliche Einzeldosen liegen im Bereich von 20 bis 40 mg/m2 KOF Methotrexat.

Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion

Die Methotrexat-Dosierungen sind bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Methotrexat-Serumspiegel zu reduzieren. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechternd Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Kreatininclearance mit erhöhten, länger anhaltenden Serumkonzentrationen zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben können. Die entsprechenden Dosierungsschemata sollten daher bei eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend der Kreatinin-Clearance und dem Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels wie folgt angepasst werden:

angegebene Standarddosis 75 % der angegebenen Standarddosis 6 3% der angegebenen Standarddosis Anwendung einer Alternativtherapie

Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguß (sog. „third space") ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhter Toxizität führt. Bei Patienten mit ausgeprägtem „third space" Kompartiment ist es ratsam, dieses vor einer Methotrexat-Therapie durch Punktion zu entfernen.

Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des MethotrexatSerumspiegels reduziert werden.

Ältere Patienten

Die klinische Pharmakologie von Methotrexat ist bei Patienten in höherem Lebensalter nicht vollständig untersucht. Ältere Patienten sollten unter der Behandlung mit Methotrexat besonders engmaschig überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen. Da aufgrund des höheren Alters die Leber- und Nierenfunktionsleistungen vermindert und die körpereigenen Folatreserven reduziert sein können, sollten hier relativ niedrige Dosierungen von Methotrexat angewandt werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) werden teilweise modifizierte Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL angewendet.

Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von Methotrexat bei Kindern ist mit besonderer Vorsicht und nach den entsprechenden Therapieprotokollen vorzugehen.

Rheumatologie/Dermatologie

•    Dieses Arzneimittel darf nur einmal wöchentlich eingenommen werden. Auf die Besonderheit der einmal wöchentlichen Gabe ist der Patient/die Patientin ausdrücklich hinzuweisen!

•    Es empfiehlt sich, einen bestimmten, geeigneten Wochentag als Tag der Einnahme ausdrücklich festzulegen. Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich oral verabreicht wird.

Die orale Dosis kann auch auf drei Einzelgaben zu je 2,5 mg Methotrexat verteilt werden, die einmal wöchentlich jeweils im Abstand von 12 Stunden genommen werden.

Je nach individueller Krankheitsaktivität und der Verträglichkeit durch den Patienten kann die Initialdosis erhöht werden. Eine wöchentliche Dosierung von 25 mg sollte generell nicht überschritten werden.

Dosierungen über 20 mg/Woche können jedoch mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht werden. Ein Ansprechen auf die Therapie kann nach ca. 4-8 Wochen erwartet werden. Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis:

Die empfohlene Dosierung beträgt 10-15 mg/m² Körperoberfläche (KOF)/Woche. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosierung auf bis zu 20 mg/m² Körperoberfläche/Woche erhöht werden. Sollte die Dosierung erhöht werden, ist jedoch eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen angebracht.

Methotrexat HEXAL wird für die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren nicht empfohlen, da hierfür keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Formen der Psoriasis und Psoriasis arthropathica

Es empfiehlt sich, eine Testdosis von 5-10 mg eine Woche vor Therapiebeginn

einzunehmen, um idiosynkratische Nebenwirkungen nachzuweisen.

Die empfohlene Initialdosis beträgt 7,5 mg Methotrexat, die einmal wöchentlich oral eingenommen wird. Die Dosierung wird schrittweise gesteigert, soll jedoch im Allgemeinen eine Wochendosis von 25 mg Methotrexat nicht überschreiten. Dosierungen über 20 mg pro Woche können mit einem signifikanten Anstieg der Toxizität verbunden sein, insbesondere mit Knochenmarkdepression.

Ein Ansprechen auf die Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden.

Nach Erreichen des gewünschten Therapieergebnisses sollte die Dosierung schrittweise auf die geringstmögliche noch wirksame Erhaltungsdosis reduziert werden.

Die Dosis sollte nach Bedarf erhöht werden. Sie sollte im Allgemeinen aber die empfohlene wöchentliche Höchstdosis von 25 mg Methotrexat nicht übersteigen. In einigen Ausnahmefällen kann eine höhere Dosierung klinisch begründet sein. Sie sollte jedoch eine wöchentliche Höchstdosis von 30 mg Methotrexat nicht überschreiten, da sich dann die Toxizität deutlich erhöht.

Patienten mit Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion

Methotrexat HEXAL sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit

Vorsicht angewandt werden.

Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatininclearance    Dosis

100 %

50 %

Methotrexat HEXAL darf nicht verabreicht werden

Bei Patienten mit signifikanter, bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht werden. Wenn der Bilirubinwert > 5 mg/dl (85,5 pmol/l) beträgt, ist Methotrexat kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Aufgrund der eingeschränkten Funktion von Leber und Nieren sowie wegen der bei höherem Alter auftretenden geringen Folsäurereserven sollte bei älteren Patienten eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum (Pleuraerguss, Aszites)

Da die Halbwertszeit bei Patienten mit einem dritten Verteilungsraum bis um das Vierfache verlängert sein kann, kann eine Dosisreduktion oder, in einigen Fällen, ein Abbruch der Behandlung mit Methotrexat erforderlich sein (siehe Abschnitte 5.2 und 4.4).

Hinweis

Wenn von einer parenteralen Anwendung zur oralen Einnahme gewechselt wird, kann wegen der variablen Bioverfügbarkeit von Methotrexat bei oraler Anwendung eine Erhöhung der Dosierung notwendig sein.

Eine Folsäure- oder Folinsäure-Substitution kann gemäß aktueller Therapierichtlinien in Erwägung gezogen werden.

Art der Anwendung

Methotrexat HEXAL wird unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (Wasser, keine Milchprodukte) vorzugsweise am Abend und möglichst nicht zu den Mahlzeiten eingenommen.

Tumor-Therapie

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation.

Rheumatologie/Dermatologie

Die Methotrexat HEXAL-Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen Arthritis und derschweren Psoriasis vulgaris und der Psoriasis arthropathica stellen eine Langzeittherapie dar. Die Gesamtdauer der Therapie wird vom Arzt festgelegt.

Rheumatoide Arthritis

Mit einem Ansprechen auf die Therapie bei rheumatoider Arthritis ist etwa nach 4-8 Wochen zu rechnen. Nach Absetzen der Behandlung kann es zu einem Wiederauftreten der Symptome kommen.

Schwere Formen der Psoriasis und der Psoriasis arthropathica Ein Ansprechen der Therapie kann im Allgemeinen nach ca. 2-6 Wochen erwartet werden. Danach kann die Therapie entsprechend dem Krankheitsbild und den Laborparameterveränderungen weitergeführt oder abgesetzt werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung des Arzneimittels

Siehe Abschnitt 6.6.

4.3. Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    ausgeprägte Nierenfunktionsstörungen. Für die Anwendungsgebiete in der Onkologie darf die Kreatinin-Clearance nicht unter 60 ml/min liegen. Für die Anwendungsgebiete in der Rheumatologie oder Dermatologie darf die Kreatinin-Clearance nicht unter 20 ml/min oder der Serumkreatininwert nicht über 2 mg/dl liegen (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

•    ausgeprägte Leberfunktionseinschränkungen. Für die Anwendungsgebiete in der Rheumatologie oder Dermatologie darf der Serum-Bilirubin-Wert nicht über 5 mg/dl (85,5 pmol/l) liegen (siehe auch Abschnitt 4.2).

•    Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems, wie Knochenmarkhypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie (z. B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie)

•    erhöhter Alkoholkonsum

•    Immundefizienz

•    Schwere, akute oder chronische Infektionen, wie Tuberkulose und HIV

•    Stomatitis, Geschwüre in der Mundhöhle und bekannte aktive gastrointestinale Geschwür-Erkrankungen

•    gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen

•    Stillzeit (siehe auch Abschnitt 4.6)

•    Schwangerschaft, es sei denn, es liegt eine vitale Indikation für die Anwendungsgebiete in der Onkologie vor (siehe auch Abschnitt 4.6)

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine inkorrekte Einnahme von Methotrexat kann zu schweren, möglicherweise tödlichen Nebenwirkungen führen. Fachpersonal und Patienten müssen klare

Anweisungen erhalten. Patienten müssen während der Behandlung angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen mit geringstmöglicher Verzögerung erkannt und beurteilt werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschließt, oder unter deren Aufsicht verabreicht werden.

Aufgrund der Möglichkeit von schweren oder sogar fatalen toxischen Reaktionen muss der Patient durch den behandelnden Arzt umfassend über die bestehenden Risiken (einschließlich frühe Anzeichen und Symptome einer Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmaßnahmen aufgeklärt werden. Sie müssen über die Notwendigkeit informiert werden, sofort den Arzt aufzusuchen, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten sowie über die notwendige Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschließlich regelmäßiger Laboruntersuchungen).

Methotrexat kann hämatopoetische Störungen verursachen, einschließlich schweren Verläufen von Knochenmarkdepression (siehe Abschnitt 4.8). Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen. Die Anwendung von Methotrexat sollte sofort unterbrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Zahl von Blutzellen kommt.

Bei Patienten mit signifikanter, bestehender oder früherer Lebererkrankung, besonders wenn diese auf Alkohol zurückzuführen ist, sollte Methotrexat, wenn überhaupt, nur mit größter Vorsicht verabreicht werden. Wegen seiner potenziellen toxischen Auswirkungen auf die Leber sollten zusätzliche hepatotoxische Arzneimittel während der Behandlung mit Methotrexat nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist zwingend nötig und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme sollte bei Patienten durchgeführt werden, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen (z. B. Leflunomid).

Methotrexat kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche, Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung. Akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme werden häufig beobachtet. Diese sind gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung.

Besondere Vorsicht ist grundsätzlich bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus geboten, da sich während der Methotrexat-Therapie in Einzelfällen eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Anstieg der Transaminasen entwickelte.

Methotrexat sollte bei Patienten mit floriden Infekten mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit offensichtlichen bzw. labordiagnostisch gesicherten Immunmangelsyndromen ist Methotrexat kontraindiziert.

Weiterhin ist bei Vorliegen von inaktiven, chronischen Infektionen wie Herpes zoster oder Tuberkulose besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung geboten.

Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten.

Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B-oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.

Bei onkologischen Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, traten Fälle von Enzephalopathie/Leukenzephalopathie auf. Dies kann auch für Patienten mit nicht-onkologischen Indikationen nicht ausgeschlossen werden.

Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Wenn sich ein Patient mit lungenbezogenen Symptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Einschränkung der Lungenfunktion. Pulmonale Komplikationen, Alveolitis oder Pneumonitis mit typischen Symptomen wie allgemeines Krankheitsbild, trockener Reizhusten, Fieber, Husten, Thoraxschmerzen, Kurzatmigkeit bis hin zu Atemnot im Ruhezustand, Hypoxämie und Infiltraten im Thoraxröntgenbild oder eine während der MethotrexatTherapie auftretende unspezifische Pneumonie können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichem Ausgang sein. Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z. B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht-verkäsende Granulome). Bei Verdacht auf diese Komplikationen ist die Behandlung mit Methotrexat sofort abzusetzen und eine sorgfältige Untersuchung, u.a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich. Durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche berichtet.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte aufgrund einer bei diesen Patienten verzögerten Methotrexat-Elimination die Methotrexat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und niedriger Dosierung durchgeführt werden (siehe. Abschnitt 4.2). Zustände, die zu Dehydratation führen, wie Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern. In solchen Fällen sollte die Einnahme mit Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome unterbrochen werden.

Bei Patienten mit pathologischer Ansammlung von Flüssigkeit in Körperhöhlen („third space") wie Aszites oder Pleuraerguss ist die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Methotrexat verlängert. Pleuraergüsse und Aszites müssen vor dem Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.

Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern das Absetzen der Therapie, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.

Wenn Hämatemesis, schwarze Verfärbung des Stuhls oder Blut im Stuhl auftreten, ist die Therapie zu unterbrechen.

Über das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Gabe wurde berichtet.

Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem, den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse von immunologischen Tests beeinflussen. Während einer Therapie mit Methotrexat HEXAL dürfen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können bösartige Lymphome auftreten. In diesem Fall muss die Therapie abgebrochen werden. In einigen Fällen haben sich diese nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet und erforderten keine Behandlung mit Zytostatika. Sollte keine spontane Regression der Lymphome auftreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden. In einer kürzlich durchgefühten Studie war es nicht möglich nachzuweisen, dass die Methotrexat-Therapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht.

Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall"-Reaktionen).

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken und Embryotoxizität, Abort und fötale Defekte bei Menschen verursachen. Männern und Frauen, die mit Methotrexat behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach eine zuverlässige Empfängnisverhütung zu praktizieren. Weitere Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit sowie zur Fertilität während einer Methotrexat-Behandlung, siehe Abschnitt 4.6.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in der Tumor-Therapie

•    Der Einsatz von Hochdosisregimen zur Therapie neoplastischer Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen ist investigativ; ein therapeutischer Vorteil hierfür ist nicht erwiesen.

•    Das Absetzen von Methotrexat führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen.

•    Die Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der MethotrexatSerumspiegel bestimmt werden kann. Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduziert werden.

•    Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.

•    Beim Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks ist

auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve zu achten. Diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben. Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind ggf. Knochenmarksbiopsien durchzuführen.

•    Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

•    Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und Schlaganfall-artigen Episoden reichten, wurden überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat in Kombination mit Cytarabin erhielten.

•    Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat und nichtsteroidalen Antiphlogistika geboten. In diesem Zusammenhang ist über schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Todesfällen, darunter unerwartet starke Knochenmarksuppression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität, besonders nach hohen Methotrexat-Dosen, berichtet worden.

•    Chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten.

•    Unter hochdosierter Methotrexat-Therapie wurde auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anomalen Reflexen manifestieren kann. Die genaue Ursache ist unbekannt.

•    Bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen).

•    Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen in der TumorTherapie (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung):

-    Vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: komplettes Blutbild mit Differentialblutbild, Leukozyten und Thrombozyten, Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP), Bilirubin, Serumalbumin, Nierenretentionstest (ggf. mit Kreatinin-Clearance), Hepatitis-Serologie (A,B,C), ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen. Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung bzw. bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung von Nutzen sein.

-    Regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels sind in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich, insbesondere während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung (siehe auch Abschnitt 4.9) Hierdurch kann die Toxizität und mögliche Mortalität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden.

-    Patienten, die unter pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydrierung, erniedrigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und müssen besonders streng überwacht werden. Einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben. Es ist wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

-    Eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen. Je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Nebenwirkungen. Eine adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 bis 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein. Die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss.

-    Während der Therapie mit Methotrexat muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich) erfolgen. Die Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen (Leukozyten 1.000 bis 1.500/pl, Thrombozyten 50.000 bis 100.000/pl). Leukopenie und Thrombopenie treten im Allgemeinen 4 bis 14 Tage nach Gabe von Methotrexat auf. Selten kommt es 12 bis 21 Tage nach Anwendung von Methotrexat zu einer zweiten leukopenischen Phase. Bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt. Erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein: Fieber, Halsschmerzen, Ulzerationen der Mundschleimhaut, grippeartige Beschwerden, starke Abgeschlagenheit, Nasenbluten und Hautblutungen. Vor allem während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien berichtet.

Eine engmaschige Überwachung des Patienten sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

-    Leberfunktionsprüfungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2-3fache werden bei 13-20% der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet. Dies ist in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins ein Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme ist eine Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen. Bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden. Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen. Im Falle anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme sollten Dosisreduktion bzw. weitere Therapiepausen erwogen werden.

-    Nierenfunktionsprüfungen sowie Urinuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Durch die Anwendung von Methotrexat kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Die Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen. Die Therapie mit Methotrexat kann ein akutes Nierenversagen mit Oligurie/Anurie und Anstieg des Kreatininwertes zur Folge haben. Dies ist wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metabolite in den renalen Tubuli bedingt. Liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z.B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen MethotrexatTherapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen. Eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung sollte nur bei einem Kreatininwert im Normbereich durchgeführt werden. Da Methotrexat vorwiegend renal eliminiert wird, ist bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance mit einer verzögerten Elimination zu rechnen, die schwere Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Bei Erhöhung des Kreatinin-Wertes sollte die Dosis reduziert werden, bei Serum-Kreatinin-Werten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen. Bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z.B. in höherem Alter) sollte die Überwachung häufiger erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, die Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können. Urinausscheidung und pH-Wert des Urins sind während der Methotrexat-Infusion zu überwachen. Zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-pH > 7) unbedingt erforderlich.

-    Eine Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf

Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen.

-    Eine besonders strenge Überwachung des Patienten ist bei einer vorangegangenen intensiven Strahlentherapie, reduziertem Allgemeinzustand sowie jugendlichem oder hohem Alter geboten.

-    Häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein zu Beginn der Behandlung, bei Dosisänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation, eingeschränkte Nierenfunktion, zusätzliche oder erhöhte Gabe gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika).

•    Kinder und Jugendliche

Bei der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Die Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten. Bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL), kann nach Behandlung mit mittelhoch dosiertem intravenösen Methotrexat (1 g/m² KOF) eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert. Bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und/oder mikroangiopathische Kalzifizierungen beobachtet.

•    Ältere Patienten

Besondere Vorsicht ist auch bei Patienten in höherem Alter geboten. Die Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden. Die klinische Pharmakologie von Methotrexat im höheren Lebensalter ist noch nicht vollständig untersucht. Die Dosierung von Methotrexat sollte an die aufgrund des höheren Alters verminderte Leber- und Nierenfunktionsleistungen angepasst werden. Für Patienten höheren Alters (ab 55 Jahren) sind teilweise modifizierte Therapieprotokolle z.B. zur Behandlung der ALL entwickelt worden.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung in

der Rheumatologie/Dermatologie

•    Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.

•    Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als einmal wöchentlich einzunehmen.

•    Dosierungen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit Knochenmarkdepression, in Verbindung gebracht werden.

•    Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhten Methotrexatspiegeln innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen in der

Rheumatologie/Dermatologie

•    Vor dem Therapiebeginn oder der Wiederaufnahme der Therapie nach einer Erholgungsphase

Vollständiges Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, Ausschluss von Tuberkulose und Hepatitis.

•    Während der Therapie

Während der ersten beiden Wochen wöchentlich, danach alle zwei Wochen für den nächsten Monat; anschließend in Abhängigkeit von der Leukozytenzahl und der Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat während der nächsten sechs Monate und danach mindestens alle drei Monate. Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosierung in Betracht gezogen werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Anzeichen einer Toxizität untersucht werden.

1.    Untersuchung des Mundraums und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.

2.    Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten.

Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Jeglicher schwerwiegende Abfall von Leukozyten oder Thrombozyten muss unverzüglich den Abbruch der Behandlung und eine angemessene unterstützende Therapie nach sich ziehen. Die Patienten müssen dazu aufgefordert werden, alle Anzeichen und Symptome, die auf eine Infektion hinweisen, mitzuteilen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid) verabreicht bekommen, sollten das Blutbild und die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden. Bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat sind Knochenmarkbiopsien durchzuführen.

Eine engmaschige Überwachung des Patienten sollte bei der gleichzeitigen Verabreichung von hämatotoxischen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

3.    Leberfunktionstests:

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Leberschäden gelegt werden. Sollten Anomalien bezüglich der Leberfunktionstests oder der Leberbiopsie vorliegen oder sich während der Therapie entwickeln, sollte mit der Behandlung nicht begonnen oder diese ausgesetzt werden. Solche Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren; anschließend kann die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden.

Mit einer Häufigkeit von 13-20% wird ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen bis zum Zwei- bis Dreifachen der oberen Grenze des Normalwertes berichtet. Anhaltende Veränderungen der Lebenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.

Die Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Hepatotoxizität, d.h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen.

Bei rheumatologischen Indikationen ist der Nutzen einer Leberbiopsie zur

Überwachung der Hepatotoxizität nicht belegt.

Die Notwendigkeit einer Leberbiopsie bei Psoriasis-Patienten vor oder während der Therapie ist umstritten. Es bedarf weiterer Forschungen, um aufzuzeigen, ob fortlaufende chemische Lebertests oder Propeptid vom Kollagen Typ III die Hepatotoxizität ausreichend ermitteln können. Die Bewertung sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren unterscheiden, wie z. B. vorherigem exzessiven Alkoholkonsum, persistierender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankungen in der Anamnese, Familienanamnese einer erblichen Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Adipositas und anamnestisch signifikante Exposition gegenüber hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie längerfristige Behandlung mit Methotrexat oder Kumulativdosen von1,5 g oder mehr.

Im Falle eines konstanten Anstiegs der leberbezogenen Enzyme sollte eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.

4.    Die Nierenfunktion muss mittels Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden:

Bei einer Erhöhung des Serumkreatinins sollte die Dosis reduziert werden. Bei Serum-Kreatininwerten von über 2 mg/dl sollte keine Therapie mit Methotrexat erfolgen.

Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.

Sollte die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion bestehen (z. B. bei älteren Patienten), ist eine Überwachung in kürzeren Abständen erforderlich. Dies gilt insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z.B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder potenziell zu Blutbildungsstörungen führen können. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie - wenn auch nur grenzwertig eingeschränkter Nierenfunktion - wird die gleichzeitige Gabe von nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht empfohlen. Dehydration kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.

5.    Atmungssystem:

Befragung des Patienten im Hinblick auf mögliche

Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest. Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Atemnot, Husten (besonders ein trockener unproduktiver Husten), Brustschmerzen und Fieber, weswegen Patienten bei jeder folgenden Visite überwacht werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt werden und dazu angehalten werden, im Falle eines sich entwickelnden persistenten Hustens oder einer persistenten Atemnot sofort Ihren Arzt zu kontaktieren.

Methotrexat darf Patienten mit lungenbezogenen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschließlich Röntenaufnahme des Thorax) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschließen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.

Durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankungen waren nicht immer

vollständig reversibel.

Lungenbezogene Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankungen wie z. B. Pneumonitis können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen berichtet (einschließlich niedrige Dosierungen von 7,5 mg/Woche).

•    Kinder und Jugendliche

Eine Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.

•    Ältere Patienten

Insbesondere ältere Patienten sollen in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methotrexat HEXAL nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierversuche ergaben, dass die Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich Salicylsäure eine Verringerung der tubulären MethotrexatAusscheidung zufolge hatten und dementsprechend dessen toxische Auswirkungen verstärkten. NSAR sollten nicht vor oder während einer MethotrexatHochdosistherapie verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von NSAR und Methotrexat Hochdosistherapie führte zu erhöhten und länger anhaltenden Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität kam.

In klinischen Studien, bei denen NSAR und Salicylsäure als begleitende Arzneimittel Patienten mit rheumatoider Arthritis verabreicht wurden, konnte jedoch keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet werden. Die Behandlung von rheumatoider Arthritis mit nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) kann während der niedrig dosierten Methotrexat-Therapie fortgesetzt werden, sofern eine engmaschige medizinische Überwachung gewährleistet ist.

Die Hepatotoxizität kann bei regelmäßigem Alkoholkonsum oder der Einnahme leberschädigender Medikamente, z. B. Azathioprin, Leflunomid, Sulfasalazin, Retinoide (z. B. Etretinat), erhöht sein. Patienten, die zusätzlich hepatotoxische Medikamente einnehmen müssen, sollten im Hinblick auf erhöhte Hepatotoxizität engmaschig überwacht werden. Während der Behandlung mit Methotrexat HEXAL sollte der Konsum von Alkohol vermieden werden.

Die Gabe zusätzlicher hämatotoxischer Arzneimittel (z. B. Metamizol) erhöht die Wahrscheinlichkeit schwerer hämatoxischer Effekte von Methotrexat.

Bei einer Vorbehandlung mit Arzneimitteln, die mögliche Nebenwirkungen auf das Knochenmark aufweisen (z.B. Amidopyrin-Derivate, Chloramphenicol, Phenytoin, Pyrimethamin, Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Zytostatika), ist die Möglichkeit ausgeprägter Störungen der Hämatopoese durch die Therapie mit

Methotrexat zu beachten.

Anästhetika auf Stickoxidbasis potenzieren die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus und führen zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression und Stomatitis. Dies kann durch Gabe von Calciumfolinat vermindert werden.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko einer Panzytopenie (starke Verminderung aller Blutzellen) erhöhen.

Arzneimittel, die einen Folatmangel verursachen und/oder die tubuläre Sekretion herabsetzen, wie z. B. Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol haben bei gleichzeitiger Methotrexat-Behandlung in seltenen Fällen zu einer erhöhten Toxizität (Knochenmarksuppression) von Methotrexat geführt. Besondere Vorsicht ist daher auch bei bereits bestehenden Folsäuremangel geboten, da Folat-Mangelzustände die Methotrexat-Toxizität erhöhen können. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen (z. B. ”Over-Rescue”).

Die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin kann die Wirkung von Methotrexat erhöhen, da Sulfasalazin zu einer Hemmung der Folsäure-Synthese führt. Dies kann zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen, was aber nur bei einzelnen Patienten innerhalb mehrerer Studien beobachtet werden konnte. In der Regel sind jedoch für die Anwendung von Methotrexat HEXAL in der Rheumatologie/Dermatologie bei gleichzeitiger Verabreichung und anderen Antirheumatika (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Ciclosporin) erhöhte toxische Auswirkungen von Methotrexat nicht zu erwarten.

Durch Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung können folgende Arzneimittel eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat bewirken: Amidopyrinderivate, para-Aminobenzoesäure, Barbiturate, Doxorubicin, orale Kontrazeptiva, Phenylbutazon, Phenytoin, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide, Tetrazykline und Tranquilizer. Diese Arzneimittel und steigern die biologische Verfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung) und können dessen Toxizität erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Eine Verminderung der tubulären Sekretion und infolge dessen eine Steigerung der Toxizität von Methotrexat insbesondere im niedrigen Dosierungsbereich können folgende Arzneimittel bewirken: para-Aminohippursäure, nicht-steroidale Antiphlogistika, Probenecid, Salizylate, Sulfonamide und andere schwache organische Säuren. Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat sollte daher sorgfältig überwacht werden.

Antibiotika wie Penicillin, Glycopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können in Einzelfällen die renale Clearance von Methotrexat verringern, was in einer erhöhten Serumkonzentration von Methotrexat mit gleichzeitiger hämotologischer und gastrointestinaler Toxizität resultieren kann.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) kann zu einer Verzögerung oder Hemmung der renalen Elimination von Methotrexat und damit zu einer indirekten Dosiserhöhung führen.

Eine verzögerte Clearance von Methotrexat sollte bei einer Kombination mit anderen zytostatischen Wirkstoffen berücksichtigt werden.

Orale Antibiotika wie Tetrazykline und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora und den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.

Colestyramin kann die nichtrenale Elimination von Methotrexat durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs erhöhen.

Bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung von Mercaptopurin und Methotrexat kann den Plasmaspiegel von Mercaptopurin erhöhen, wahrscheinlich durch Hemmung der Metabolisierung von Mercaptopurin, so dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Besonders im Falle von orthopädischen Eingriffen, bei denen das Risiko einer Infektion sehr hoch ist, muss eine Kombinationstherapie von Methotrexat mit immunmodulierenden Arzneimitteln mit Vorsicht angewandt werden.

Gleichzeitige Anwendung von Theophyllin in Kombination mit Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance vermindern. Eine regelmäßige Bestimmung des TheophyllinPlasmaspiegels ist daher erforderlich.

Der exzessive Genuss von koffein- oder theophyllinhaltigen Getränken (Kaffee, koffeinhaltige Softdrinks, schwarzer Tee) sollte für die Anwendungsgebiete in der Rheumatologie und Dermatologie während der Therapie mit Methotrexat vermieden werden, da die Wirkung von Methotrexat wegen der möglichen Wechselwirkung zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren verringert werden kann.

Pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Methotrexat, Antikonvulsiva (geringerer Serumspiegel von Methotrexat) und 5-Fluoruracil (erhöhte Halbwertszeit von 5-Fluoruracil) müssen beachten werden.

In Anbetracht seiner möglichen Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse verfälschen (immunologische Prozesse zur Bewertung der Immunreaktion). Während der Methotrexat-Therapie darf eine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen nicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Zusätzliche Wechselwirkungen bei Anwendung in der meist höher dosierten Tumor-Therapie

Pyrimethamin oder Cotrimoxazol angewendet in Kombination mit Methotrexat kann Panzytopenien verursachen, wahrscheinlich durch additive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase durch diese Substanzen und Methotrexat (Interaktionen zwischen Sulfonamiden und Methotrexat s.o.).

Eine Verstärkung der Nephrotoxizität kann bei Kombination von HochdosisMethotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z. B. Cisplatin) auftreten.

Die Gabe von Procarbazin während einer hochdosierten Methotrexat-Therapie erhöht das Risiko einer Einschränkung der Nierenfunktion.

Kortikosteroide führten bei Patienten mit Herpes zoster oder postherpetischen Neuralgien und gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat in Einzelfällen zu disseminiertem Herpes zoster.

Bei gleichzeitiger Gabe von Erythrozytenkonzentraten und Methotrexat ist eine besondere Überwachung des Patienten erforderlich. Bei Patienten, die nach Methotrexatinfusionen über 24 Stunden nachfolgend Bluttransfusionen erhalten, kann eine verstärkte Toxizität aufgrund verlängert anhaltender hoher Serumkonzentrationen von Methotrexat auftreten.

L-Asparaginase antagonisiert bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methotrexat die Wirkungen von Methotrexat.

Eine Verminderung des Phenytoin-Plasmaspiegels wurde bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie während einer Induktionstherapie beobachtet, die neben Prednison, Vincristin und 6-Mercaptopurin auch Methotrexat in hoher Dosierung mit Calciumfolinat-Rescue beinhaltete.

Bei zeitgleicher Gabe von Methotrexat mit Cytarabin kann das Risiko schwerer neurologischer Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Paralyse, Koma und Schlaganfall-ähnlichen Episoden erhöht sein.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Methotrexat sollte für die Anwendungsgebiete in der Onkologie während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Für die Anwendungsgebiete in der Rheumatologie und Dermatologie ist Methotrexat während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurde gezeigt, dass Methotrexat beim Menschen teratogen wirkt. Es wurde berichtet Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen (kraniofaziale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) zu verursachen. Daten über eine begrenzte Anzahl (42) von exponierten Schwangeren ergaben eine erhöhte Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kranial, kardiovaskulär und an den Extremitäten). Bei Absetzen von Methotrexat vor der Empfängnis wurde über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine bestehende Schwangerschaft vor dem Beginn der Therapie durch das Ergreifen angemessener Maßnahmen, wie z. B. einem Schwangerschaftstest, mit Gewissheit ausgeschlossen werden.

Methotrexat kann erbgutschädigend wirken. Frauen dürfen während der MethotrexatTherapie nicht schwanger werden und geschlechtsreife Patienten (Frauen und Männer) müssen während der Behandlung mit Methotrexat und für mindestens 6 Monate

danach eine zuverlässige Empfängnisverhütung praktizieren (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in diesem Zeitraum dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin im Rahmen einer Tumor-Therapie unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung bezüglich des Risikos von schädlichen Wirkungen auf das Kind in Zusammenhang mit der Behandlung erfolgen und die Behandlung nur begonnen werden, wenn der Nutzen das Risiko für den Fötus aufwiegt.

Bei einem Kinderwunsch wird empfohlen, möglichst bereits vor Therapiebeginn eine genetische Beratungsstelle aufzusuchen (siehe auch „Fertilität“).

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht und Toxizität bei gestillten Kindern verursachen kann, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss abgestillt werden (siehe auch Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen”).

Fertilität

Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann. Diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein. Ein möglicher Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die mit Methotrexat behandelt werden, besprochen werden.

Da eine Behandlung mit Methotrexat auch zu schwerwiegenden und möglicherweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese führen kann, sollten sich Männer vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Methotrexat HEXAL hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da bei der Anwendung von Methotrexat zentralnervöse Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel auftreten können, kann im Einzelfall die Fähigkeit zum Fahren eines Kraftfahrzeuges und/oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8. Nebenwirkungen

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung, Anwendungsart und Dauer der Methotrexat-Behandlung.

Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung und jederzeit während der Therapie zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Einige der u. g. schwerwiegenden Nebenwirkungen können jedoch in sehr seltenen Fällen einen plötzlichen Tod zur Folge haben.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollten je nach deren Schweregrad und Intensität ggf. die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9, Absatz „Therapiemaßnahmen bei Überdosierung“). Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-

1    Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender

2    Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das

3    mögliche Wiederauftreten von Toxizität.

4

5    Myelosuppression und Mukositis stellen im Allgemeinen die dosisbegrenzenden

6    toxischen Wirkungen dar. Ihre Schwere ist abhängig von der Dosierung, der Art und

7    Dauer der Anwendung von Methotrexat. Mukositis tritt ca. 3-7 Tage nach

8    Methotrexat-Anwendung auf, Leuko- und Thrombopenie 4-14 Tage nach

9    Methotrexat-Anwendung. Myelosuppression und Mukositis sind bei Patienten mit

10    ungestörten Eliminationsmechanismen im Allgemeinen innerhalb von 14 Tagen

11    reversibel.

12

13    Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Thrombozytopenie,

14    Leukopenie, Stomatitis, Bauchschmerzen, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen (vor

15    allem innerhalb der ersten 24-48 Stunden nach Gabe von Methotrexat), eine

16    erniedrigte Kreatinin-Clearance sowie ein Anstieg der Leberenzyme (ALAT [GPT],

17    ASAT [GOT]), der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins.

18

19    Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen    werden    folgende Kategorien

20    zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis    <    1/10),    gelegentlich (>

21    1/1.000 bis < 1/100) selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),

22    nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

23

24    Folgende Nebenwirkungen können auftreten:

25

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Herpes zoster*	Opportunistische Infektionen, die tödlich verlaufen können (einschließlich Lungenentzün dungen)* Herpes zoster	Sepsis*	Nokardiose Histoplasma-Mykose Cryptococcus -Mykose Disseminier-ter Herpes simplex Durch das Cytomegalie-Virus hervorgerufene Infektionen (u. a. Pneumonien) Sepsis Opportunistische Infektionen (können in manchen Fällen zum Tod führen) Tödlich verlaufende Sepsis*
Gutartige, bösartige und unspe-			Maligne Lymphome, die in einigen Fällen		Tumorlyse syndrom*

zifische Neubildunge n (einschl. Zysten und Polypen)			zurückgehen, sobald die Behandlung mit Methotrexat beendet wurde (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkran kungen				Perikarditis Perikarder guss Perikard tamponade	Perikarditis* Perikarder guss* Perikard tamponade*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozyto penie* Leukozyto- penie*	Anämie bis hin zur Pan-zytopenie* Myelosup-pression bis hin zur Agranulozytose* Leukozyto-penie Thrombozy topenie Anämie	Panzytopenie Agranulozyto se Hämatopoeti-sche Störungen	Megaloblastäre Anämie	Aplastische Anämie Lymphade-nopathie lymphoprolife-rative Störungen (teilweise reversibel) Eosinophilie Neutropenie Schwere Verläufe von Knochen-markdepression (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktionen Anaphylaktischer Schock Allergische Vaskulitis* Fieber* Immunsuppre ssion*		Hypogamma- globulinämie Immunsup pression Allergische Vaskulitis Fieber
Stoffwechsel-und Ernährungsstörung			Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen			Depression	Stimmungs- schwankun gen vorübergehende Wahr-nehmungs-störungen*	Schlaflosig keit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmer zen Erschöpfung Benommen heit	Schwindel Verwirrung Epileptische Anfälle Hemiparese*	Parese* Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie*	Schmerz muskuläre Asthenie oder Parästhesie der Extremitäten Störungen des Geschmackssinnes (metal-	Enzephalopathie / Leu-kenzephalo-pathie (siehe Abschnitt 4.4)

					lischer Geschmack), Akute aseptische Meningitis mit Meningismus (Lähmung, Erbrechen) Ungewöhnliche kraniale Sinneswahrne hmungen*
Augener krankungen				Schwere Störungen des Sehvermögens Sehstörungen (verschwomm enes Sehen, Schleiersehen)*	Konjunktivitis Retinopathie Periorbitale Ödeme* Blepharitis* Epiphora* Photophobie* Konjunktivitis* Vorübergehende Erblindung* Sehverlust*
Gefäßer krankungen			Vaskulitis (als schweres toxisches Symptom)	Hypotonie Thromboem-bolische Erscheinungen (einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefe Beinvenenthrombose, retinale Ve-nenthrombo-se, Lungenembolie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Lungenkomplikationen aufgrund von interstitieller Alveolitis/ Pneumonitis und daraus resultierende Todesfälle (unabhängig von der Dosierung und der Dauer der MethotrexatTherapie).	Lungenfibrose Pleuraerguss*	Pharyngitis Atemlähmung Asthma bron-chiale-ähn-liche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologischem Befund im Lun-genfunktionstest	Pneumocys-tis-carinii-Pneumonie, und andere Lungeninfektionen Chronisch obstuktive Lungenerkrankungen, Asthma bron-chiale-ähn-liche Reaktionen mit Husten, Dyspnoe und pathologi-

					schem Befund im Lun-genfunktionstest* Pleuraerguss
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Apetitlosig-keit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Entzündung und Ge-schwürbil-dung auf der Mund- und Rachenschleimhaut (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat HEXAL). Stomatitis Dyspepsie	Durchfall (besonders während der ersten 24-48 Stunden nach der Verabreichung von Methotrexat HEXAL).	Gastrointestinale Geschwüre und Blutungen Pankreatitis*	Enteritis Meläna Gingivitis Malabsorption	Hämatemesis Toxisches Megakolon
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung von Leberenzymen (ALAT [GPT], ASAT [GOT], Alkaliphosphatase und Bilirubin)		Allmähliche Verfettung der Leber Fibrose und Zirrhose (tritt trotz regelmäßiger Überwachung und normaler Leberenzyme oft auf) Absinken des Albumins	Akute Hepatitis Hepatotoxi- zität	Reaktivierung von chronischer Hepatitis Akute Leberdegeneration Leberversagen Herpes simplex Hepatitis Leberinsuffizienz (siehe auch Anmerkung zur Leberbiopsie in Abschnitt 4.4) Akute Lebernekrose*	Reaktivierung einer Hepatitis B-Infek-tion* Verschlechterung einer Hepatitis C-Infektion*
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Exanthem Erythem Juckreiz	Lichtempfindlichkeit Erhöhte Pigmentierung der Haut Haarausfall Gestörte Wundheilung Schwere toxische Reaktionen: herpesartiger Haut-	Erhöhte Pig-mentverän-derung der Nägel Onycholyse Akne Ekchymose Erythema multiforme, Hautulzeratio- nen* Nodulosis*	Akute Paronychie Furunkulose Telangiekta sie Hidradenitis

			ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekro-lyse (LyellSyndrom) Nesselausschlag** Vermehrte rheumatische Knoten Herpes zoster Schmerzende Wunden von Plaque psoriasis (siehe auch Abschnitt 4.4)	Schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque* Zunahme von Rheumaknoten* Petechien Kutane erythematische Ausbrüche
Sklelettmus-kulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen			Arthralgie Myalgie Osteoporose	Ermüdungs fraktur
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Erniedrigte Kreatinin- Clearance*		Entzündung und Ge-schwürbil-dung der Harnblase (eventuell mit Hämaturie) Dysurie Schwere Nephropathie* Nierenversagen* Blasenentlee- rungsstörun gen* Oligurie* Anurie*	Azotämie Hyperurikä mie* Erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen im Serum* Nierenversagen Oligurie Anurie	Proteinurie Azotämie* Hämaturie*
Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen			Fetale Missbildungen*	Abort*	Fetaler Tod*
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse			Entzündung und Ulzera-tion der Vagina	Menstrua- tionsstörun- gen Oligospermie	Verlust der Libido Impotenz Scheidenausfluss Unfruchtbarkeit Gynäkomas-

tie Gestörte Oogenese / Spermatoge-nese* Zyklusstörun gen*

* bei Anwendung in der Tumor-Therapie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Es liegen Berichte über Überdosierung auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle von wöchentlicher Einnahme vor - manchmal mit tödlichem Ausgang. In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen.

Die Erfahrungen seit Markteinführung von Methotrexat haben gezeigt, dass eine Überdosierung insbesondere bei oraler Anwendung, aber auch bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung auftrat. In den Berichten zur oralen Überdosierung wurde versehentlich die Wochendosis täglich eingenommen (als Gesamtdosis oder in mehreren Einzelgaben unterteilt).

Die einer oralen bzw. intravenösen Überdosierung folgenden Symptome betreffen hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System. Zu den Symptomen zählen Leukozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung, Stomatitis, orale Ulzeration, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Geschwürbildung und gastrointestinale Blutungen auf. Einige Patienten wiesen keine Anzeichen einer Überdosierung auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund von Sepsis, septischem Schock, Nierenversagen und aplastischer Anämie.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Für die Anwendungsgebiete in der T umor-Therapie

Zur Prävention und Therapie toxischer Nebenwirkungen steht als spezifisches Antidot Calciumfolinat zur Verfügung.

Prävention

Bei einer Methotrexatdosierung ab 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF) muss dieser Behandlung die Gabe von Calciumfolinat folgen. Für die Dosierung und

Anwendungsdauer von Calciumfolinat als Antidot wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen.

Therapie

Behandlung der Intoxikationserscheinungen einer niedrigdosierten MethotrexatTherapie (Einzeldosis < 100 mg/m² KOF Methotrexat), die auf Tetrahydrofolsäuremangel zurückgeführt werden können: Sofort 6-12 mg Calciumfolinat i.v. oder i.m. Danach mehrfach (mindestens 4-mal) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.

Zur intensivierten Calciumfolinat-Rescue bei verzögerter Methotrexat-Ausscheidung unter Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung wird auf die spezielle Fachliteratur verwiesen. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Calciumfolinat-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Calciumfolinat ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Calciumfolinat-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel erforderlich.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um eine Ausfällung von Methotrexat und/oder seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden.

Sollte die Intoxikation durch eine erheblich verzögerte Elimination (MethotrexatSerumspiegel!) z. B. infolge einer akuten Niereninsuffizienz verursacht sein, kann eine Hämodialyse und/oder Hämoperfusion in Erwägung gezogen werden. Weder eine Standardhämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führten zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux-Dialysator erreicht.

Für die Anwendungsgebiete in der Rheumatologie/Dermatologie Calciumfolinat ist das spezifische Gegenmittel, um die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat zu neutralisieren.

Im Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung muss Calciumfolinat (mindestens in der gleichen Dosis wie Methotrexat oder höher) intravenös oder intramuskulär innerhalb von einer Stunde verabreicht werden. Die Therapie wird solange fortgesetzt, bis der Serumspiegel von Methotrexat unter 10"⁷ mol/l gesunken ist.

Im Falle einer massiven Überdosierung können Hydration und Harnalkalisierung notwendig sein, um die Ablagerung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierenkanälchen zu verhindern. Weder die Hämodialyse noch die Peritonealdialyse ergaben eine verbesserte Methotrexat-Ausscheidung. Eine effektive Clearance von Methotrexat wurde bei einer akuten intermittierenden Hämodialyse festgestellt, bei der ein Flux-Dialysator zum Einsatz kam.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyarthritischen Formen juveniler idiopathischer Arthritis, Psoriasis arthropathica oder Psoriasis vulgaris kann die Verabreichung von Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (gastrointestinale Symptome, Entzündung der Mundschleimhaut, Haarausfall und Anstieg der Leberenzyme) reduzieren (siehe Abschnitt 4.5). Vor der Anwendung von Folsäure-Produkten empfiehlt es sich, die Vitamin-B₁₂-Spiegel zu überwachen, da

Folsäure vor allem bei Erwachsenen über 50 Jahren ein bestehendes Vitamin-B₁₂-Defizit verdecken kann.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel - Antimetabolite - FolsäureAnaloga - Methotrexat

ATC-Code: L01BA01

Methotrexat gehört als Folsäureantagonist in die Reihe der Antimetaboliten. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat- Reduktase. Dihydrofolat muss durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolat reduziert werden, bevor dieses als Carrier für C1-Gruppen bei der Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten verwendet werden kann. Daher bewirkt Methotrexat eine Akkumulation zellulärer Folate und hemmt die DNA-Synthese, die DNA-Reparatur und Zellnachbildung. Die Thymidylatsynthese wird durch extrazelluläre Konzentrationen an freiem Methotrexat ab 10"⁸ mol/l und die Purinsynthese ab 10"⁷ mol/l gehemmt.

Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, das Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Methotrexat.

Bislang konnte noch nicht festgestellt werden, ob die Effektivität von Methotrexat im Umgang mit Psoriasis, schwerer Psoriasis arthropathica und chronischer Polyarthritis entweder auf einen entzündungshemmenden oder auf einen immunsuppressiven Effekt zurückzuführen ist, und in welchem Maße ein durch Methotrexat induzierter Anstieg der extrazellulären Adenosin-Konzentration an entzündeten Stellen zu diesem Effekt beiträgt.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung

Nach Einnahme wird Methotrexat im Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei einer Therapie mit niedriger Dosis (7,5-80 mg/m² Körperoberfläche) hat Methotrexat eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ca. 70 %, obwohl beträchtliche inter- und intraindividuelle Abweichungen (25-100 %) möglich sind.

Plasmaspitzenkonzentrationen werden innerhalb von 1-2 Stunden erreicht.

Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichungen ergaben eine ähnliche Bioverfügbarkeit.

Methotrexat ist zu ungefähr 50 % an Serumproteine gebunden.

Hohe Konzentrationen in Form von Polyglutamaten finden sich vor allem in der Leber, in den Nieren und in der Milz, die wochen- oder monatelang retiniert werden können, bevor sie in das Körpergewebe verteilt werden. Wenn Methotrexat in kleinen Dosierungen verabreicht wird, geht es nur geringfügig in den Liquor über; bei hohen Dosierungen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden Konzentrationen zwischen 4 und 7 ^g/ml im Liquor gemessen.

Bei Ratten und Affen durchdringt Methotrexat die Plazentaschranke.

Biotransformation

Ungefähr 10 % des verabreichten Methotrexats wird in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Elimination

Die durchnittliche terminale Halbwertzeit liegt bei 6-7 Stunden und weist erhebliche Abweichungen (3-17 Stunden) auf.

Bei Patienten mit Transzellulärräumen (Pleuraerguss, Aszites) kann die Halbwertszeit bis zum 4-fachen der normalen Zeitspanne verlängert werden.

Die Ausscheidung findet in hauptsächlich unveränderter Form statt, und zwar vor allem renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion in den proximalen Tubulus.

Ungefähr 5-20 % des Methotrexats und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexats werden durch die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Blutfluss.

Im Falle von Niereninsuffizienz verzögert sich die Ausscheidung beträchtlich. Eine Beeinträchtigung der Ausscheidung bei Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität

Die LD50 beträgt:

•    Orale Gabe

Ratte: 317 mg/kg Körpergewicht,

Hund: 120 mg/kg Körpergewicht,

Maus: 65-70 mg/kg Körpergewicht.

•    Intravenöse Gabe

Maus: 65-70 mg/kg Körpergewicht,

Hund: 15-60 mg/kg Körpergewicht.

•    Intraperitoneale Gabe

Maus: 36- 90 mg/kg Körpergewicht,

Ratte: 80-100 mg/kg Körpergewicht

•    Subcutane Gabe

Ratte: 58 mg/kg Körpergewicht.

Chronische Toxizität

Chronischen Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Wirkungen in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzal

Langzeitstudien an Ratten, Mäusen und Hamstern ergaben keine Evidenz auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat. Methotrexat induziert Gen- und Chromosomenmutationen, sowohl In-vitro als auch In-vivo. Beim Menschen wird ein mutagener Effekt vermutet.

Reproduktionstoxikologie

Methotrexat hat nach Verabreichung im ersten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen teratogene Wirkungen (kraniofasziale, kardiovaskuläre und ExtremitätenFehlbildungen) gezeigt. Aus den bisher bekannten exponierten 42 Schwangerschaften ergibt sich ein Fehlbildungsrisiko von ca. 1:14. Bei Beendigung der Methotrexat-Therapie vor der Konzeption sind normale Schwangerschaften beschrieben worden.

Teratogene Wirkungen sind bei vier Spezies (Ratten, Mäuse, Kaninchen, Katzen) festgestellt worden. Bei Rhesusaffen traten keine Missbildungen auf, die den an Menschen beobachteten vergleichbar waren.

Methotrexat geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Nach Gaben von 22,5 mg/ Tag wurde ein Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis von 0,08 gefunden. Sollte eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich werden, ist abzustillen.

6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Diabetikerhinweis:

Eine Tablette enthält < 0,01 Broteinheiten (BE).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit in Blisterpackungen beträgt 4 Jahre.

Die Dauer der Haltbarkeit in Braunglasflaschen beträgt 5 Jahre.

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Braunglasflaschen oder in Blisterpackungen verpackt.

Originalpackungen mit 10,20,30 Tabletten Klinikpackungen mit 10, 20, 30 und 50 Tabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Art der Handhabung und die Entsorgung muss entsprechend anderer zytotoxischer Zubereitungen erfolgen, in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen.

Medizinisches Fachpersonal, das schwanger ist, sollte nicht mit Methotrexat HEXAL umgehen und/oder es verabreichen.

Haut- und Schleimhautkontakte mit Methotrexat sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Hexal AG Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Telefon: 08024/908-0 Telefax: 08024/908-1290 E-mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

Methotrexat HEXAL 2,5 mg Tabletten

59340.00. 00

Methotrexat HEXAL 5 mg Tabletten

59342.00. 00

Methotrexat HEXAL 10 mg Tabletten

59855.00. 00

Methotrexat HEXAL 15 mg Tabletten

59344.00. 00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Juli 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. September 2013

10. Stand der Information

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig