Document: 04.07.2008   Fachinformation (deutsch) change

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• 19.07.2006   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

MetoHEXAL^®comp, 100 mg/12,5 mg Tabletten

Wirkstoffe: Metoprololtartrat (Ph.Eur.) und Hydrochlorothiazid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 100 mg Metoprololtartrat (Ph.Eur.) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid

Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Weiße, runde Tablette mit einer einseitigen Bruchkerbe.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiet

Das Kombinationspräparat MetoHEXAL^®comp wird nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe Metoprolol oder Hydrochlorothiazid, mit dem die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdrucks versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in MetoHEXAL^®comp vorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die Behandlung eines zu hohen Blutdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination MetoHEXAL^®comp aus Metoprolol und Hydrochlorothiazid sollte erst angewendet werden, wenn durch die Einzelwirkstoffe keine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in MetoHEXAL^®comp vorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

In der Regel 1-mal 1 Tablette MetoHEXAL^®comp (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.

Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist die Elimination des Metoprololanteils von MetoHEXAL^®comp vermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist.

Art der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut zum Frühstück mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. mit einem Glas Wasser) einzunehmen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.

Nach Langzeitbehandlung sollte MetoHEXAL^®comp - besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit - ausschleichend (d. h. über 7–10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.

4.3 Gegenanzeigen

MetoHEXAL^®comp darf nicht angewendet werden bei

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Thiaziddiuretika, andere Beta-Rezeptorenblocker sowie Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile

• akutem Herzinfarkt

• manifester Herzinsuffizienz, Lungenödem, Minderperfusion

• Schock

• AV-Block 2. und 3. Grades

• Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome)

• sinuatrialem Block

• Patienten mit dauerhafter oder intermittierender inotroper Therapie mit Beta-Rezeptoragonisten

• Bradykardie (Ruhepuls unter 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

• bei krankhaft niedrigem Blutdruck (Hypotonie, systolisch unter 90 mmHg)

• Azidose

• Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

• bronchialer Hyperreagibilität (z. B. bei Asthma bronchiale)

• gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

• schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml)

• akuter Glomerulonephritis

• Coma und Praecoma hepaticum

• therapieresistenter Hypokaliämie (unter 3,5 mmol/l)

• Hyperkalzämie

• Gicht

• Hyponatriämie

• Hypovolämie

• in der Schwangerschaft

• in der Stillzeit.

Die intravenöse Applikation von Calcium-Antagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit MetoHEXAL^®comp behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

• AV-Block 1. Grades

• manifestem oder latentem Diabetes mellitus (schwere hypoglykämische Zustände möglich; regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers)

• längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)

• Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor) (MetoHEXAL^® comp darf erst nach vorheriger Alpha-Blockade verabreicht werden.)

• zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen

• koronarer Herzkrankheit

• Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 1,2 < 1,8 mg/dl)

• Patienten, die gleichzeitig mit Digitalispräparaten (Arzneimittel gegen Herzschwäche), Glukokortikoiden (bestimmte Nebennierenrindenhormone) oder Laxanzien (Abführmittel) behandelt werden.

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Betarezeptorenblocker enthalten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen!) geboten.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens, Phäochromo-zytom (Therapie erst nach vorausgegangener Alpha-Blockade!), strengem Fasten und bei Patienten mit schwer einstellbarem Diabetes mellitus. Dieses Arzneimittel kann die Tachykardie, die normalerweise als Warnzeichen bei einer Hypoglykämie auftritt, hemmen (siehe Abschnitt 4.5). Diabetiker sollten davon unterrichtet werden. Bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (z.B. asthmoider Bronchitis) kann es infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes zu Atemnot kommen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist ggf. eine Dosisreduzierung erforderlich.

Während einer Langzeittherapie mit MetoHEXAL^®comp sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.

Patienten mit Digitalis-, Glukokortikoid- oder Laxantien-Therapie sowie Patienten mit Diabetes mellitus oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen besonders sorgfältig überwacht werden.

Die Therapie mit MetoHEXAL^®comp sollte abgebrochen werden bei:

• therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts

• orthostatischen Regulationsstörungen (z. B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evtl. Ohnmacht)

• Überempfindlichkeitsreaktionen

• ausgeprägten gastrointestinalen Beschwerden

• zentralnervösen Störungen

• Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse)

• Blutbildveränderungen

• akuter Cholezystitis (Gallenblasenentzündung)

• Auftreten einer Vaskulitis (Gefäßentzündung)

• Verschlimmerung einer bestehenden Myopie (Kurzsichtigkeit)

Während der Behandlung mit MetoHEXAL^®comp sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert oder verhindert werden.

Die Anwendung von MetoHEXAL^®compkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels MetoHEXAL^®comp zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten MetoHEXAL® comp nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Unter der Behandlung mit MetoHEXAL^®comp besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung sowohl verstärkt bzw. verlängert als auch abgeschwächt werden. Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Salicylate und andere nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin) können die antihypertensive und diuretische Wirkung von MetoHEXAL^®comp vermindern. Bei hochdosierter Salycylat-Einnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter MetoHEXAL^®comp-Therapie eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nicht-steroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Die blutdrucksenkende Wirkung von MetoHEXAL^®comp kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung einer Herzinsuffizienz kommen.

Die kardiodepressiven Wirkungen von MetoHEXAL^®comp und Antiarrhythmika können sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu Hypotension, Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann.

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit MetoHEXAL^®comp behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

Bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin und Guanfacin kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Überleitung kommen. Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von MetoHEXAL^®comp beendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympatomimetisch wirkenden Substanzen (z.B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein Blutdruckanstieg möglich.

Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit MetoHEXAL^®comp eingenommen werden.

Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimittel sowie von Noradrenalin und Adrenalin kann bei gleichzeitiger Anwendung von MetoHEXAL^®comp abgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter MetoHEXAL^®comp-Therapie entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Meto-HEXAL^®comp und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Furosemid oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.

Die gleichzeitige Gabe von MetoHEXAL^®comp und Lithium führt zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums.

Die gleichzeitige Anwendung von MetoHEXAL^®comp und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ inotrope Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren. Deshalb sollte der Narkosearzt über die Behandlung mit MetoHEXAL® comp informiert werden.

Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxantien kann durch MetoHEXAL^®comp verstärkt oder verlängert werden.

Für den Fall, dass MetoHEXAL^®comp vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung curareartiger Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit MetoHEXAL^®comp informiert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarktoxizität zu rechnen.

Rifampicin kann die blutdrucksenkende Wirkung von MetoHEXAL^®comp vermindern.

Hydralazin und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie z. B. Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen.

Die Wirkung von MetoHEXAL^®comp kann durch Cimetidin verstärkt werden.

MetoHEXAL^®comp kann die Ausscheidung von Lidocain und Chinidin vermindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazidanteils von MetoHEXAL^®comp.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.

Die dämpfenden Wirkungen von MetoHEXAL^®comp und Alkohol können sich gegenseitig verstärken.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Hydrochlorothiazid-haltige Arzneimittel dürfen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wegen des Verdachts der Thrombozytopenie beim Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.3).

Da die Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und Hydrochlorothiazid die Milchproduktion hemmen kann, darf das Präparat in der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Anwendung von Diuretika in der Schwangerschaft ist - außer bei speziellen Indikationen (Herzkrankheit, Herzversagen) - nicht zu einer Reduzierung des Blutdrucks geeignet, da dadurch der für den Zustand normalen Volumenexpansion entgegengewirkt wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.00 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten:

• Thrombozytopenie

• Leukozytopenie

• Agranulozytose

• immunhämolytische Anämie durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa

• aplastische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich:

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig:

Häufig:

• Appetitlosigkeit

• reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Blut

Gelegentlich:

Sehr selten:

Ein latenter Diabetes mellitus kann erkennbar werden, ein manifester Diabetes mellitus sich verschlechtern.

Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Behandlung mit MetoHEXAL^®comp zu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie, insbesondere Tachykardie und Tremor, können verschleiert werden.

Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils kommt es bei langfristiger, kontinuierlicher Anwendung von MetoHEXAL^®comp sehr häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zu Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie Hyperkalzämie. Als Folge von Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlusten kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bestehende metabolische Alkalose kann sich verschlechtern.

Bei hoher Dosierung können auf die verstärkte Diurese zurückzuführende Flüssigkeits- und Natriumverluste auftreten, die sich häufig als Durst, Asthenie, Muskelschmerzen, Nervosität, Palpitation, orthostatische Hypotonie äußern. Bei exessiver Diurese kann es infolge der Dehydratation und Hypovolämie zu Hämokonzentration und gelegentlich zu Krampfanfällen, Benommenheit, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen sowie als Folge der Hämokonzentration – insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venen-erkrankungen – zu Thrombosen und Embolien kommen.

Infolge einer Hypokaliämie können Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen auftreten.

Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewustseinsstörungen bis zum Koma führen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

• Schlafstörungen

• depressive Verstimmungen

• verstärkte Traumaktivität

• Albträume

• Halluzinationen

• Verwirrtheit

Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Sehr selten:

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:

• Müdigkeit

• Kopfschmerzen

• Hidrosis

• Schwindelgefühl

Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

• Konjunktivitis

• verminderter Tränenfluss (zu beachten beim Tragen von Kontaktlinsen)

• Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Farbsehstörungen [Gelbsehen])

• Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit (Myopie)

Sehr selten:

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten:

• Hörstörungen

• Tinitus

Herzerkrankungen

Gelegentlich:

• Palpitation

• Bradykardie

• atrioventrikuläre Überleitungsstörungen

• Verstärkung einer Herzinsuffizienz mit Ödemen

• Belastungsdyspnoe

• Herzschmerzen

Sehr selten:

Gefässerkrankungen

Gelegentlich:

• verstärkter Blutdruckabfall auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen (orthostatische Hypotonie)

• Synkopen

• Vaskulitis

• Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen, sowie bei Patienten mit Raynaud-Syndrom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Sehr selten:

• Rhinitis allergica

• Plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik

• Atemnot bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:

• Nausea

• Emesis

• Obstpation

• Diarrhoe

• Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum

Gelegentlich:

• Mundtrockenheit

• akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

• Ikterus

• akute Cholezystitis (insbesondere bei bevorstehendem Cholelithiasis)

Sehr selten:

• Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT,)

• Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Sehr selten:

• Haarausfall

• Psoriasis

• Verschlechterung einer bestehenden Psoriasis

• psoriasisforme Exantheme

• kutaner Lupus erythematodes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

• Adynamie

• Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe)

Sehr selten:

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten:

• Libido- und Potenzstörungen

• Induratio penis plastica (Peyronie`s disease)

4.9 Überdosierung

Symptome

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt.

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen.

Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörung, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen, infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.

Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit MetoHEXAL^®comp umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von MetoHEXAL^®comp zu vermindern.

Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushaltes, des Säure-Basen-Haushaltes, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Als Gegenmittel können gegeben werden:

• Atropin 0,5–2,0 mg intravenös als Bolus

• Glukagon initial 1–10 mg intravenös, anschließend 2,0–2,5 mg pro Std. als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können Beta-2-Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin i. v. gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.

Bei Hypovolämie: Volumensubstitution

Bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

Bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: C07BB02

Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Rezeptorenblocker mit relativer Beta-1-Selektivität („Kardioselektivität“) ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von Beta-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15% des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.

Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %.

Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5–2 Stunden erreicht.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.

Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach Beta-Rezeptoren-blockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden. Metoprolol und seine Metaboliten werden zu ca. 95 % - davon ca. 10 % unverändert - renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3–5 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15 %. Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2–5 Stunden gemessen.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5–1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 2,5 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1–2 Stunden ein. Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10–12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer bis zu 24 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Siehe Ziffer 4.9. „Überdosierung“

Untersuchungen zur chronischen Toxizität (6 Monate) an Ratte und Hund mit der Kombination Metoprolol und Hydrochlorothiazid ergaben keine Hinweise auf substanzspezifische additive oder überadditive toxische Effekte.

Die Kombination von Metoprolol und Hydrochlorothiazid wurde nicht auf mutagene und tumorerzeugende Wirkungen geprüft.

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potential ableiten lässt.

In-vitro- undIn-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.

Zur Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Menschen keine Erfahrungen vor.

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft vor.

Bei der Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden. Metoprolol durchdringt die Plazenta. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 µg pro Liter Milch ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.Beim Menschen liegen Erfahrungen für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor. Davon wurden 107 im 1. Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythaushaltes der Schwangeren auf den Feten sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika können die Laktation hemmen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Hyprolose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Hinweis für Diabetiker

1 Tablette enthält weniger als 0,01 BE.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

e-mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

24128.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:26.Oktober1992

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28. Juli 2005

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig