Document: 16.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 01.08.2016   Fachinformation (deutsch)
• 16.04.2014   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 18 mg Retardtabletten Methylphenidathydrochlorid HEXAL 36 mg Retardtabletten Methylphenidathydrochlorid HEXAL 54 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 18 mg Retardtabletten Jede Tablette enthält 18 mg Methyphenidathydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält 6,31 mg Lactose-Monohydrat.

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 36 mg Retardtabletten Jede Tablette enthält 36 mg Methyphenidathydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält 8,43 mg Lactose-Monohydrat.

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 54 mg Retardtabletten Jede Tablette enthält 54 mg Methyphenidathydrochlorid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält 6,76 mg Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 18 mg Retardtabletten

Hellgelbe, runde (Durchmesser 8 mm) mit einem Film überzogene Tablette mit einer Abgabeöffnung (sichtbare, runde, kleine Öffnung) auf einer Seite.

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 36 mg Retardtabletten

Weiße, runde (Durchmesser 10 mm) mit einem Film überzogene Tablette mit einer

Abgabeöffnung (sichtbare, runde, kleine Öffnung) auf einer Seite.

Methylphenidathydrochlorid HEXAL 54 mg Retardtabletten

Rote, runde (Durchmesser 10 mm) mit einem Film überzogene Tablette mit einer

Abgabeöffnung (sichtbare, runde, kleine Öffnung) auf einer Seite.

4.1 Anwendungsgebiete

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS)

Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-HyperaktivitätsStörungen (ADHS) bei Kindern ab einem Alter von 6 Jahren indiziert, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben. Die Behandlung muss unter Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern durchgeführt werden. Die Diagnose sollte anhand der DSM-IV Kriterien oder der Richtlinien in ICD-10 gestellt werden und auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten basieren. Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Ein spezifischer diagnostischer Test existiert nicht. Eine adäquate Diagnose erfordert die Berücksichtigung medizinischer und spezieller psychologischer, pädagogischer Quellen und des sozialen Umfeldes.

Eine therapeutische Gesamtstrategie umfasst in der Regel sowohl psychologische, pädagogische, soziale als auch pharmakotherapeutische Maßnahmen und zielt auf eine Stabilisierung von Kindern mit einem Verhaltenssyndrom ab, das durch folgende Symptome charakterisiert sein kann: chronisch kurze Aufmerksamkeitsspanne in der Anamnese, Ablenkbarkeit, emotionale Labilität, Impulsivität, mäßige bis starke Hyperaktivität, geringfügige neurologische Anzeichen und abnormales EEG. Die Lernfähigkeit kann unter Umständen beeinträchtigt sein.

Eine Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist nicht bei allen Kindern mit ADHS indiziert, und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels muss eine sehr sorgfältige Einschätzung der Schwere und Dauer der Symptome des Kindes in Bezug auf sein Alter vorausgehen.

Eine entsprechende pädagogische Einstufung ist essentiell und psychosoziale Maßnahmen sind im Allgemeinen notwendig. Wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben, muss die Entscheidung, ein Stimulans zu verordnen, auf Basis einer strengen Einschätzung der Schwere der Symptome des Kindes beruhen. Die Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL sollte immer in Übereinstimmung mit der zugelassenen Indikation und den Verschreibungs-/Diagnose-Leitlinien erfolgen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei Kindern und/oder Jugendlichen erfolgen.

Methylphenidathydrochlorid HEXAL muss als Ganzes mit Hilfe von Flüssigkeit eingenommen und darf nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Methylphenidathydrochlorid HEXAL wird 1-mal täglich morgens eingenommen. Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Vor einer Verschreibung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich seines kardiovaskulären Status einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz zu beurteilen. Eine umfassende Anamnese sollte Begleitmedikationen, frühere und aktuelle medizinische und psychiatrische Begleiterkrankungen oder Symptome und Familienanamnese von plötzlichen Herzerkrankungen/unerwartetem Tod und eine exakte Erfassung von Körpergröße und -gewicht vor der Behandlung in einem Wachstumsdiagramm (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4) umfassen.

Laufende Überwachung

Das Wachstum, der psychische und der kardiovaskuläre Status sollten kontinuierlich überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Der Blutdruck und der Puls soll bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate in einer grafischen Darstellung dokumentiert werden.

Körpergröße, Gewicht und Appetit sollen mindestens alle 6 Monate anhand eines Wachstumsdiagramms festgehalten werden.

• Die Entwicklung neuer oder die Verschlechterung bereits bestehender

psychiatrischer Störungen sind bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate und bei jedem Besuch zu erfassen.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Methylphenidathydrochlorid HEXAL überwacht werden.

Dosistitration

Zu Beginn der Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist eine sorgfältige Dosistitration erforderlich. Die Dosistitration sollte mit der niedrigsten möglichen Dosis beginnen.

Weitere Stärken dieses Arzneimittels und anderer Arzneimittel, die Methylphenidat enthalten, können zur Verfügung stehen.

Die Dosierung kann um jeweils 18 mg angepasst werden. Im Allgemeinen wird eine Dosisanpassung in wöchentlichen Abständen vorgenommen.

Die Tageshöchstdosis von Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist 54 mg.

Patienten, die erstmalig Methylphenidat erhalten

Klinische Erfahrungen mit Methylphenidat Retardtabletten sind bei diesen Patienten begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Methylphenidathydrochlorid HEXAL muss nicht bei allen Kindern mit ADHS-Syndrom angezeigt sein. Zur Behandlung von Patienten, die erstmalig Methylphenidat erhalten, könnten niedrigere Dosen einer kurz wirksamen Methylphenidat-Formulierung als ausreichend erachtet werden. Eine sorgfältige Dosistitration durch den behandelnden Arzt ist notwendig, um unnötig hohe Dosen von Methylphenidat zu vermeiden. Für Patienten, die zur Zeit kein Methylphenidat oder die andere Stimulanzien als Methylphenidat einnehmen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Methylphenidathydrochlorid HEXAL 1-mal täglich 18 mg.

Patienten, die zur Zeit Methylphenidat erhalten

Für Patienten, die Methylphenidat zur Zeit 3-mal täglich in einer T agesdosis von 1545 mg einnehmen, ist die empfohlene Dosis von Methylphenidathydrochlorid HEXAL in Tabelle 1 angegeben. Die Dosierungsempfehlungen orientieren sich an der aktuellen Dosierung und der klinischen Einschätzung.

Tabelle 1

Empfohlene Umrechnung der Dosierung anderer MethylphenidathydrochloridRegime auf Methylphenidathydrochlorid HEXAL

Bisherige tägliche Methylphenidathydrochlorid-Dosis	Empfohlene Methylphenidathydrochlorid HEXAL Retardtabletten-Dosis
5 mg Methylphenidat 3-mal täglich	18 mg 1-mal täglich
10 mg Methylphenidat 3-mal täglich	36 mg 1-mal täglich
15 mg Methylphenidat 3-mal täglich	54 mg 1-mal täglich

Wenn nach einer angemessenen Dosiseinstellung über einen Zeitraum von einem Monat keine Verbesserung beobachtet wird, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Methylphenidat Retardtabletten sollten nicht zu spät am Morgen eingenommen werden, da sie Schlafstörungen verursachen können.

Wenn die Wirkung des Arzneimittels am späten Nachmittag oder abends zu früh nachlässt, können Verhaltensstörungen und/oder Schlafstörungen wieder auftreten.

Eine kleine Dosis einer sofort freisetzenden Methylphenidathydrochlorid-Tablette am Abend kann helfen, dieses Problem zu lösen. In diesem Fall könnte in Erwägung gezogen werden, dass eine adäquate Symptomkontrolle durch eine zweimal tägliche Gabe einer sofort freisetzenden Methylphenidat-Formulierung erreicht werden könnte.

Die Vor- und Nachteile einer kleinen Dosis einer sofort freisetzenden MethylphenidatFormulierung am Abend sollte gegenüber Einschlafstörungen abgewogen werden.

Wenn die zusätzliche Gabe einer sofort freisetzenden Methylphenidat-Formulierung am Abend notwendig ist, sollte die Behandlung mit Methylphenidat Retardtabletten nicht fortgeführt werden, es sei denn, es ist bekannt, dass dieselbe zusätzliche Gabe auch während einer konventionellen Therapie mit äquivalenten Dosen der sofort freisetzenden Methylphenidat- Formulierung zum Frühstück/Mittag erforderlich war.

Es sollte die Behandlungsmethode angewendet werden, die mit der geringsten Tagesdosis eine zufriedenstellende Symptomkontrolle erzielt.

Dauertherapie (mehr als 12 Monate) bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Methylphenidat wurde nicht systematisch in kontrollierten Studien untersucht. Die Behandlung mit Methylphenidat sollte und muss nicht unbegrenzt erfolgen. Sie wird in der Regel während oder nach der Pubertät abgesetzt. Der Arzt, der Methylphenidathydrochlorid HEXAL über längere Zeit (über 12 Monate) bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS anwendet, muss regelmäßig den langfristigen Nutzen des Arzneimittels für den einzelnen Patienten neu bewerten, indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen. Es wird empfohlen, Methylphenidathydrochlorid HEXAL mindestens 1-mal im Jahr abzusetzen, um das Befinden des Kindes zu beurteilen (vorzugsweise während der Schulferien). Eine Besserung kann möglicherweise aufrechterhalten bleiben, wenn das Arzneimittel vorübergehend oder vollständig abgesetzt wurde.

Dosisreduktion und Unterbrechung der Medikation

Die Behandlung muss beendet werden, wenn die Symptome nach einer geeigneten Dosisanpassung über einen Zeitraum von einem Monat nicht besser werden. Bei Auftreten einer paradoxen Verschlimmerung der Symptome oder anderer schwerwiegender Nebenwirkungen muss die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Erwachsene

Bei Jugendlichen, deren Symptome bis in das Erwachsenenalter bestehen bleiben und bei denen die Behandlung einen deutlichen Nutzen gezeigt hat, kann es angebracht sein, die Therapie im Erwachsenenalter fortzuführen. Eine Therapieinitiierung mit Methylphenidat Retardtabletten ist bei Erwachsenen jedoch nicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten

Methylphenidathydrochlorid HEXAL darf nicht bei älteren Patienten angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen.

Kinder unter 6 Jahren

Methylphenidathydrochlorid HEXAL darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Glaukom

•    Phäochromozytom

•    Während der Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen solcher Substanzen, da dann das Risiko einer hypertensiven Krise besteht (siehe Abschnitt 4.5)

•    Hyperthyreose oder Thyreotoxikose

•    Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia nervosa/anorektischen Störungen, Suizidneigung, psychotischen Symptomen, schweren affektiven Störungen, Manie, Schizophrenie, psychopathischen/Borderline-Persönlichkeitsstörungen

•    Diagnose oder Anamnese von schweren und episodischen (Typ I) bipolaren affektiven Störungen (die nicht gut kontrolliert sind)

•    Vorbestehende Herz-Kreislauferkrankungen einschließlich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterieller Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potenziell lebensbedrohender Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die aufgrund von Dysfunktionen der Ionenkanäle verursacht wurden)

•    Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie z. B. zerebrale Aneurysmen, Gefäßabnormalitäten einschließlich Vaskulitis oder Schlaganfall

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist nicht bei allen Kindern mit ADHS indiziert und der Entscheidung zur Anwendung dieses Arzneimittels muss eine sehr sorgfältige Einschätzung der Schwere und Dauer der Symptome des Kindes in Bezug auf sein Alter vorausgehen.

Langzeitanwendung (mehr als 12 Monate) bei Kindern und Jugendlichen Die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung von Methylphenidat wurde nicht systematisch in kontrollierten Studien untersucht. Die Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL sollte und muss nicht unbegrenzt erfolgen. Sie wird in der Regel während oder nach der Pubertät abgesetzt. Patienten unter Langzeitbehandlung (d. h. über mehr als 12 Monate) müssen laufend entsprechend den Richtlinien (in Abschnitt 4.2 und 4.4) sorgfältig überwacht werden hinsichtlich HerzKreislaufstatus, Wachstum, Appetit, Entwicklung von neuen oder Verschlechterung von bestehenden psychiatrischen Erkrankungen. Psychiatrische Erkrankungen, die überwacht werden sollten, werden unten beschrieben und beinhalten (sind aber nicht begrenzt auf): motorische oder vokale Tics, aggressives oder feindseliges Verhalten, Agitiertheit, Angst, Depression, Psychose, Manie, Wahnvorstellungen, Reizbarkeit, mangelnde Spontanität, Rückzug und übermäßige Perseveration.

Der Arzt, der Methylphenidathydrochlorid HEXAL über längere Zeit (über 12 Monate) bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS anwendet, muss regelmäßig den langfristigen Nutzen des Arzneimittels für den einzelnen Patienten neu bewerten, indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen. Es wird empfohlen, Methylphenidathydrochlorid HEXAL mindestens 1-mal im Jahr abzusetzen, um das Befinden des Kindes zu beurteilen (vorzugsweise während der Schulferien). Eine

Besserung kann möglicherweise aufrechterhalten bleiben, wenn das Arzneimittel vorübergehend oder vollständig abgesetzt wurde.

Anwendung bei Erwachsenen

Sicherheit und Wirksamkeit der Therapieinitiierung bei Erwachsenen oder der routinemäßigen Weiterbehandlung über das Alter von 18 Jahren hinaus wurden nicht nachgewiesen. Sollte ein Absetzen der Behandlung bei Jugendlichen, die das Alter von 18 Jahren erreicht haben, keinen Erfolg zeigen, kann eine Weiterbehandlung in das Erwachsenenalter erforderlich sein. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung dieser Erwachsenen soll regelmäßig überprüft und jährlich untersucht werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Methylphenidathydrochlorid HEXAL darf nicht bei älteren Patienten angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren

Methylphenidathydrochlorid HEXAL darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden. Sicherheit und Wirksamkeit wurden in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen.

Herz-Kreislaufstatus

Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben werden (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese auf plötzlichen Herz- oder unerwarteten Tod oder maligne Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchgeführt werden. Wenn initiale Befunde auf eine solche Historie oder Erkrankung hinweisen, müssen diese Patienten weitergehende Herzuntersuchungen durch einen Spezialisten erhalten. Patienten, bei denen unter der Therapie mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL Symptome wie Palpitationen, Thoraxschmerzen bei Belastung, unklare Synkope, Dyspnoe oder andere Symptome, die auf eine Herzerkrankung schließen lassen, auftreten, sollten umgehend eine kardiale Untersuchung durch einen Spezialisten erhalten.

Die Auswertung von Daten aus klinischen Studien mit Methylphenidat bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS hat gezeigt, dass Patienten unter Methylphenidat-Behandlung häufig eine Änderung des diastolischen und systolischen Blutdrucks um über 10 mmHg gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den Kontrollen entwickeln. Die kurz-und langfristigen klinischen Auswirkungen dieser kardiovaskulären Effekte bei Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt. Mögliche klinische Komplikationen können als Ergebnis der in den klinischen Studiendaten beobachteten Wirkungen nicht ausgeschlossen werden, insbesondere wenn die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen in das Erwachsenenalter fortgeführt wird. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren Gesundheitszustand durch Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte. Siehe Abschnitt 4.3 für Erkrankungen, bei denen eine Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL kontraindiziert ist.

Der Herz-Kreislaufstatus sollte sorgfältig überwacht werden. Bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate muss der Blutdruck und die Herzfrequenz in grafischer Darstellung dokumentiert werden.

Die Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist kontraindiziert bei bestimmten vorbestehenden Herz-Kreislauferkrankungen, wenn nicht der Rat eines Kinderkardiologen eingeholt wurde (siehe Abschnitt 4.3).

Plötzlicher Tod und vorbestehende kardiale Strukturauffälligkeiten oder andere schwere Herzerkrankungen

Bei Kindern, einige mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Stimulanzien des Zentralnervensystems in normalen Dosierungen über plötzliche Todesfälle berichtet. Obwohl einige schwerwiegende Herzprobleme alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod bedeuten können, werden Stimulanzien nicht empfohlen bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten strukturellen Herzanomalien, Kardiomyopathien, schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzproblemen, die sie einer erhöhten Gefährdung für die sympathomimetischen Wirkungen eines stimulierenden Arzneimittels aussetzen könnten.

Missbrauch und kardiovaskuläre Ereignisse

Der Missbrauch von Stimulanzien des zentralen Nervensystems kann mit plötzlichem Tod und anderen schwerwiegenden kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen assoziiert sein.

Zerebrovaskuläre Störungen

Siehe Abschnitt 4.3 für zerebrovaskulären Bedingungen, unter denen die Methylphenidat-Anwendung kontraindiziert ist. Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren (wie kardiovaskuläre Erkrankungen in der Vorgeschichte, Begleitmedikation, die den Blutdruck erhöht) sollten bei jedem Termin auf neurologische Anzeichen und Symptome nach Behandlungsbeginn mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL untersucht werden.

Zerebrale Vaskulitis scheint eine sehr seltene idiosynkratische Reaktion auf eine Methylphenidat-Einnahme zu sein. Es gibt einige Hinweise, dass Patienten mit höherem Risiko identifiziert werden können. Das initiale Auftreten von Symptomen kann der erste Hinweis auf eine zugrunde liegende klinische Erkrankung sein. Eine frühe Diagnose aufgrund starker Hinweise kann das umgehende Absetzen von Methylphenidathydrochlorid HEXAL und eine frühzeitige Behandlung ermöglichen. Die Diagnose sollte daher bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der unter einer Methylphenidat-Behandlung neue neurologische Symptome entwickelt, die einer zerebralen Ischämie entsprechen. Zu diesen Symptomen können schwere Kopfschmerzen, Taubheitsgefühl, Schwäche, Lähmungen und Beeinträchtigungen von Koordination, Sehen, Sprechen, Sprache oder Gedächtnis zählen.

Die Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL ist nicht kontraindiziert bei Patienten mit hemiplegischer Zerebralparese.

Psychiatrische Erkrankungen

Psychiatrische Komorbiditäten bei ADHS sind häufig und sollten bei der Verschreibung von Stimulanzien berücksichtigt werden. Im Falle des Auftretens psychiatrischer Symptome oder der Verschlimmerung einer bestehenden psychiatrischen Erkrankung sollte die Therapie mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL nicht fortgesetzt werden, wenn nicht der Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko für den Patienten überwiegt.

Bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate und bei jedem Besuch ist zu kontrollieren, ob sich psychiatrische Störungen entwickelt oder verschlechtert haben; eine Unterbrechung der Behandlung könnte angebracht sein.

Verschlimmerung bestehender psychotischer oder manischer Symptome

Bei psychotischen Patienten kann die Verabreichung von Methylphenidathydrochlorid

HEXAL die Symptome von Verhaltens- und Denkstörungen verschlimmern.

Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome

Behandlungsbedingte psychotische Symptome (visuelle/taktile/auditive Halluzinationen und Wahnvorstellungen) oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne bekannte psychotische Erkrankung oder Manie können durch normale Dosierungen von Methylphenidathydrochlorid HEXAL hervorgerufen werden. Wenn manische oder psychotische Symptome auftreten, sollte an einen möglichen kausalen Zusammenhang mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL gedacht und ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden.

Aggressives oder feindseliges Verhalten

Das Auftreten oder die Verschlimmerung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit kann durch die Behandlung mit Stimulanzien hervorgerufen werden. Patienten unter der Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL, sollten strikt auf das Auftreten oder die Verschlimmerung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden, und zwar bei Behandlungsbeginn, bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate und bei jeder Untersuchung. Bei Patienten, die diese Verhaltensänderungen zeigen, sollte der Arzt die Notwendigkeit einer Anpassung der Behandlung abklären, wobei zu beachten ist, dass eine Auf- oder Abtitration angebracht sein kann. Eine Unterbrechung der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden.

Suizidalität

Patienten, bei denen während der ADHS-Behandlung Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten, sollten sofort von ihrem Arzt beurteilt werden. Es sollte eine Verschlimmerung der zugrunde liegenden psychiatrischen Erkrankung und ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Methylphenidat-Behandlung in Erwägung gezogen werden. Eine entsprechende Behandlung der zu Grunde liegenden psychiatrischen Erkrankung kann notwendig sein und eine Beendigung der Methylphenidat-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden.

Tics

Methylphenidat wurden mit der Entstehung oder der Verschlimmerung von motorischen und verbalen Tics in Verbindung gebracht. Die Verschlimmerung eines Tourette-Syndroms wurde ebenfalls beobachtet. Die Familienanamnese ist zu überprüfen und Kinder sollten vor der Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL klinisch auf Tics oder Tourette-Syndrom untersucht werden. Auch während der Behandlung mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL sind die Patienten regelmäßig auf die Entstehung oder die Verschlimmerung von Tics zu überwachen. Die Überwachung sollte bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate oder bei jeder Untersuchung erfolgen.

Angst- und Spannungszustände oder Agitiertheit Methylphenidat wird mit der Verschlimmerung bestehender Angst- oder Spannungszustände oder Agitiertheit in Verbindung gebracht. Die klinische Bewertung von Angst- und Spannungszuständen oder Agitiertheit sollte der Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL vorausgehen und die Patienten sollten regelmäßig während der Behandlung, bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle 6 Monate oder bei jeder Untersuchung auf das Auftreten oder die Verschlimmerung dieser Symptome hin untersucht werden.

Bipolare Störungen

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL zur Behandlung von ADHS bei Patienten mit bipolaren Begleiterkrankungen geboten (einschließlich unbehandelter Bipolar-I-Störung oder anderer Formen der bipolaren Störung), da bei solchen Patienten Bedenken wegen einer möglichen Auslösung eines gemischten/-manischen Schubs bestehen. Vor Behandlungsbeginn mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL sollten Patienten mit depressiven Begleitsymptomen ausreichend untersucht werden, um festzustellen, ob bei ihnen ein Risiko für bipolare Störungen besteht. Solche Untersuchungen sollten eine detaillierte psychiatrische Anamnese einschließlich der Familienanamnese hinsichtlich Suizidalität, bipolarer Störungen und Depressionen umfassen. Die gründliche laufende Überwachung ist unabdingbar für diese Patienten (siehe obigen Absatz „Psychiatrische Erkrankungen“ und Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten bei jeder Dosisanpassung, mindestens alle 6 Monate und bei jeder Untersuchung auf Symptome hin überwacht werden.

Wachstum

Bei Langzeitanwendung von Methylphenidat bei Kindern wurde über mäßig verringerte Gewichtszunahme und Wachstumsverzögerung berichtet.

Die Wirkungen von Methylphenidat auf die endgültige Größe und das endgültige Gewicht sind zur Zeit unbekannt und werden untersucht.

Das Wachstum sollte während einer Methylphenidat-Therapie überwacht werden. Körpergröße, Gewicht und Appetit sollten mindestens alle 6 Monate in einem Wachstumsdiagramm erfasst werden. Patienten, die nicht wie erwartet wachsen oder deren Körpergröße bzw. Körpergewicht nicht erwartungsgemäß zunimmt, müssen möglicherweise ihre Behandlung unterbrechen.

Krampfanfälle

Methylphenidathydrochlorid HEXAL darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden. Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann die Krampfschwelle senken, sowohl bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese als auch bei Patienten mit EEG-Auffälligkeiten ohne Krampfanfälle in der Anamnese und in seltenen Fällen auch bei Patienten, die weder Krampfanfälle noch EEG-Auffälligkeiten in der Anamnese haben. Wenn die Anfallshäufigkeit zunimmt oder neue Anfälle auftreten, sollte Methylphenidathydrochlorid HEXAL abgesetzt werden.

Fehlgebrauch, Missbrauch und Zweckentfremdung

Patienten sollten sorgfältig hinsichtlich Zweckentfremdung, Missbrauch und

Fehlgebrauch von Methylphenidathydrochlorid HEXAL überwacht werden.

Wegen des Potenzials von Fehlgebrauch, Missbrauch und Zweckentfremdung sollte Methylphenidathydrochlorid HEXAL bei Patienten mit bekannter Drogen- oder Alkoholabhängigkeit mit Vorsicht angewendet werden.

Chronischer Missbrauch von Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann zu ausgeprägter Toleranz und psychischer Abhängigkeit mit abnormalem Verhalten in unterschiedlicher Ausprägung führen. Insbesondere bei parenteralem Abusus kann es zu offenen psychotischen Episoden kommen.

Bei der Entscheidung über eine ADHS-Behandlung ist das Patientenalter, das Bestehen von Risikofaktoren für Suchtstörungen (wie z. B. gleichzeitige oppositionelle oder Verhaltens- und bipolare Störungen), früherer oder bestehender Missbrauch zu berücksichtigen. Vorsicht ist geboten bei emotional instabilen Patienten, wie z. B. früheren Drogen- oder Alkoholabhängigen, da diese Patienten die Dosis eigenständig erhöhen könnten.

Bei einigen Patienten mit einem hohen Missbrauchsrisiko sind möglicherweise Methylphenidathydrochlorid HEXAL oder andere Stimulanzien nicht geeignet, und eine Therapie ohne Stimulanzien sollte erwogen werden.

Absetzen

Eine sorgfältige Überwachung ist beim Absetzen des Arzneimittels erforderlich, da es dabei zur Demaskierung sowohl von Depressionen als auch von chronischer Überaktivität kommen kann. Einige Patienten benötigen möglicherweise Nachuntersuchungen über einen längeren Zeitraum.

Während des Absetzens nach missbräuchlicher Anwendung ist eine sorgfältige Überwachung notwendig, da es zu schweren Depressionen kommen kann.

Müdigkeit

Methylphenidathydrochlorid HEXAL sollte nicht für die Prophylaxe oder Behandlung von gewöhnlichen Ermüdungszuständen angewendet werden.

Auswahl der Methylphenidat-Darreichungsform

Der behandelnde Spezialist muss auf individueller Basis und je nach gewünschter Wirkungsdauer entscheiden, welche methylphenidathaltige Darreichungsform ausgewählt wird.

Drogenscreening

Dieses methylphenidathaltige Arzneimittel kann zu einem falsch positiven Laborwert für Amphetamine führen, insbesondere bei Verwendung von Immunoassay-Methoden.

Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Methylphenidat bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.

Hämatologische Effekte

Die Sicherheit der Langzeitbehandlung mit Methylphenidat ist nicht vollständig bekannt. Bei Vorliegen einer Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder anderen Veränderungen einschließlich der Hinweise auf schwerwiegende Nieren- oder Lebererkrankungen ist an einen Abbruch der Behandlung zu denken.

Möglichkeit einer gastrointestinalen Obstruktion

Da die Methylphenidathydrochlorid HEXAL Retardtablette nicht verformbar ist und ihre Form sich auch im Gastrointestinaltrakt (GI) nicht nennenswert anpasst, sollte sie normalerweise nicht verabreicht werden bei Patienten mit vorbestehenden schweren GI-Verengungen (pathologisch oder künstlich) oder bei Patienten mit Dysphagie oder bei Patienten, die deutliche Schwierigkeiten mit Tabletten-Schlucken haben. Es wurden seltene Berichte von Patienten mit obstruktiven Symptomen bei bekannten Verengungen in Verbindung mit der Einnahme von nicht deformierbaren Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung bekannt.

Wegen der verzögerten Wirkstoff-Freisetzung der Methylphenidathydrochlorid HEXAL Retardtablette sollte diese nur bei Patienten angewendet werden, die die Tablette als Ganzes einnehmen können. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Methylphenidathydrochlorid HEXAL ungeteilt mit Hilfe von Flüssigkeit eingenommen werden muss. Die Tabletten dürfen nicht zerkaut, zerteilt oder zerkleinert werden. Der Wirkstoff ist in einer nichtabsorbierbaren Hülle enthalten, entwickelt für eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffes. Die Tablettenhülle wird vom Körper ausgeschieden; Patienten sollten nicht beunruhigt sein, wenn sie in ihrem Stuhl etwas Tablettenähnliches erkennen.

Die Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Methylphenidathydrochlorid HEXAL zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Sonstige Bestandteile: Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Methylphenidathydrochlorid HEXAL nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Es ist nicht bekannt, wie Methylphenidat die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln beeinflussen kann. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Methylphenidathydrochlorid HEXAL mit anderen Arzneimitteln, besonders bei solchen mit enger therapeutischer Breite angewendet wird.

Methylphenidat wird nicht in klinisch relevantem Ausmaß von Cytochrom P450 abgebaut. Induktoren oder Hemmer des Cytochroms P450 haben voraussichtlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat. Umgekehrt hemmen die d- und l-Enantiomere von Methylphenidat das Cytochrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A nicht in relevantem Ausmaß.

Es liegen jedoch Berichte mit Hinweisen vor, dass Methylphenidat den Metabolismus von Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital,

Phenytoin, Primidon) und einigen Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren) hemmen kann. Bei Beginn oder Absetzen einer Methylphenidat-Therapie kann es erforderlich werden, die Dosis dieser Mittel, die bereits eingenommen werden, anzupassen und die Wirkstoffkonzentrationen im Plasma zu bestimmen (bzw. bei Cumarin die Koagulationszeiten).

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Blutdrucksenkende Arzneimittel

Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann die Wirkung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck abschwächen.

Anwendung mit Arzneimittel, die den Blutdruck erhöhen Vorsicht ist geboten, wenn mit Methylphenidathydrochlorid HEXAL behandelte Patienten mit einem anderen Wirkstoff behandelt werden sollen, der ebenfalls den Blutdruck erhöhen kann (siehe auch die Abschnitte zu kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen in Abschnitt 4.4).

Wegen des Risikos einer möglichen hypertensiven Krise ist Methylphenidathydrochlorid HEXAL bei Patienten, die (derzeit oder in den vorhergehenden 2 Wochen) mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern behandelt werden, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Anwendung mit Alkohol

Alkohol kann die ZNS-Nebenwirkungen von psychoaktiven Arzneimitteln einschließlich Methylphenidathydrochlorid HEXAL verstärken. Daher ist es während des Behandlungszeitraums für die Patienten angebracht, keinen Alkohol zu sich zu nehmen.

Anwendung mit halogenierten Narkotika

Während einer Operation besteht das Risiko einer plötzlichen Erhöhung des Blutdrucks. Wenn eine Operation geplant ist, sollte Methylphenidathydrochlorid HEXAL nicht am Tag der Operation angewendet werden.

Anwendung mit zentral wirksamen alpha-2-Agonisten (z. B. Clonidin)

Die Langzeitsicherheit der Anwendung von Methylphenidat in Kombination mit Clonidin oder anderen zentral wirksamen alpha-2-Agonisten wurde nicht systematisch untersucht.

Anwendung mit dopaminergen Wirkstoffen

Bei der Anwendung von Methylphenidathydrochlorid HEXAL zusammen mit dopaminergen Wirkstoffen einschließlich antipsychotisch wirksamen ist Vorsicht geboten. Da die Erhöhung der extrazellulären Dopaminkonzentrationen zu den vorrangigen Wirkungen von Methylphenidat gehört, kann die Substanz zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen führen, wenn sie gleichzeitig mit direkten und indirekten Dopaminagonisten (einschließlich DOPA und trizyklischen Antidepressiva) oder mit Dopaminantagonisten (einschließlich Antipsychotika) verabreicht wird.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegt eine begrenzte Anzahl von Daten für die Verwendung von Methylphenidat bei Schwangeren vor.

Es liegen Spontanberichte von kardiorespiratorischer Toxizität bei Neugeborenen vor, insbesondere wurde von fetaler Tachykardie und Atemnot berichtet.

Tierexperimentelle Studien haben bei mütterlicherseits toxischen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Methylphenidathydrochlorid HEXAL wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft empfohlen, es sei denn, es ist klinisch entschieden, dass eine Verschiebung der Behandlung ein größeres Risiko für die Schwangerschaft bedeutet.

Stillzeit

Methylphenidat wurde in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Methylphenidat behandelt wurden.

Es ist ein Fall eines Säuglings bekannt, der eine unspezifische Gewichtsabnahme während des Anwendungszeitraums entwickelte, sich nach Absetzen der Methylphenidat-Behandlung durch die Mutter aber erholte und wieder zunahm. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Aus Sicherheitsgründen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Methylphenidat-Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Fertilität

In den präklinischen Studien wurden keine relevanten Effekte beobachtet.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Methylphenidathydrochlorid HEXAL kann Schwindel, Schläfrigkeit und Sehstörungen einschließlich Akkommodationsschwierigkeiten, Diplopie und verschwommenes Sehen

verursachen. Es kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten vor diesen möglichen Effekten gewarnt werden und beim Auftreten dieser Effekte potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus klinischen Studien bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen und als spontane Berichte nach der Zulassung sowohl im Zusammenhang mit Methylphenidat Retardtabletten als auch mit anderen Methylphenidathydrochlorid-haltigen Arzneimitteln gemeldet wurden.

Sollte sich die Häufigkeit der Nebenwirkungen mit Methylphenidat Retardtabletten und anderen methylphenidathaltigen Arzneimitteln unterscheiden, wird die höchste Frequenz aus beiden Datenbanken verwendet.

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

•    Anämie    • Panzytopenie

•    Leukopenie

•    Thrombozytope nie

•    thrombozytopeni sche Purpura

Verminderung

der

Gewichtszunah me und des Längenwachstu ms bei längerer Anwendung bei Kindern*

•    Schwindelgefühl • Sedierung

•    Dyskinesie • Tremor¹

•    psychomotorisc • Lethargie# he Hyperaktivität

•    Somnolenz

•    Parästhesie#

•    Spannungskopfs chmerzen#

Augenerkrankungen    • Akkomodationss • verschwommen • Schwierigkeiten    • Mydriasis

törungen#    es Sehen¹    bei der visuellen

• trockenes Auge^# Akkommodatio

•    Sehbeeinträchti gung

•    Diplopie

Erkrankungen des

•    Durst#

•    Änderung des • Herzgeräusche* Blutdrucks und • erhöhte

der    Leberenzyme

Herzfrequenz (üblicherweise eine Erhöhung)*

•    Gewichtsverlust* erhöhte

Alaninaminotran

sferase#

*    siehe Abschnitt 4.4

#    Die Häufigkeit leitet sich aus Klinischen Studien mit Erwachsenen und nicht aus Daten Klinischer Studien mit Kindern und Jugendlichen ab; kann aber auch für Kinder und Jugendliche relevant sein.

¹ Die Frequenz leitet sich aus Klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen ab und wurde in einer höheren Frequenz berichtet als in Klinischen Studien mit Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Überdosierung muss auch der verzögert freisetzende Anteil von Methylphenidat aus Formulierungen mit verlängerter Wirkdauer berücksichtigt werden.

Anzeichen und Symptome

Eine akute Überdosierung kann, hauptsächlich durch eine Überstimulation des zentralen und sympathischen Nervensystems bedingt, zu Erbrechen, Erregung, Tremor, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Konvulsionen (auf die ein Koma folgen kann), Euphorie, Verwirrung, Halluzinationen, Delirium, Schwitzen, Flush, Kopfschmerzen, Hyperpyrexie, Tachykardie, Herzklopfen, kardialer Arrhythmie, Hypertonie, Mydriasis und Trockenheit der Schleimhäute führen.

Behandlung

Es gibt kein spezielles Antidot für eine Methylphenidat-Überdosierung.

Die Behandlung besteht aus geeigneten unterstützenden Maßnahmen.

Der Patient muss vor Selbstverletzung und vor äußeren Stimuli geschützt werden, die die bereits vorhandene Überstimulation noch verschlimmern könnten. Wenn die Anzeichen und Symptome nicht zu schwerwiegend sind und der Patient bei

Bewusstsein ist, kann der Magen durch Auslösen von Erbrechen oder durch eine Magenspülung entleert werden. Vor Durchführung der Magenspülung müssen Agitiertheit und Anfälle ggf. unter Kontrolle gebracht und die Atemwege freigehalten werden. Andere Maßnahmen zur Entgiftung des Darms sind die Verabreichung von Aktivkohle und eines Abführmittels. Bei Auftreten einer schweren Intoxikation ist vor Einleitung der Magenspülung eine sorgfältig titrierte Dosis eines Benzodiazepins zu geben.

Eine intensivmedizinische Versorgung muss gewährleistet sein, um Kreislauf und Atmung aufrecht zu erhalten; bei Hyperpyrexie kann eine äußerliche Kühlung erforderlich sein.

Die Wirksamkeit einer Peritoneal-Dialyse oder extrakorporalen Hämodialyse bei einer Überdosierung von Methylphenidat ist nicht nachgewiesen.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zentral wirkende Sympathomimetika ATC-Code: N06BA04

Wirkmechanismus

Methylphenidathydrochlorid ist ein leichtes ZNS-Stimulans. Der therapeutische Wirkmechanismus bei der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) ist nicht bekannt. Methylphenidat wird als Hemmer der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron angesehen und erhöht die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum. Methylphenidat ist ein Racemat des D- und L-Isomers. Das D-Isomer ist pharmakologisch wirksamer als das L-Isomer.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den pivotalen klinischen Studien wurden Methylphenidat Retardtabletten bei 321 Patienten untersucht, die bereits auf schnell freisetzende MethylphenidatZubereitungen stabil eingestellt waren, und bei 95 Patienten, die vorher kein schnell freisetzendes Methylphenidat erhielten.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Wirkung der Methylphenidat Retardtabletten bis 12 Stunden anhielt, wenn sie morgens 1-mal täglich eingenommen wurden.

Achthundertneunundneunzig (899) Erwachsene mit ADHS im Alter von 18-65 Jahren wurden in drei doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien über einen Zeitraum von 5-13 Wochen untersucht. Eine kurzfristige Wirksamkeit wurde für Methylphenidat Retardtabletten in einem Dosisbereich von 18-72 mg/Tag nachgewiesen, wobei diese nicht in konsistenter Weise über einen Zeitraum von mehr als 5 Wochen hinaus gezeigt werden konnte. In einer Studie, in der das Ansprechen als eine mindestens 30%ige Reduzierung vom Ausgangswert der Conners‘ Adult ADHD Rating Scales (CAARS) ADHS-Symptome (symptoms total score) in Woche 5 (Endpunkt) definiert wurde und analysiert wurde unter der Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten bei ihrer letzten Visite non-Responder waren, sprach ein signifikant höherer Anteil an Patienten auf die Behandlung mit Methylphenidat Retardtabletten bei Dosierungen von 18, 36 oder 72 mg/Tag an als im Vergleich zu Plazebo. In den zwei anderen Studien, analysiert unter der Annahme, dass Patienten mit fehlenden Daten bei ihrer letzten Visite non-responder waren, zeigten sich numerische Vorteile für Methylphenidat Retardtabletten im Vergleich zu Plazebo. Ein statistisch signifikanter Unterschied des Anteils der Patienten, die die vordefinierten Zielkriterien (response criteria) erfüllten, konnte zwischen Methylphenidat Retardtabletten und Plazebo allerdings nicht gezeigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Methylphenidat wird schnell resorbiert. Nach oraler Einnahme von Methylphenidat Retardtabletten löst sich der Überzug der Tablette, so dass nach etwa 1-2 Stunden eine initiale maximale Konzentration des Wirkstoffs erreicht wird. In den darauf folgenden Stunden wird das Methylphenidat aus dem inneren Wirkstoff-Kompartiment schrittweise freigesetzt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach etwa 6-8 Stunden erreicht. Danach sinken die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat schrittweise ab. Bei 1-mal täglicher Einnahme minimieren Methylphenidat Retardtabletten im Vergleich zu 3-mal täglicher Einnahme von schnell freisetzendem Methylphenidat die Schwankungen zwischen den maximalen und minimalen Konzentrationen. Der resorbierte Anteil von Methylphenidat Retardtabletten bei 1-mal täglicher Anwendung ist vergleichbar zu dem konventioneller schnell freisetzender Formulierungen.

Nach der Gabe von Methylphenidat Retardtabletten 18 mg 1-mal täglich bei 36 Erwachsenen wurden die folgenden Mittelwerte für die pharmakokinetischen Parameter ermittelt: C_max 3,7 ± 1,0 (ng/ml), t_max 6,8 ± 1,8 (h), AUC_inf 41,8 ± 13,9 (ng*h/ml) und t_/2 3,5 ± 0,4 (h).

Nach 1-mal täglicher und nach wiederholter Gabe von Methylphenidat Retardtabletten wurden keine Unterschiede in der Pharmakokinetik und somit keine signifikante Akkumulation des Wirkstoffs festgestellt. Nach wiederholter 1-mal täglicher Dosierung waren die AUC und t_/2 ähnlich wie nach der ersten Dosis Methylphenidat Retardtabletten 18 mg.

Linearität

Nach Einzelgaben von 18 mg, 36 mg und 54 mg Methylphenidat Retardtabletten pro Tag bei Erwachsenen verhielten sich C_max und die AuC₍₀._inf) von Methylphenidat proportional zur Dosis.

Verteilung

Nach oraler Gabe sinken die Plasmakonzentrationen von Methylphenidat bei Erwachsenen biexponenziell. Die Halbwertszeit von Methylphenidat betrug bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung von Methylphenidat Retardtabletten ungefähr 3,5 Stunden. Methylphenidat und seine Metabolite werden zu ungefähr 15 % an Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Methylphenidat ist ungefähr 13 Liter/kg.

Biotransformation

Bei Menschen wird Methylphenidat hauptsächlich über Esterspaltung zu a-Phenylpiperidin-2-essigsäure (ungefähr das 50-fache der unveränderten Substanz), die nur geringe oder keine pharmakologische Aktivität besitzt, metabolisiert. Bei Erwachsenen ist die Metabolisierung von 1-mal täglich angewendeten Methylphenidat Retardtabletten zu a-Phenylpiperidin-2-essigsäure ähnlich im Vergleich zu der Metabolisierung von Methylphenidat, das 3-mal täglich eingenommen wird. Die Metabolisierung von Methylphenidat Retardtabletten nach 1-maliger und wiederholter Gabe ist vergleichbar.

Elimination

Nach Einnahme von Methylphenidat Retardtabletten betrug die Eliminationshalbwertszeit von Methylphenidat bei Erwachsenen ungefähr 3,5 Stunden. Nach oraler Einnahme werden innerhalb von 48-96 Stunden ungefähr 90 % der Dosis mit dem Urin und 1-3 % mit den Fäzes ausgeschieden. Geringe Mengen unveränderten Methylphenidats werden im Urin wiedergefunden (weniger als 1 %). Der Hauptmetabolit im Urin ist a-Phenylpiperidin-2-essigsäure (60-90 %).

Nach oraler Gabe von radiomarkiertem Methylphenidat wurde beim Menschen ungefähr 90 % der Radioaktivität im Urin gefunden. a-Phenylpiperidin-2-essigsäure war mit einem Anteil von ungefähr 80 % der Dosis der Hauptmetabolit im Urin.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Nach einem fettreichen Frühstück und auf nüchternen Magen zeigten sich bei den Patienten keine Veränderungen in der Pharmakokinetik oder den pharmakodynamischen Wirkungen von Methylphenidat Retardtabletten.

Spezielle Bevölkerungsgruppen

Geschlecht

Bei gesunden Erwachsenen betrug die mittlere AUC₍₀._inf₎ nach Dosiseinstellung 36,7 ng*h/ml bei Männern und 37,1 ng*h/ml bei Frauen. Zwischen den beiden Gruppen wurden keine Unterschiede festgestellt.

Rasse

Bei gesunden Erwachsenen, die Methylphenidat Retardtabletten erhielten, war die AUC(₀._inf) über die ethnischen Gruppen einheitlich, wobei die Probandenzahl möglicherweise nicht ausreichend war, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik aufzudecken.

Alter

Bei Kindern unter 6 Jahre wurde die Pharmakokinetik von Methylphenidat Retardtabletten nicht untersucht. Nach der Einnahme von 18, 36 bzw. 54 mg waren die mittleren pharmakokinetischen Werte bei Kindern von 7-12 Jahren: C_max 6,0 ± 1,3; 11,3 ± 2,6 bzw. 15,0 ± 3,8 ng/ml; t_max 9,4 ± 0,02; 8,1 ± 1,1 bzw. 9,1 ± 2,5 Stunden und AuC_0-11,5 50,4 ± 7,8; 87,7 ± 18,2 bzw. 121,5 ± 37,3 ng*h/ml.

Niereninsuffizienz

Über die Anwendung von Methylphenidat Retardtabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Nach oraler Gabe von radiomarkiertem Methylphenidat beim Menschen trat eine intensive Metabolisierung ein, wobei ungefähr 80 % der Radioaktivität in Form von a-Phenylpiperidin-2-essigsäure in den Urin ausgeschieden wurde. Da die renale Clearance keinen bedeutenden Ausscheidungsweg von Methylphenidat darstellt, wird erwartet, dass Niereninsuffizienz nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat Retardtabletten hat.

Leberinsuffizienz

Über die Anwendung von Methylphenidat Retardtabletten bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Karzinogenität

In Lebenszeitstudien zur Karzinogenität mit Ratten und Mäusen wurde nur bei männlichen Mäusen eine vermehrte Anzahl von malignen Lebertumoren festgestellt.

Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Methylphenidat beeinflusste nicht die Reproduktionsleistung oder die Fertilität, wenn in gering mehrfach erhöhter Menge der klinische Dosis verabreicht.

Schwangerschaft - embryonale/fötale Entwicklung

Methylphenidat wurde nicht als teratogen bei Ratten und Kaninchen eingestuft. Bei Ratten mit mütterlicherseits toxischen Dosen wurde fötale Toxizität (z. B. totaler Wurfverlust) und Mütter-Toxizität beobachtet.

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wirkstoffschicht

•    Macrogol 200000

•    Bernsteinsäure

•    Povidon (K25)

•    Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

•    Stearinsäure

Quellungsschicht

•    Macrogol 7000000

•    Natriumchlorid

•    Povidon (K25)

•    Butylhydroxytoluol (Ph.Eur.)

•    Eisen(III)-oxid (E 172)

•    Stearinsäure

Membranschicht

•    Celluloseacetat

•    Poloxamer (188)

Wirkstoffhaltiger Überzug

•    Hypromellose

•    Bernsteinsäure

Filmüberzug

Filmüberzugmischung bestehend aus:

•    Lactose-Monohydrat

•    Hypromellose

•    Titandioxid (E 171)

•    Macrogol 4000

Zusätzlich bei Methylphenidathydrochlorid HEXAL 18 mg Retardtabletten

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Zusätzlich bei Methylphenidathydrochlorid HEXAL 54 mg Retardtabletten

•    Eisen(III)-oxid (E 172)

•    Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Flasche: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 6 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Flasche: Keine besonderen Lagerungsbedingungen.

Nach Anbruch unter 25 °C lagern.