Metobeta Comp

Document: 16.10.2013 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metobeta comp, Tabletten

Metoprololtartrat 100 mg + Hydrochlorothiazid 12,5 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Tabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Arterielle Hypertonie

Das Kombinationspräparat Metobeta comp wird nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe Metoprolol oder Hydrochlorothiazid, mit dem die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdrucks versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Metobeta comp vorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung eines zu hohen Blutdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden.

Die fixe Kombination Metobeta comp aus Metoprolol und Hydrochlorothiazid sollte erst angewendet werden, wenn durch die Einzelwirkstoffe keine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Metobeta comp vorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat.

Dosierung

In der Regel 1-mal 1 Tablette (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydro-chlorothiazid) täglich.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist die Elimination des MetoprololAnteils von Metobeta comp vermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut zum Frühstück mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte Metobeta comp - besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit - ausschleichend (d.h. über 7 - 10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Thiazide, Sulfonamide, andere BetaRezeptorenblocker oder einen der sonstigen Bestandteile

- akuter Herzinfarkt

- manifeste Herzinsuffizienz

- Schock

- AV-Block 2. oder 3. Grades

- Sinusknoten-Syndrom (Sick-Sinus-Syndrom)

- sinuatrialer Block

- Bradykardie (Ruhepuls < 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

- Hypotonie (systolisch < 90 mmHg)

- Hypovolämie

- Azidose

- bronchiale Hyperreagibilität (z.B. bei Asthma bronchiale)

- Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

- gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe) (siehe Abschnitt 4.5)

- schwere Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin > 1,8 mg/100 ml)

- akute Glomerulonephritis

- Coma und Praecoma hepaticum

- therapieresistente Hypokaliämie

- schwere Hyponatriämie

- Hyperkalzämie

- Gicht

- Schwangerschaft und Stillzeit

- gleichzeitige i.v. Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) (Ausnahme Intensivmedizin), (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

- AV-Block 1. Grades

- manifestem oder latentem Diabetes mellitus (schwere hypoglykämische Zustände möglich; regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers)

- längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

- Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor) (Metobeta comp erst nach vorheriger AlphaBlockade verabreichen)

- zerebrovaskulärer Durchblutungsstörung

- koronarer Herzkrankheit

- Niereninsuffizienz bei einem Serumkreatinin von 1,1 - 1,8 mg/100 ml bzw. leichter Einschränkung der Kreatinin-Clearance (30 - 60 ml/min)

- eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Beta-Rezeptorenblockern nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Während einer Langzeittherapie mit Metobeta comp sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterol und Triglyzeride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit Metobeta comp sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z.B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Die Therapie sollte abgebrochen werden bei

- therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushaltes

- orthostatischen Regulationsstörungen

- Überempfindlichkeitsreaktionen

- ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden

- ZNS-Störungen

- Pankreatitis

- Blutbildveränderungen (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie)

- akuter Cholezystitis

- Vaskulitis

- Verschlimmerung einer Kurzsichtigkeit Schwangerschaft

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit HCTZ unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Metobeta comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metobeta comp nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril)

Risiko eines massiven Blutdruckabfalls sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Die Therapie mit Metobeta comp sollte daher 2 - 3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Insulin, orale Antidiabetika

Verstärkung bzw. Verlängerung und/oder Abschwächung der Wirkung dieser Arzneimittel. Verschleierung oder Abmilderung der Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Salicylate und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin)

Verminderte antihypertensive und diuretische Wirkung von Metobeta comp. Verstärkte toxische Wirkung der Salicylate auf das ZNS bei hochdosierter Salicylateinnahme. Risiko eines akuten Nierenversagens bei Patienten, die unter der Metobeta-comp-Therapie eine Hypovolämie entwickeln.

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren, Alkohol

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Metobeta comp.

Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ

Verstärkte Blutdrucksenkung und in Einzelfällen Ausbildung einer Herzinsuffizienz. Antiarrhythmika

Addition der kardiodepressiven Wirkungen.

Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder andere Antiarrhythmika (wie Disopyramid)

Hypotension, Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen (sorgfältige Überwachung der Patienten). Die i.v. Applikation dieser Arzneimittel ist während der Metobeta-comp-Therapie kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin), (siehe Abschnitt 4.3).

Reserpin, Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin

Absinken der Herzfrequenz bzw. Verzögerung der Erregungsleitung. Risiko eines überschießenden Blutdruckanstiegs nach abruptem Absetzen von Clonidin. Clonidin darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Metobeta comp beendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden.

Adrenalin oder andere sympathomimetisch-wirkende Substanzen (enthalten z.B. in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen)

Blutdruckanstieg; verminderte Ansprechbarkeit auf die zur Behandlung der allergischen Reaktion gewöhnlich eingesetzte Adrenalin-Dosis.

Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer

(außer MAO-B-Hemmer) dürfen wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit Metobeta comp eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Harnsäuresenkende Arzneimittel Abschwächung der harnsäuresenkenden Wirkung.

Herzwirksame Glykoside

Erhöhung der Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden und Verstärkung deren Wirkungen und Nebenwirkungen aufgrund einer sich unter der Metobeta-comp-Therapie entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.

Glukocortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid, Laxanzien Verstärkte Kaliumverluste.

Lithium

Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums durch verminderte Lithiumausscheidung.

Narkotika, curareartige Muskelrelaxanzien

Verstärkung der Blutdrucksenkung und der negativ inotropen Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Narkotika.

Verstärkte oder verlängerte Wirkung curareartiger Muskelrelaxanzien.

Für den Fall, dass Metobeta comp vor Anwendung dieser Arzneimittel nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Metobeta comp informiert werden.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Verstärkung der Knochenmarktoxizität.

Rifampicin

Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Cimetidin

Verstärkung der Wirkung von Metobeta comp.

Lidocain

Verminderte Lidocain-Ausscheidung.

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Verminderte Metoprolol-Ausscheidung.

Cholestyramin, Colestipol

Verminderte Resorption von Hydrochlorothiazid.

Methyldopa

In Einzelfällen Hämolysen durch Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Metobeta comp in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben. Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft vor.

Bei einer Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden.

Metoprolol durchdringt die Plazenta. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar.

Stillzeit

Da die Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und Hydrochlorothiazid die Milchproduktion hemmen kann, darf das Präparat in der Stillzeit nicht angewendet werden.

In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 pg/Liter Milch ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika können die Laktation hemmen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Untersuchungen

Häufig: reversibler Anstieg harnpflichtiger Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum.

Sehr selten: Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Bradykardie, AV-Überleitungsstörungen oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe.

Sehr selten: Bei Patienten mit Angina pectoris ist eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie, immunhämolytische Anämie (infolge Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesien und Kältegefühl an den Extremitäten, ZNS-Störungen wie Müdigkeit, depressive Verstimmungen, Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Alpträume oder verstärkte Traumaktivität, Schlafstörungen, Halluzinationen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, Konjunktivitis, verminderter Tränenfluss (beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten).

Sehr selten: Verschlimmerung einer Kurzsichtigkeit.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Sehr selten: Hörstörungen, Ohrensausen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich: akute interstitielle Pneumonie.

Sehr selten: Rhinitis allergica, plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik (allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen).

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) zu Atemnot kommen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Magen-Darm-Beschwerden (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum, Obstipation, Diarrhö), Appetitlosigkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich: akute interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: allergische Hautreaktionen (Rötung, Juckreiz, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria).

Sehr selten: Haarausfall; Auslösung einer Psoriasis, Verschlechterung deren Symptome oder psoriasiforme Exantheme.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Muskelschwäche, Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe).

Sehr selten: Arthropathie (Mono- und Polyarthritis) bei Langzeittherapie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperurikämie, die bei entsprechend veranlagten Patienten zu Gichtanfällen führen kann.

Gelegentlich: Anstieg der Serumlipide (Cholesterol, Triglyceride).

Eine latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten oder ein manifester Diabetes mellitus kann sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer

körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Metoprolol-Therapie zu hypoglykämischen Zuständen kommen.

Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können

verschleiert werden.

Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils kommt es bei langfristiger, kontinuierlicher

Anwendung von Metobeta comp zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie, Hyponatriämie, ferner zur Hypomagnesiämie,

Hypochlorämie sowie zur Hyperkalzämie.

Bei hoher Dosierung können auf die verstärkte Harnausscheidung zurückzuführende Flüssigkeits- und Natriumverluste auftreten, die sich häufig als Durst, Schwächegefühl, Muskelschmerzen, Nervosität, Herzklopfen, Kreislaufstörungen mit orthostatischen Regulationsstörungen äußern. Bei exzessiver Harnausscheidung kann es infolge der Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und gelegentlich zu Konvulsionen, Benommenheit, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen sowie als Folge der Hämokonzentration - insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.

Infolge einer Hypokaliämie können Parästhesien an den Gliedmaßen, Paresen, Apathie, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen auftreten. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. verschlechtern.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: verstärkter Blutdruckabfall, Synkopen, Vaskulitis.

Verstärkung der Beschwerden von Durchblutungsstörungen in Armen oder Beinen - einschließlich Raynaud-Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen Gelegentlich: Mundtrockenheit.

Sehr selten: Gewichtszunahme, Persönlichkeitsveränderungen (z.B. Gefühlsschwankungen, kurzdauernder Gedächtnisverlust).

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Arzneimittelfieber.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie kann es daher zu überschießenden anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ikterus; akute Cholezystitis, insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis. Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Libido- und Potenzstörungen, Induratio penis plastica (Peyronie’s disease).

4.9 Überdosierung

Symptome

Metoprolol

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und ZNS-Symptomen geprägt.

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörung, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Hydrochlorothiazid

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen, infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

Behandlung

Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Metobeta comp umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Metobeta comp zu vermindern.

Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushaltes, des Säure-BasenHaushaltes, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden:

- Atropin 0,5 - 2 mg i.v. als Bolus

- Glukagon initial 1 - 10 mg i.v., anschließend 2 - 2,5 mg/h als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:

- Dopamin, Dobutamin, Orciprenalin oder Adrenalin

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können Beta-2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch i.v.) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.

Bei Hypovolämie: Volumensubstitution

Bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

Bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, selektiv, und Thiazide ATC-Code: C07BB02

Metoprolol

Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Rezeptorenblocker mit relativer Beta-1-Selektivität ("Kardioselektivität") ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung. Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von Beta-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Es hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u.a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.

Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin > 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam. Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt es antidiuretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metoprolol

Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %.

Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 - 2 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach Beta-Rezeptoren-blockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden. Metoprolol und seine Metaboliten werden zu ca. 95 % - davon ca. 10 % unverändert - renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 - 5 Stunden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 -

1,1 l/kg. Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 - 2 Stunden ein. Die diuretische Wirkungsdauer beträgt dosisabhängig 10 - 12 Stunden, die antihypertensive Wirkungsdauer bis zu 24 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität (6 Monate) an Ratte und Hund mit der Kombination Metoprolol und Hydrochlorothiazid ergaben keine Hinweise auf substanzspezifische additive oder überadditive toxische Effekte.

Die Kombination von Metoprolol und Hydrochlorothiazid wurde nicht bezüglich mutagene und tumorerzeugende Wirkungen geprüft.

Hydrochlorothiazid

In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.

Metoprolol

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potential ableiten lässt.

Reproduktionstoxizität

Zur Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Menschen keine Erfahrungen vor. (Siehe Abschnitt 4.6).

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzl.], Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid