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Metodura Comp

Document: 01.08.2013   Fachinformation (deutsch) change

Künftig vorgesehener Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben


Fachinformation


1. Bezeichnung des Arzneimittels

metodura®comp, Tabletten

100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette metodura comp enthält: 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform


Tabletten


metodura compsind weiße, runde, beidseitig gewölbte Tabletten mit einseitiger Markierungsrille. Die Tabletten sind nicht zur Teilung vorgesehen.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Arterielle Hypertonie


Das Kombinationspräparat metodura compwird nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe Metoprolol oder Hydrochlorothiazid, mit dem die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdruckes versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in metodura compvorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung eines zu hohen Blutdruckes mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination metodura compaus Metoprolol und Hydrochlorothiazid sollte erst angewendet werden, wenn durch die Einzelwirkstoffe keine Normalisierung des Blutdruckes bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in metodura compvorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat. Es gelten folgende Richtdosen:


Arterielle Hypertonie:

In der Regel 1-mal 1 Tablette metodura comp(entsprechend 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.


Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist die Elimination des Metoprolol- Anteils von metodura compvermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist.


Die Tabletten sind unzerkaut zum Frühstück mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.


Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.


Nach Langzeitbehandlung sollte metodura comp— besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit — ausschleichend (d. h. über 7 – 10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.


4.3. Gegenanzeigen

metodura compdarf nicht angewendet werden bei:


Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem- Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten die mit metodura compbehandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:


Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen geboten).

Die Therapie mit metodura comp sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts, orthostatischen Beschwerden (z.B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evt. Ohnmacht), Überempfindlichkeitsreaktionen, starken Beschwerden im Magen- oder Darmtrakt, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis (Entzündungen der Bauchspeicheldrüse), Blutbildveränderungen, bei akuter Gallenblasenentzündung, beim Auftreten einer Gefäßentzündung (Vaskulitis) und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.


Sonstige Hinweise

Während einer Langzeittherapie mit metodura compsollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterol und Triglyceride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Während der Behandlung mit metodura compsollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert werden oder verhindert werden.


Die Anwendung von metodura compkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von metodura compals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten metodura compnicht einnehmen.


4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:


Durch den Wirkstoff Metoprololtartrat bedingte Wechselwirkungen:

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Calciumantagonisten vom Nifedipin- Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung einer Herzinsuffizienz kommen.

Die kardiodepressiven Wirkungen von metodura compund Antiarrhythmika können sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu Hypotension, Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Hinweis: Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem- Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit metodura compbehandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Herzglykoside, Reserpin, alpha- Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Überleitung kommen.

Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compkann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von metodura compbeendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen (z. B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein Blutdruckanstieg möglich.

Monoaminooxidase-(MAO)-Hemmer sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit metodura compeingenommen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von metodura compund Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ inotrope Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren.

Für den Fall, dass metodura compvor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung curareartiger Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit metodura compinformiert werden.

Rifampicin und Indometacin können die blutdrucksenkende Wirkung von metodura compvermindern.

Die Wirkung von metodura compkann durch Cimetidin verstärkt werden. metodura compkann die Ausscheidung von Lidocain vermindern.


Durch den Wirkstoff Hydrochlorothiazid bedingte Wechselwirkungen:

Unter Behandlung mit metodura compbesteht bei zusätzlicher Einnahme von ACEHemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Salicylate und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin) können die antihypertensive und antidiuretische Wirkung von metodura compvermindern. Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter metodura comp-Therapie eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Hinweis:Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compabgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Arzneimitteln, die zu Kalium- und Magnesiumverlusten führen, z. B. kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxantien (chron. Abusus), Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylate können Wirkungen und Nebenwirkungen von Herzglykosiden verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von metodura compund Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazid-Anteils von metodura comp.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.

metodura comp kann die Ausscheidung von Lidocain und Chinidin vermindern.

Hinweis:

Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimittel sowie von Adrenalin kann bei gleichzeitiger Anwendung von metodura comp abgeschwächt werden.

Die dämpfenden Wirkungen von metodura comp und Alkohol können sich gegenseitig vestärken.


Durch die Wirkstoffe Metoprololtartrat und Hydrochlorothiazid bedingte Wechselwirkungen:

Bei gleichzeitiger Anwendung von metodura compund Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung sowohl verstärkt bzw. verlängert als auch abgeschwächt werden. Warnzeichen einer Hypoglykämie — insbesondere Tachykardie und Tremor — sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Die blutdrucksenkende Wirkung von metodura compkann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden.

Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxantien kann durch metodura compverstärkt und verlängert werden.


Warnhinweise


Arzneimittel, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten, zeigen eine schwerere Verlaufsform des anaphylaktischen Schocks.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit:

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.


Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können. Das Stillen soll während der Behandlung mit Hydrochlorothiazid unterbrochen werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8. Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100)

Selten (>1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig kann es zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, depressiven Verstimmungen, Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Alpträumen oder verstärkter Traumaktivität, Schlafstörungen und Halluzinationen kommen; diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig wurden Appetitlosigkeit und Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhöe, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) beobachtet.

Gelegentlich: Mundtrockenheit


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Allergische Hautreaktionen (z. B. Rötung, Juckreiz, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria) können häufig auftreten.

Allergische Hauterscheinungen wie Pruritus, Hautrötung, Urtikaria, kutaner Lupus erythematodes und chronische Photosensibilität sowie Arzneimittelfieber und Ikterus sind gelegentlich bekannt geworden.


Herz-Kreislauf- und Gefäßerkrankungen

Häufig kann es zu Parästhesien und Kältegefühl an den Extremitäten, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe) kommen.

Auch eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (einschließlich Patienten mit Raynaud- Syndrom) wurde beobachtet.

Die Behandlung mit metodura compkann in gelegentlich zu verstärktem Blutdruckabfall, Synkopen, Palpitationen, Bradykardie, atrioventrikulären Überleitungsstörungen oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe führen. Sehr selten ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) zu Atemnot kommen.


Augenerkrankungen

Gelegentlich wurden Konjunktivitis, verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) sowie sehr selten Sehstörungen beobachtet.


Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten bzw. ein bereits manifester Diabetes mellitus sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit metodura compzu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.


Sehr selten wurde eine Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum oder das Auftreten einer Hepatitis beobachtet.

Sehr häufig kommt es zu einer in der Regel asymptomatischen Hyperurikämie. Diese kann jedoch bei prädisponierten Patienten Gichtanfälle auslösen.

Sehr häufig kommt es unter Hydrochlorothiazid zu Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum.


Sonstiges

Des weiteren wurden sehr selten Haarausfall, Hörstörungen oder Ohrensausen, Gewichtszunahme, Persönlichkeitsveränderungen (z.B. Gefühlsschwankungen, kurzdauernder Gedächtnisverlust), eine Rhinitis allergica oder eine Induratio penis plastica (Peyronie's disease) beobachtet.

Gelegentlich kommt es zu einer Erhöhung der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen (Azotämie).

Hyperamylasämien und Pankreatitiden sind gelegentlich aufgetreten, bei vorbestehender Cholelithiasis kann eine akute Cholezystitis auftreten. Sehr selten wurde unter Hydrochlorothiazid ein allergisches Lungenödem beobachtet (systemische anaphylaktische Reaktionen durch zirkulierende Immunkomplexe).


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten wurden Libido- und Potenzstörungen sowie das Auftreten einer Thrombozytopenie oder Leukopenie beobachtet.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet.


Sehr selten sind Veränderung im Blutbild folgender Art beschrieben worden: Aplastische Anämie, Leukopenie, Agranulozytose und sehr häufig Thrombozytopenien.

Sehr selten werden hämolytischen Anämien infolge einer Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid beschrieben.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Unter einer Therapie mit Metoprololtartrat (Wirkstoff in metodura comp) wurde sehr selten eine Arthropathie (Mono- und Polyarthritis) beobachtet


Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt

Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils treten bei der Anwendung von metodura compsehr häufig dosis- und altersabhängig Wasser und Elektrolytstörungen auf, insbesondere Hypokaliämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie. Als Folge von Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose kann sich verschlechtern. Dabei treten Allgemeinsymptome wie Mundtrockenheit, Durst, Müdigkeit, Benommenheit, Schläfrigkeit, Schwäche, Schwindel, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen auf.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und gelegentlich zu Konvulsionen, Benommenheit, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen sowie als Folge der Hämokonzentration — insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen — zu Thrombosen und Embolien kommen.

Sehr häufig können Hypokaliämien auftreten, die Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Apathie, Hypotonie der Skelettmuskulatur, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation sowie Subileus bis hin zum paralytischen Ileus sowie EKG-Veränderungen verursachen.

Herzrhythmusstörungen und eine gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können unter Hydrochlorothiazid sehr häufig eintreten.

Hypermagnesiurien sind sehr häufig und äußern sich gelegentlich als Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird.

Sehr häufig treten unter Hydrochlorothiazid Hyperglykämie und Glukosurie bei Stoffwechselgesunden, bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. Patienten mit Kaliummangel auf.


Außerdem sind anaphylaktoide Reaktionen, Aggravierung eines akuten Nierenversagens sowie abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem akuten Nierenversagen sehr selten bekannt geworden.


4.9 Überdosierung


a) Symptome der Intoxikation

Metoprolol

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.


Hydrochlorothiazid

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen, infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewußtseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.


b) Therapie von Intoxikationen

Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/ oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit metodura compumgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von metodura compzu vermindern.

Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure- Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin: 0,5 – 2,0 mg intravenös als Bolus.

Glukagon: initial 1 – 10 mg intravenös, anschließend 2 – 2,5 mg pro Std. als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin und Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmen können 2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

bei Hypovolämie: Volumensubstitution

bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie


5 Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Antihypertensivum

Kombination aus Beta-Rezeptorenblocker und Diuretikum

ATC-Code: C07BB02


Metoprolol:

Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta- Rezeptorenblocker mit relativer b1-Selektivität (Kardioselektivität), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikustonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von b2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.


Hydrochlorothiazid:

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen NaCl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Kalzium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonatausscheidung und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln. Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.


Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Metoprolol

Ratte (i.v.) LD50: 70 mg/kg/KG

Ratte (oral) LD50: 4000 mg/kg/KG

Hydrochlorothiazid

Die Prüfung der akuten Toxizität im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben.

Siehe auch Ziffer 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel.


Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität (6 Monate) an Ratte und Hund mit der Kombination Metoprolol und Hydrochlorothiazid ergaben keine Hinweise auf substanzspezifische additive oder überadditive toxische Effekte.


Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die Kombination von Metoprolol und Hydrochlorothiazid wurde nicht bezüglich mutagene und tumorerzeugende Wirkungen geprüft.

Metoprolol

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potential ableiten lässt.

Hydrochlorothiazid

In-vitro- und in-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metoprolol

Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 – 2 Stunden erreicht.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.

Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigten schwach betarezeptorenblockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.

Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95 % — davon ca. 10 % unverändert — renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 – 5 Stunden.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 – 75 % resorbiert. Nach 25 mg p.o. Hydrochlorothiazid werden Plasmaspitzenkonzentrationen von 142 ng/ml nach 2 – 5 Stunden erreicht, nach 50 mg p.o. Hydrochlorothiazid 260 ng/ml nach 2 – 4 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden.

Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Bei antihypertensiver Anwendung tritt eine Wirkung erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (Y95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 – 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erschienen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 – 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der HWZ ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (O10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neuere Untersuchungen weisen auf kompensatorische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Zur Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Menschen keine Erfahrungen vor.

Metoprolol

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft vor.

Bei einer Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden.

Metoprolol durchdringt die Plazenta. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 mg pro Liter Milch ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Beim Menschen liegen Erfahrungen für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im ersten Trimenon exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann.

Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushalts der Schwangeren auf den Feten sowie eine verminderte Plazentadurchblutung sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika können die Laktation hemmen.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Povidon K 25, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carboxylmethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).


6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.


6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC) mit 30, 50 und 100 Tabletten.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.


7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH

Postfach 10 06 35

64206 Darmstadt


8. Zulassungsnummer

29859.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

04.03.1993/19.07.2005


10. Stand der Information

Juni 2013


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH

zur Bioverfügbarkeit von metodura comp, Tabletten


13.4 Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1989 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:


Metoprololtartrat:

metodura comp

Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration
(cmax) in ng/ml


109,60 65,43


93,25 49,06

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
(tmax) in h


1,21 0,46


1,46 0,51

Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve
(AUC0—x) in ng/ml·h


506,34 427,91


462,82 454,54

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung.


Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations- Zeit-Diagramm (Abb.1):



Hydrochlorothiazid:

metodura comp

Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration
(Cmax) in ng/ml


76,95 16,22


69,70 18,98

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
(tmax) in h


1,89 0,75


2,00 0,62

Fläche unter der Konzentrations- Zeit-Kurve
(AUC0—x) in ng/ml·h


485,40 109,23


423,02 121,18

Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung.


Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations- Zeit-Diagramm (Abb. 2):




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