Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 25 mg Methotrexat.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml enthält 50 mg Methotrexat.

Eine Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Methotrexat.

Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 250 mg Methotrexat.

Eine Durchstechflasche mit 40 ml enthält 1000 mg Methotrexat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions/Infusionslösung enthält 0,21 mmol (4,945 mg) Natrium pro ml.

3.    Darreichungsform

Injektions-/Infusionslösung Klare, gelbe Lösung.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions/Infusionslösung wird allein oder in

Kombination mit anderen Zytostatika verwendet zur Behandlung von folgenden

Erkrankungen:

-    Akuten lymphatische Leukämien

-    Non-Hodgkin-Lymphome intermediärer und hoher Malignität bei Erwachsenen

-    Non-Hodgkin-Lymphome bei Kindern und Jugendlichen

-    Karzinome im Kopf-Hals-Bereich im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven

-    Adjuvante Behandlung von Mammakarzinome nach Resektion des Tumors oder Mastektomie

-    Mammakarzinom im fortgeschrittenen Stadium

-    Choriokarzinom und anderen Trophoblasttumoren (als Monotherapie bei Patienten mit geringem Risiko oder in einer Kombinationstherapie bei Patienten mit hohem Risiko)

-    Adjuvante und neoadjuvante Therapie bei Osteosarkom

Dosierung und Art der Anwendung

Methotrexat kann intramuskulär, intravenös, intraarteriell und intrathekal gegeben werden.

Die Dosis wird in der Regel pro m² Körperoberfläche (BSA) berechnet.

Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions/Infusionslösung darf nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der chemotherapeutischen Tumorbehandlung und anderen Indikationsbereichen angewendet werden. Es hat sich bewährt, die Behandlung mit Methotrexat wie folgt einzuteilen:

Niedrigdosierte Therapie	Einzeldosis unter 100 mg/m2
Mittelhochdosierte Therapie	Einzeldosis zwischen 100 mg/m2 und 1.000 mg/m2
Hochdosierte Therapie	Einzeldosis über 1.000 mg/m2
Bei Methotrexat-Dosierungen ab 100 mg/m2 als Einzeldosis muss im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung die Gabe von Calciumfolinat (siehe Calciumfolinat-Rescue) folgen.

Die Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen für die Verabreichung von Methotrexat (niedrig dosierte Therapie, meist als Teil einer Polychemotherapie) für verschiedene Indikationen sind sehr unterschiedlich. Einige häufige Dosierungen und Therapie-Protokolle, die sich in jedem Fall einer Erkrankung als wirksam herausstellten, sind unten angegeben. In den verschiedenen Anwendungsgebieten der hochdosierten Methotrexat-Therapie haben sich darüber hinaus jeweils mehrere unterschiedliche Polychemotherapien unter Einschluss von Methotrexat als wirksam erwiesen. Keines dieser TherapieProtokolle kann gegenwärtig als Standardtherapie bezeichnet werden. Da die Anwendungs- und Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit Methotrexat in hoher und niedriger Dosierung variieren, können nur beispielhaft die gebräuchlichsten Therapieschemata angegeben werden. Eine HochdosisMethotrexat-Therapie sollte nur durchgeführt werden, wenn die KreatininKonzentration im normalen Bereich liegt. Wenn Hinweise für eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion (z. B. deutliche Nebenwirkungen aus vorangegangenen Behandlungen mit Methotrexat oder eine Beeinträchtigung der Urinausscheidung) vorliegen, muss die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Die aktuellen veröffentlichten Protokolle sollten bei den Dosierungen und der Art und Häufigkeit der Verabreichung berücksichtigt werden.

Methotrexat kann bei bestimmten neoplastischen Erkrankungen in sehr hohen Dosen (> 1 g) verwendet werden. Die Erkrankungen, die erfolgreich mit Hochdosis-Methotrexat allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika behandelt wurden, umfassen akute lymphatische Leukämie, Knochensarkom und einige solide Tumoren. Die Hochdosis-Therapie wird in der Regel als Infusion über 24 h verabreicht.

Bei hohen Dosierungen kann es zur Ausfällung von Methotrexat oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli kommen. Ein hoher Flüssigkeitsdurchsatz und die Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 durch die orale oder intravenöse Verabreichung von Natriumbikarbonat (z. B. 5 625-mg-Tabletten alle drei Stunden) oder Acetazolamid (z. B. 500 mg viermal täglich oral) werden als vorbeugende Maßnahme empfohlen.

Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit hoch dosiertem Methotrexat sollten die Werte für Leukozyten und Thrombozyten über den jeweiligen Mindestwerten (Leukozyten 1.000 bis 1.500/^1, Thrombozyten 50.000 bis 100.000/^1) liegen.

Bei Anwendung einer Hochdosis-Methotrexat-Therapie muss die SerumMethotrexat-Konzentration in regelmäßigen Abständen überprüft werden. Die Zeitpunkte für Kontrollen und die Grenzwerte für toxische MethotrexatSerumspiegel, die Maßnahmen wie u. a. die Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis bzw. die Erhöhung der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, sind den einzelnen Therapieprotokollen zu entnehmen. Bei Anwendung einer HochdosisMethotrexat-Therapie sind eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisation des Urins als prophylaktische Maßnahme gegen die nephrotoxischen Wirkungen notwendig. Die Urinproduktion und der pH-Wert des Urins sollten während der Methotrexat-Infusion überwacht werden. Im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung ist eine Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) durchzuführen.

Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue)

Eine Calciumfolinat-Schutztherapie wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 100 mg/m² BSA gegeben wird.

In der Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m2) 12 -24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene MethotrexatSpiegel > 0,5 ^mol/l ist, kann eine Intensivierung der Schutztherapie erforderlich werden.

Zusätzlich zur Verabreichung von Calciumfolinat muss die rasche Ausscheidung von Methotrexat gewährleistet werden durch:

-    Aufrechterhaltung einer hohen Urinausscheidung (ausreichende Flüssigkeitszufuhr)

-    Alkalisierung des Urins (z. B. mit Natriumhydrogencarbonat 8,4 %)

Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden. Ausführliche Angaben finden Sie in der „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ von Calciumfolinat. Wenn Anzeichen für eine Leukopenie auftreten, ist eine vorübergehende Unterbrechung der Verabreichung von Methotrexat ratsam.

Die folgenden Therapien sind nur Beispiele.

Akute lymphatische Leukämie

-    3,3 mg/m2 in Kombination mit anderen Zytostatika einmal täglich für 4-6 Wochen.

-    2,5 mg/kg alle zwei Wochen.

-    30 mg/m2/Woche als Erhaltungstherapie.

- 20 mg/m² in Kombination mit anderen Zytostatika einmal pro Woche.

Bei Kindern und Jugendlichen:

Für die Konsolidierung einer Remission und als Erhaltungstherapie wurden sequenziell Dosierungen zwischen 1.000 bis 5.000 mg/m2 BSA intravenös (mit nachfolgender Verabreichung von Leucovorin) verwendet. Die orale Behandlung mit Dosen von bis zu 20 mg/m2/Woche wird zusammen mit einer intravenösen Verabreichung und intrathekaler ZNS-Prophylaxe als Erhaltungstherapie verwendet.

Bei Erwachsenen:

Erhaltungstherapien mit sequenzieller POMP-Kombination und intrathekaler ZNS-Prophylaxe mit Methotrexat sind üblich. Bei Rezidiven kann versucht werden, eine Hochdosis-Methotrexat anzuwenden.

Chorionkarzinom und ähnliche trophoblastische Erkrankungen (z. B. Blasenmole und Chorioadenoma destruens)

15-30 mg/m² intramuskulär für fünf Tage. In der Regel können diese Behandlungen bei Bedarf mit Pausen von einer oder mehreren Wochen zwischen den Behandlungen 3 bis zu 5 Mal wiederholt werden, bis alle auftretenden toxischen Symptome abklingen.

Non-Hodgkin-Lymphome

Burkitt-Lymphome im Stadium I oder II wurden mit Methotrexat (oral) behandelt. Lymphome im Stadium III und Lymphosarkome sprechen möglicherweise auf Methotrexat in Dosierungen von 0,625-2,5 mg/kg Körpergewicht täglich als Teil einer Polychemotherapie und 90-900 mg/m2 als intravenöse Infusion mit nachfolgender Verabreichung von Calciumfolinat an.

Bei Kindern mit Non-Hodgkin-Lymphomen wird Methotrexat im Rahmen der verschiedenen Polychemotherapien in der entsprechenden Dosis, abhängig vom Stadium der Erkrankung und dem histologischen Typ, angewendet. Die Dosis für die Therapie mit Methotrexat liegt im Bereich einer mittleren oder hohen Dosierung: Einzeldosen liegen im Bereich von 300-5000 mg/m2 als intravenöse Infusion.

Kopf-Hals-Karzinome

Monotherapie: 40-60 mg/m2 können einmal wöchentlich als intravenöse BolusInjektion gegeben werden.

Intravenöse Infusionen von 240-1.080 mg/m2, mit Calciumfolinat-Schutztherapie wurden in der Behandlung von metastasierten oder rezidivierenden Tumoren angewendet. Es wurden auch intraarterielle Methotrexat-Infusionen verwendet.

Mammakarzinom

Eine verlängerte zyklische Kombination mit Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil zeigte bei primärem Mammakarzinom mit positiven axillären Lymphknoten als Begleittherapie zu radikalen Mastektomie gute Ergebnisse.

Die Methotrexat-Dosis beträgt 40 mg/m2 intravenös am ersten und am achten Tag des Zyklus. Zur Behandlung von fortgeschrittenem Mammakarzinom wird Methotrexat in intravenösen Dosen von 10-60 mg/m2 häufig auch in zyklischen Kombinationsbehandlungen zusammen mit anderen Zytostatika verwendet.

Osteosarkom

Effektive Kombinationschemotherapien erfordern die Verabreichung mehrerer zytotoxischer Chemotherapeutika.

Neben Hochdosis-Methotrexat mit Calciumfolinat-Schutztherapie können auch Doxorubicin, Cisplatin und eine Kombination von Bleomycin, Cyclophosphamid und Dactinomycin (BCD) gegeben werden. Die Anfangsdosis der HochdosisMethotrexat-Behandlung beträgt 12 g/m². Wenn diese Dosis nicht ausreicht, um am Ende der Infusion Serum-Spitzenkonzentrationen von 10-3M zu erreichen, kann die Dosis der nachfolgenden Behandlungen auf 15 g/m2 erhöht werden. Wenn der Patient erbricht oder die orale Behandlung nicht verträgt, wird Calciumfolinat i.v. oder i.m. verabreicht.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Methotrexat sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht verwendet werden. Die Dosis sollte wie folgt angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	% der Dosis, die verabreicht werden sollte
> 50	100 % der Dosis
20 - 50	50 % der Dosis
< 20	Methotrexat darf nicht verwendet werden bei:

Eingeschränkter Leberfunktion.

Bei Patienten mit erheblichen aktuellen oder vorangegangenen, vorallem durch Alkohol verursachten Lebererkrankungen sollte Methotrexat mit äußerster Vorsicht, wenn überhaupt, verabreicht werden. Methotrexat ist bei BilirubinWerten > 5 mg/dl (85,5 pmol/l) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraerguss (sog. „third space") ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminations-Halbwertszeit und unerwarteter Toxizität führen kann. Vor der Einleitung einer MethotrexatTherapie sollten Pleuraergüsse und Aszites abgelassen werden. Die Methotrexat-Dosierung sollte abhängig vom Verlauf des MethotrexatSerumspiegels reduziert werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte aufgrund einer möglichen eingeschränkten Leberund Nierenfunktion sowie niedrigerer Folatreserven, die im höheren Alter auftreten, eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Für Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. der Anwendung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).

-    Alkoholabusus.

-    Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <20 ml/min, siehe Abschnitt 4.2).

-    bereits bestehende Blutdyskrasien wie Knochenmarkhypoplasie,

Leukopenie, Thrombozytopenie oder signifikante Anämie.

-    schwere, akute oder chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV.

-    Stomatitis und bekannte aktive gastrointestinale Ulzera.

-    Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) .

-    gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, die einer Therapie unterzogen werden, müssen angemessenen überwacht werden, so dass Anzeichen von möglichen toxischen Wirkungen oder Nebenwirkungen erkannt und mit minimaler Verzögerung beurteilt werden können. Methotrexat sollte daher nur durch oder unter Aufsicht von Ärzten mit entsprechenden Kenntnissen und Erfahrung im Einsatz von Zytostatikatherapien verabreicht werden. Wegen der Möglichkeit von schweren oder sogar tödlichen toxischen Reaktionen muss der Patient über die Risiken und die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen umfassend informiert werden. Besonders Dosierungen über 20 mg/Woche können mit einer erheblichen Zunahme der Toxizität und besonders einer Myelosuppression einhergehen.

Es liegen Berichte vor, dass Methotrexat beim Menschen während und für eine kurze Zeit nach Absetzen der Behandlung zu einer Beeinträchtigung der Fertilität, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führen kann. Darüber hinaus verursacht Methotrexat beim Menschen Embryotoxizität, Aborte und fetale Defekte. Daher müssen die möglichen Risiken der Auswirkungen auf die Fortpflanzung mit Patienten im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.6) besprochen werden.

Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen:

Vor Beginn der Behandlung oder bei Wiederaufnahme der Therapie nach einer Therapiepause:

Komplettes Blutbild mit Differential-Blutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgen-Thorax und Nierenfunktionstests. Falls klinisch indiziert, sind Tuberkulose und Hepatitis auszuschließen.

Während der Therapie (mindestens einmal monatlich in den ersten sechs Monaten und danach mindestens alle drei Monate):

Eine erhöhte Überwachungshäufigkeit sollte auch bei Dosiserhöhungen in Betracht gezogen werden.

-    Untersuchung des Mund- und Rachenraums auf Schleimhautveränderungen.

-    Komplettes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozyten.

Eine Suppression des hämatopoetischen Systems durch Methotrexat kann abrupt und bei scheinbar sicheren Dosierungen auftreten. Im Falle eines signifikanten Rückgangs der Leukozyten und Thrombozyten muss die Behandlung sofort abgebrochen und eine geeignete unterstützende Therapie eingeleitet werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Anzeichen und Symptome zu berichten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Patienten, die gleichzeitig hämatotoxische Medikamente (z. B. Leflunomid) einnehmen, muss das Blutbild und die Thrombozytenzahl engmaschig überwacht werden.

- Leberfunktionstests:

Besondere Aufmerksamkeit sollte auf das Auftreten von Lebertoxizität gerichtet werden. Die Behandlung sollte nicht eingeleitet werden oder sollte abgesetzt werden, wenn irgendwelche Anomalien bei Leberfunktionstests oder Leberbiopsien bekannt sind, oder wenn sich diese während der Therapie entwickeln. Die Anomalien sollten sich innerhalb von zwei Wochen normalisieren, wonach die Behandlung nach Ermessen des Arztes wieder aufgenommen werden kann.

Weitere Untersuchungen sind nötig, um festzustellen, ob serielle Untersuchungen der Leberchemie oder von Propeptid des Typ-NI-Kollagens Hepatotoxizität ausreichend erkennen können. Diese Beurteilung sollte zwischen Patienten ohne Risikofaktoren und Patienten mit Risikofaktoren, wie z. B. vorangegangenem übermäßigem Alkoholkonsum, anhaltender Erhöhung der Leberenzyme, Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familienanamnese, Diabetes mellitus, Adipositas und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien und längerer Behandlung mit Methotrexat oder kumulative Dosen von 1,5 g oder mehr, unterscheiden.

Überwachung der Leberenzyme im Serum: Ein vorübergehender Anstieg der Transaminasen auf das Doppelte oder Dreifache des oberen Grenzwertes wurde mit einer Häufigkeit von 13 - 20 % berichtet. Im Falle eines anhaltenden Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Reduzierung der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten keine zusätzlichen hepatotoxischen Medikamente während der Behandlung mit Methotrexat verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich und Alkoholkonsum sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Medikamente (z. B. Leflunomid) erhalten, sollten die Leberenzyme engmaschiger überwacht werden. Dies sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn hämatotoxische Medikamente verabreicht werden.

-    Die Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalysen (siehe auch 4.2 und 4.3) überwacht werden:

Da Methotrexat hauptsächlich renal eliminiert wird, sind bei Niereninsuffizienz erhöhte Serum-Konzentrationen zu erwarten, die zu schweren unerwünschten Reaktionen führen können.

In Fällen einer möglichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten) ist eine engere Überwachung erforderlich. Dies gilt insbesondere für die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die die Methotrexat-Ausscheidung beeinflussen, Nierenschäden verursachen (z. B. nicht-steroidale Antirheumatika) oder die potentiell hämatopoetische Erkrankungen verursachen. Dehydrierung kann die Toxizität von Methotrexat ebenfalls potenzieren.

Eine Alkalisierung des Urins und eine hohe Diurese werden empfohlen, vor allem bei Behandlung mit hohen Dosierungen.

-    Atmungsorgane: Es können akute oder chronische interstitielle Pneumonien, die oft mit Eosinophilie einhergehen, auftreten und es wurden Todesfälle berichtet. Zu den typischen Symptomen gehören Atemnot,

Husten (besonders trockener, nicht-produktiver Husten) und Fieber, worauf die Patienten bei jeder Nachuntersuchung überwacht werden sollten. Die

Patienten sollten über das Risiko von Lungenentzündung informiert und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt aufsuchen, wenn sich bei ihnen ein anhaltender Husten oder Atemnot entwickelt.

Methotrexat sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen abgesetzt und eine gründliche Untersuchung (einschließlich einer Röntgen-ThoraxUntersuchung) sollte durchgeführt werden, um eine Infektion auszuschließen. Wenn eine durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankung vermutet wird, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden initiiert und die Behandlung mit Methotrexat nicht wieder aufgenommen werden.

Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Eine Pneumonie kann bei allen Dosierungen auftreten.

-    Methotrexat kann aufgrund seiner Wirkung auf das Immunsystem das Ansprechen auf Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests verfälschen. Besondere Vorsicht ist auch geboten bei inaktiven, chronischen Infektionen (z. B. Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C), da deren Aktivierung möglich ist. Gleichzeitige Impfungen mit Lebendimpfstoffen sollten nicht durchgeführt werden.

-    Bei Patienten, die Methotrexat in niedriger Dosierung erhalten, können maligne Lymphome auftreten, in diesem Fall muss die Therapie abgesetzt werden. Wenn das Lymphom keine Anzeichen einer spontanen Regression zeigt, ist die Einleitung einer zytotoxischen Therapie erforderlich.

-    Pleuraergüsse und Aszites sollten vor Beginn einer MethotrexatBehandlung (siehe Abschnitt 4.2) abgelassen werden.

-    Diarrhöe und Stomatitis ulcerosa können als Ergebnis der toxischen Wirkungen auftreten und eine Unterbrechung der Therapie erforderlich machen, da es sonst zu einer hämorrhagischen Enteritis und Tod durch Darmperforation kommen kann.

-    Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat verringern.

-    Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit für diese Bevölkerungsgruppe vorliegen. (siehe Abschnitt 4.2).

-    Hauttoxizität: Aufgrund des Risikos von Phototoxizität müssen die Patienten Sonnenlicht und Solariumbesuche vermeiden.

-    Hochdosierte Behandlung Während der Behandlung mit hohen Dosen sollte gleichzeitig Folinsäure gegeben werden. Die Serumkonzentration von Methotrexat ist ein wertvoller Indikator dafür, wie lange die Folinsäure-Behandlung fortgesetzt werden sollte. 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Bei einem verbliebenen Methotrexat-Spiegel von 0,5 pmol/l ist keine zusätzliche Behandlung mit Folinsäure notwendig.

Dieses Arzneimittel enthält 0,21 mmol (4,945 mg) Natrium pro ml. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Methotrexat wird in der Regel in Kombination mit anderen Zytostatika eingesetzt. Eine additive Toxizität kann während der KombinationsChemotherapie mit Medikamenten mit der gleichen pharmakologischen Wirkung erwartet werden, insbesondere in Bezug auf Myelosuppression, Nieren-, Magen-Darm- und Lungen-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4).

In Tierversuchen führten nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und erhöhten folglich seine toxischen Wirkungen. Allerdings wurde in klinischen Studien, in denen NSAR und Salicylsäure bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als Begleitmedikation verabreicht wurden, keine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet. Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis mit solchen Medikamenten kann während einer niedrig dosierten MethotrexatTherapie fortgesetzt werden, aber nur unter strenger ärztlicher Aufsicht.

Regelmäßiger Alkoholkonsum und Einnahme von zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimitteln erhöhen die Wahrscheinlichkeit von hepatotoxischen Wirkungen durch Methotrexat.

Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Arzneimittel (z. B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin und Retinoide) erhalten, müssen engmaschig auf möglicherweise erhöhte Hepatotoxizität überwacht werden. Alkoholkonsum sollte während der Behandlung mit Methotrexat vermieden werden.

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Methotrexat und Antikonvulsiva (Verringerung der Methotrexatspiegel im Blut) und 5-Fluorouracil (erhöhte Halbwertszeit t14 von 5-Fluorouracil) sind zu beachten.

Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin, Barbiturate, Tranquilizer, orale Kontrazeptiva, Tetracycline, Aminopyrinderivate, Sulfonamide und p-Aminobenzoesäure verdrängen Methotrexat aus der Serumalbumin-Bindung und erhöhen somit dessen Bioverfügbarkeit (indirekte Dosiserhöhung).

Probenecid und milde organische Säuren können auch die tubuläre Sekretion von Methotrexat verringern, und bewirken dadurch ebenfalls eine indirekte Dosiserhöhung.

Antibiotika wie Penicilline, Glykopeptide, Sulfonamide, Ciprofloxacin und Cefalotin können im Einzelfall die renale Clearance von Methotrexat verringern, so dass erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und Magen-Darm-Toxizität auftreten können.

Orale Antibiotika wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Resorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf durch Hemmung der Darmflora oder Unterdrückung des bakteriellen Stoffwechsels beeinflussen.

Unter (Vor-)Behandlung mit Substanzen, die das Knochenmark (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chloramphenicol, Pyrimethamin) beeinflussen, muss das Risiko einer ausgeprägten hämatopoetischen Erkrankung während einer Methotrexat-Therapie in Betracht gezogen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die einen Folsäure-Mangel (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim-Sulfamethoxazol) verursachen, kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen. Deshalb ist bei Patienten mit bestehendem Folsäuremangel besondere Vorsicht geboten.

Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Folinsäure enthalten oder von Vitamin-Präparaten, die Folsäure oder deren Derivate enthalten, die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions/Infusionslösung und basischen Substanzen (z. B. Goldverbindungen, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin, Azathioprin, Cyclosporin) sind in der Regel keine verstärkten toxischen Wirkungen von Methotrexat zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol oder Pantoprazol kann zu Wechselwirkungen führen: Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und Omeprazol hat zu einer verzögerten renalen Ausscheidung von Methotrexat geführt. In Kombination mit Pantoprazol wurde die renale Elimination des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat gehemmt und es wurde in einem Fall von Muskelschmerzen und Schüttelfrost berichtet.

Obwohl die Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin die Wirksamkeit von Methotrexat durch die Sulfasalazin-bedingte Hemmung der Folsäure-Synthese erhöht, und somit zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann, wurde dies in mehreren Studien nur bei einzelnen Patienten beobachtet.

Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei Verabreichung von Methotrexat die Theophyllin-Blutspiegel überwacht werden.

Der übermäßige Konsum von Koffein- oder Theophyllin-haltigen Getränken (Kaffee, Coffein-haltige Getränke, schwarzer Tee) sollte während MethotrexatTherapie vermieden werden, da die Wirksamkeit von Methotrexat durch mögliche Wechselwirkungen zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an den Adenosin-Rezeptoren reduziert sein kann.

Die kombinierte Anwendung von Methotrexat und Leflunomid kann das Risiko für eine Panzytopenie erhöhen. Methotrexat führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Mercaptopurinen. Daher kann die Kombination dieser Substanzen eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Insbesondere in der orthopädischen Chirurgie, wo die Infektionsanfälligkeit hoch ist, muss eine Kombination von Methotrexat mit immunmodulierenden Substanzen mit Vorsicht verwendet werden.

Eine verzögerte Methotrexat-Clearance sollte in Kombination mit anderen Zytostatika in Betracht gezogen werden.

Aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem kann Methotrexat Impf- und Testergebnisse (immunologische Untersuchungen, um die Immunreaktion zu beurteilen) verfälschen. Unter Methotrexat-Therapie darf keine Impfung mit Lebendimpfstoffen durchgeführt werden (siehe Abschnitt

4.3).

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Methotrexat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3) . Tierexperimentelle Studien mit Methotrexat haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Methotrexat hat sich beim Menschen als teratogen erwiesen, es wurden über Totgeburten und/oder bzw. angeborene Missbildungen berichtet. Die Exposition einer begrenzten Anzahl von schwangeren Frauen (42) führte zu einer erhöhten Inzidenz (1:14) von Missbildungen (kraniale, kardiovaskuaräre und an den die Extremitäten betreffend). Wurde Wenn Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt wurde, wurden über normale Schwangerschaften berichtet.

Bei gebärfähigen Frauen im gebärfähigen Alter muss deshalb das Vorliegen einer Schwangerschaft vor Beginn der Behandlung durch entsprechende Untersuchungen Therapie mit geeigneten Maßnahmen, z. B. Schwangerschaftstests, eine bestehende Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden. Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und Patienten im geschlechtsreifen Alter (Frauen und Männer) müssen während der Behandlung mit Methotrexat und mindestens 6 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt

4.4) . Wenn es dennoch während dieser Zeit zu einer Schwangerschaft kommt, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Da Methotrexat erbgutschädigend wirken kann, wird allen Frauen, die schwanger werden wollen, geraten, möglichst vor Beginn der Behandlung eine genetische Beratung in Anspruch zu nehmen. wenn möglich, bereits vor der Therapie geraten, sich an eine genetische Beratungsstelle zu wenden, und Männer sollten sich vor der Behandlung über die Möglichkeit der SpermakKonservierung von Spermien beraten lassen.

Stillzeit

Da Methotrexat in die Muttermilch übergeht und bei Säuglingen toxische Wirkungen verursachen kann, ist eine Behandlung während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn die Verwendung während der Stillzeit notwendig werden sollte, muss vor der Behandlung abgestillt werden.

Fertilität:

Tierversuche zeigen, dass Methotrexat die Fertilität beeinträchtigt.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Während der Behandlung können zentralnervöse Symptome, wie Müdigkeit und Schläfrigkeit auftreten. Methotrexat hat nur geringe bis mäßige Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen sind abhängig von Dosierung und Häufigkeit der Methotrexat-Behandlungen. Da es jedoch auch unter niedriger Dosierung zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann, ist eine regelmäßige Überwachung durch den Arzt in kurzen zeitlichen Abständen unerlässlich. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis

verringert oder die Behandlung unterbrochen werden und entsprechende Gegenmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.9).

Die Methotrexat-Therapie sollte nur mit Vorsicht wieder aufgenommen werden, unter strenger Prüfung der Notwendigkeit für die Behandlung und mit erhöhter Aufmerksamkeit für ein mögliches Wiederauftreten von Toxizität.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Weitere Einzelheiten sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Nach intramuskulärer Methotrexat-Anwendung können gelegentlich lokale Nebenwirkungen (Brennen) oder Schäden (steriler Abszess, Zerstörung von Fettgewebe) an der Injektionsstelle auftreten.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten
Infektione n und parasitäre Erkrankun gen					Sepsis, opportunistische Infektionen (die tödlich verlaufen können), Infektionen mit dem Cytomegalie- Virus
Gutartige, bösartige und unspezifis che Neubildun gen (einschl. Zysten und Polypen)			Einzelne Fälle von Lymphomen, die in einer Reihe von Fällen nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat abnahmen. In einer kürzlich durchgeführten Studie war es nicht möglich festzustellen, dass eine MethotrexatTherapie die Inzidenz von Lymphomen erhöht
Erkrankun gen des		Leukozyto penie,	Panzytopenie, Agranulozytose	Megalobla stäre	Schwere Verläufe von

Blutes und des Lymphsys tems		Thromboz ytopenie, Anämie	, hämatopoetisc hen Erkrankungen.	Anämie	Myelosuppressio n, aplastische Anämie. Lymphadenopathi e, lymphoproliferativ e Erkrankungen (teilweise reversibel), Eosinophilie und Neutropenie
Erkrankun gen des Immunsys tems					Immunsuppressio n, Hypogammaglob ulinämie
Psychiatri sche Erkrankun gen					Schlaflosigkeit
Erkrankun gen des Nervensys tems		Kopfschm erzen, Müdigkeit, Schläfrigk eit	Vertigo, Verwirrung, Depression, Krampfanfälle, Leukoenzephal opathie/ Enzephalopathi e	Schwere Sehstörun gen, Stimmung sschwank ungen	Schmerzen, muskuläre Asthenie oder Parästhesien der Extremitäten, Veränderung des Geschmackssinn s (metallischer Geschmack), Meningismus (Lähmung, Erbrechen), akute aseptische Meningitis
Augenerkr ankungen				Sehstörun gen	Konjunktivitis, Retinopathie
Herzerkra nkungen				Perikarditi s, Perikarder guss, Perikardta mponade
Gefäßerkr ankungen				Hypotonie , thromboe mbolische Ereignisse (einschlie ßlich arterieller und zerebraler Thrombos e, Thrombop hlebitis, tiefe

				Venenthro mbose, Retina- Venenthro mbose, Lungenem bolie).
Erkrankun gen der Atemwege , des Brustraum es und Mediastin ums		Lungenko mplikation en durch interstitiell e Alveolitis/P neumonitis und damit verbunden e Todesfälle (unabhäng ig von der Dosis und Dauer der Methotrex at- Behandlun g). Die typischen Symptome umfassen u. a.: allgemeine s Krankheits gefühl; trockener Reizhuste n; Atemnot, die sich zur Ruhedysp noe entwickelt, Schmerze n in der Brust, Fieber. Wenn solche Komplikati onen vermutet werden, muss die Methotrex	Lungenfibrose	Pharyngiti s, Apnoe, Asthma bronchiale	Pneumocystis- Carinii- Pneumonie, Kurzatmigkeit, chronisch obstruktive Lungenerkrankun g. Infektionen einschließlich Pneumonie wurden ebenfalls beobachtet. Pleuraerguss.

		at- Behandlun g sofort abgesetzt werden und Infektionen (einschließ lich Lungenent zündung) müssen ausgeschl ossen werden.
Erkrankun gen des Gastrointe stinaltrakt s	Appetitv erlust, Übelkeit, Erbreche n, Bauchsc hmerzen j Entzünd ungen und Ulzeratio nen der Schleimh aut von Mund und Rachen (vor allem während der ersten 24-48 Stunden nach Verabrei chung von Methotre xat). Stomatiti s, Dyspepsi e	Diarrhöe (vor allem während der ersten 24-48 Stunden nach Verabreich ung von Methotrex at).	Magen-DarmGeschwüre und Blutungen.	Enteritis, Melaena. Gingivitis, Malabsorp tion	Hämatemesis, toxisches Megakolon
Leber- und Gallenerkr ankungen	Anstieg der Leberen zyme (ALAT (GPT),		Entwicklung einer Leberverfettun g, Fibrose und Zirrhose (tritt häufig auf trotz	Akute Hepatitis und Hepatotox izität.	Reaktivierung einer chronischen Hepatitis, akuter Leberzerfall. Außerdem wurden Herpes-

	ASAT (GOT), alkalisch e Phospha tase und Bilirubin)		regelmäßiger Überwachung, normale Werte der Leberenzyme), diabetische Stoffwechsella ge, Abfall der Serumalbumin werte.		simplex-Hepatitis und Leberinsuffizienz beobachtet (siehe auch die Hinweise bezüglich Leberbiopsie in Abschnitt 4.4).
Erkrankun gen der Haut und des Unterhaut zellgeweb es		Exanthem, Erythem, Juckreiz.	Urtikaria, Photosensibilit ät, verstärkte Pigmentierung der Haut, Haarausfall, Zunahme von rheumatischen Knötchen, Herpes zoster, schmerzhafte Läsionen an PsoriasisPlaques, schwere toxische Reaktionen: Vaskulitis, herpetiforme Eruption der Haut, StevensJohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse (LyellSyndrom).	Verstärkte Pigmentve ränderung en der Nägel, Akne, Petechien, Ekchymos en, Erythema multiforme , kutane erythemat öse Ausschläg e.	Akute Paronychie, Furunkulose, Teleangiektasien. Darüber hinaus wurden Nokardiose, Histoplasma- und Cryptococcus- Mykosen und disseminierter Herpes simplex berichtet. Allergische Vaskulitis, Hidradenitis.
Skelettmu skulatur-, Bindegew ebs- und Knochene rkrankung en			Gelenkschmerz en, Muskelschmerz en, Osteoporose.	Ermüdung sfraktur.
Erkrankun gen der Nieren und Harnwege			Entzündungen und Ulzerationen der Harnblase (evtl. mit Hämaturie), Dysurie.	Nierenver sagen, Oligurie, Anurie, Azotämie.	Proteinurie.
Erkrankun gen der Geschlech tsorgane			Entzündungen und Ulzerationen der Vagina.		Verlust der Libido, Impotenz, Oligospermie, Menstruationsbes

und der Brustdrüs e					chwerden, vaginaler Ausfluss, Unfruchtbarkeit.
Allgemein e Erkrankun gen und Beschwer den am Verabreich ungsort			Schwere allergische Reaktionen bis zum anaphylaktisch en Schock.		Fieber, Wundheilungsstö rungen.

4.9    Überdosierung

Anzeichen für eine Überdosierung

Die Toxizität von Methotrexat betrifft hauptsächlich das hämatopoetische und gastrointestinale System.

Die Symptome umfassen Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Neutropenie, Myelosuppression, Mukositis, Stomatitis, orale Ulzerationen, Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Geschwüre und Magen-DarmBlutungen. Einige Patienten zeigten keine Anzeichen einer Überdosierung.

Es gibt Berichte über Todesfälle durch Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Calciumfolinat ist das spezifische Antidot zur Neutralisation der toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat.

Im Falle einer unbeabsichtigten Überdosierung sollte Calciumfolinat in einer Dosis in der gleichen Höhe oder höher als die verabreichte Dosis Methotrexat intravenös oder intramuskulär innerhalb 1 Stunde verabreicht werden. Die Gabe sollte fortgesetzt werden, bis die Serumspiegel von Methotrexat unter 10^-7 mol/l gesunken sind.

Bei einer massiven Überdosierung kann eine Hydrierung und Alkalisierung des Urins erforderlich sein, um eine Ausfällung von Methotrexat bzw. seiner Metabolite in den renalen Tubuli zu vermeiden. Weder eine Hämodialyse noch eine peritoneale Dialyse führte zu einer verbesserten Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator erreicht.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antimetaboliten, Folsäure-Analoga, ATC-Code: L01BA01

Wirkmechanismus

Methotrexat ist ein Folsäure-Antagonist, der innerhalb der zytotoxischen Substanzen zur Klasse der Antimetaboliten gehört. Es wirkt durch die

kompetitive Hemmung des Enzyms Dihydrofolat-Reduktase und hemmt damit die DNA-Synthese.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung

Subkutane, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung zeigten ähnliche Bioverfügbarkeit.

Ungefähr 50 % des verabreichten Methotrexat werden an Serumproteine gebunden. Nach seiner Verteilung in das Körpergewebe können hohe Konzentrationen vor allem in Leber, Niere und Milz in Form von Polyglutamaten gefunden werden, die sich dort für Wochen oder Monate einlagern können. Wenn es in kleinen Dosen verabreicht wird, tritt Methotrexat in kleinen Mengen in den Liquor über, unter hohen Dosen (300 mg/kg Körpergewicht) wurden im Liquor Konzentrationen zwischen 4 und 7 pg/ml gemessen.

Biotransformation

Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit beträgt 6-7 Stunden und zeigt eine erhebliche Variabilität (3-17 Stunden). Die Halbwertszeit kann sich bei Patienten mit einem sog. „third space" (Pleuraergüsse und Aszites) bis auf das 4-Fache des Normalen verlängern.

Etwa 10 % des verabreichten Methotrexats wird intrahepatisch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist 7-Hydroxymethotrexat.

Methotrexat passiert bei Ratten und Affen die Plazentaschranke.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in unveränderter Form, überwiegend renal durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion im proximalen Tubulus. Etwa 5-20 % Methotrexat und 1-5 % des 7-Hydroxymethotrexat werden über die Galle ausgeschieden. Es existiert ein ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf.

Bei Niereninsuffizienz erfolgt die Elimination erheblich verzögert. Einschränkungen der Ausscheidung bei eingeschränkter Leberfunktion sind nicht bekannt.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

Studien zur chronischen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hunden zeigten toxische Effekte in Form von gastrointestinalen Läsionen, Myelosuppression und Hepatotoxizität.

Mutagenität und Kanzerogenität

In Langzeituntersuchungen an Ratten, Mäusen und Hamstern wurden keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Methotrexat festgestellt. Methotrexat induziert in vitro und in vivo Gen- und Chromosomenmutationen. Es besteht der Verdacht einer mutagenen Wirkung bei Menschen.

Reproduktionstoxikologie

Teratogene Wirkungen wurden bei vier Spezies (Ratte, Maus, Kaninchen, Katze) festgestellt. Bei Rhesusaffen traten keine beim Menschen vergleichbaren Fehlbildungen auf.

Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit beträgt 18 Monate.

Nach Verdünnung in Glucose (5 %) und Natriumchlorid (0,9 %) wurde die chemische und physikalische Stabilität für 24 Stunden bei Raumtemperatur und für 30 Tage bei 2-8 °C unter lichtgeschützter Lagerung nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Falls die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeit nach Anbruch und die Lagerungsbedingungen vor Gebrauch im Verantwortungsbereich des Anwenders und betragen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8 °C, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

2, 4, 10 oder 40 ml Lösung in durchsichtigen Glasdurchstechflaschen vom Typ I mit Brombutyl-Gummistopfen und Flip-off-Kappe aus Aluminium.

Jede Packung enthält 5 Durchstechflaschen mit 2 ml Lösung.

Jede Packung enthält 5 Durchstechflaschen mit 4 ml Lösung.

Jede Packung enthält 5 Durchstechflaschen mit 10 ml Lösung.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche mit 40 ml Lösung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Methotrexat Mylan 25 mg/ml Injektions/Infusionslösung kann mit einem geeigneten konservierungsmittelfreien Medium wie Glucose-Lösung (5 %) oder Natriumchlorid-Lösung (0,9 %) weiter auf eine Anwendungskonzentration von 2 mg/ml verdünnt werden.

In Bezug auf die Handhabung sind die folgenden allgemeinen Empfehlungen zu beachten: Das Produkt darf nur durch geschultes Personal verwendet werden, das Mischen der Lösungen muss in einem dafür festgelegten geeigneten Bereich durchgeführt werden, um Personal und Umwelt zu schützen (z. B. Sicherheitswerkbänke); es muss Schutzkleidung getragen werden (einschließlich Handschuhe, Schutzbrille und Masken falls erforderlich).

Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht gebrauchte Restmengen sind unmittelbar nach dem ersten Gebrauch sicher zu entsorgen. Abfall sollte sorgfältig in geeigneten getrennten Behältern, die deutlich ihrem Inhalt entsprechend gekennzeichnet sind, entsorgt werden (da Körperflüssigkeiten und Ausscheidungen auch erhebliche Mengen an Antineoplastika enthalten können, wurde vorgeschlagen, dass diese und sonstige Dinge, wie Bettwäsche, die mit diesen Materialien verunreinigt sind, ebenfalls als gefährlicher Abfall behandelt werden). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen durch Verbrennen zu entsorgen. Es wurden auch chemische Entsorgungsverfahren (z. B. Oxidation mit Kaliumpermanganat und Schwefelsäure oder wässriges alkalisches Kaliumpermanganat oder Natriumhypochlorit) verwendet.

Es müssen geeignete Verfahren im Falle einer versehentlichen Kontamination durch Verschütten vorhanden sein. Mögliche Expositionen der Mitarbeiter gegenüber Zytostatika müssen dokumentiert und überwacht werden.

Wenn ein zytotoxischer Wirkstoff die Haut kontaminiert, muss er sofort mindestens 10 Minuten mit reichlich fließendem Wasser abgewaschen werden. Wenn zum Beispiel die Augen mit zytotoxischem Material in Kontakt kommen, sofort für mindestens 10 Minuten mit reichlich Wasser spülen und ein Augenbad mit steriler Kochsalzlösung anwenden.

Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen nicht mit Zytostatika arbeiten.

Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

Zulassungsnummer 85058.00.00

Datum der Erteilung der Zulassung 02/10/2013

Stand der Information

April 2015

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig