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Metohexal Succ 190 Mg Retardtabletten

Document: 25.04.2008   Fachinformation (deutsch) change

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels



1. Bezeichnung des Arzneimittels


MetoHEXAL Succ 190 mg Retardtabletten



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Retardtablette enthält

190 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.), entsprechend 200 mg Metoprololtartrat.


Sonstige Bestandteile sind Sucrose, Glucose und Lactose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Retardtablette


Tablette weiß, oblong mit beidseitiger Bruchkerbe



4. Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete


stabile chronische gering bis mäßig ausgeprägte Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion ≤ 40 %) - zusätzlich zur üblichen Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika und bei Bedarf Herzglykosiden (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Metoprololsuccinat-Retardtabletten sollten einmal täglich genommen werden, vorzugsweise zum Frühstück. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt oder geteilt werden, jedoch ohne sie zu kauen oder zu zerkleinern. Sie sollten mit Wasser eingenommen werden (mindestens ½ Glas).


Die Dosierung sollte gemäß folgender Richtlinien angepasst werden:


Hypertonie

47,5 mg einmal täglich für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie. Falls erforderlich, kann die Dosis auf 95-190 mg täglich erhöht oder ein anderes Antihypertonikum zur Therapie hinzugefügt werden.


Angina pectoris

47,5-190 mg einmal täglich. Falls erforderlich, kann ein anderes Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit zusätzlich eingenommen werden.


Tachykarde Arrhythmien

47,5-190 mg einmal täglich.


Erhaltungstherapie nach Herzinfarkt

95-190 mg einmal täglich.


Hyperkinetisches Herzsyndrom

47,5-190 mg einmal täglich.


Migräneprophylaxe

95-190 mg einmal täglich. Im Allgemeinen ist die Gabe von 95 mg Metoprololsuccinat einmal täglich ausreichend wirksam. Abhängig vom individuellen Ansprechen kann die Dosis innerhalb des oben genannten Bereichs variiert werden.


Stabile chronische gering bis mäßig ausgeprägte Herzinsuffizienz mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion

Die Dosierung von Metoprololsuccinat muss für Patienten mit stabiler symptomatischer Herzinsuffizienz, die wegen ihrer Herzinsuffizienz eine andere Therapie erhalten, individuell angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit einer Herzinsuffizienz der Klasse NYHA III beträgt während der ersten Woche einmal täglich 11,88 mg. Die Dosis kann während der zweiten Woche auf täglich 23,75 mg erhöht werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit einer Herzinsuffizienz der Klasse NYHA II beträgt während der ersten zwei Wochen einmal täglich 23,75 mg. Nach den ersten zwei Wochen wird eine Verdoppelung der Dosis empfohlen. Die Dosis wird jede zweite Woche auf bis zu 190 mg täglich oder bis zur höchsten vom Patienten tolerierten Dosis verdoppelt. Für die Langzeitbehandlung sollte eine tägliche Dosis von 190 mg oder die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung in der Behandlung einer stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz haben. Nach jeder Dosiserhöhung sollte der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei einem Blutdruckabfall kann eine Reduktion der Begleitmedikation erforderlich sein. Ein Blutdruckabfall ist nicht notwendigerweise ein Hindernis für eine Langzeitbehandlung mit Metoprolol, aber die Dosis sollte bis zur Stabilisierung des Patienten reduziert werden.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.


Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, z. B. bei der Behandlung von Patienten mit portokavalem Shunt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).


Ältere Patienten

Es liegen unzureichende Daten bei Patienten über 80 Jahren vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen.


Kinder und Jugendliche

Es gibt wenig Erfahrungen mit der Anwendung von Metoprolol bei Kindern und Jugendlichen.



4.3 Gegenanzeigen


Metoprolol darf nicht angewendet werden bei:


Metoprolol darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Verdacht auf einen akuten Myokardinfarkt und einer Herzfrequenz < 45 Schläge/min, einem

PQ-Intervall > 0,24 Sekunden oder einem systolischen Blutdruck < 100 mmHg.


Metoprolol darf außerdem nicht angewendet werden bei herzinsuffizienten Patienten und einem wiederholten systolischen Blutdruck < 100 mmHg (erneute Untersuchung vor Behandlungsbeginn notwendig).


Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Bei Asthmatikern müssen Betarezeptorenblocker mit Vorsicht angewendet werden. Wenn ein Asthmatiker bei Behandlungsbeginn mit Metoprolol einen beta2-Agonisten (in Form von Tabletten oder als Inhalation) anwendet, sollte die Dosis des beta2-Agonisten überprüft und unter Umständen erhöht werden. Metoprolol Retardtabletten haben eine geringere Wirkung auf beta2-Rezeptoren als konventionelle Tablettenformen von selektiven beta1-Rezeptorenblockern.


Metoprolol kann die eingestellte Behandlung eines Diabetes mellitus beeinflussen und die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Das Risiko einer Beeinflussung des Zuckerhaushalts oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie ist geringer bei Anwendung von Metoprolol Retardtabletten als bei konventionellen Tablettenformen von selektiven beta1- Rezeptorenblockern und deutlich geringer als bei Anwendung von nicht-selektiven Rezeptorenblockern.


AV-Erregungsleitungsstörungen können sich gelegentlich während einer Metoprolol-Behandlung verschlechtern (atrioventrikulärer Block möglich).


Metoprolol kann wegen seiner antihypertensiven Wirkung die Symptome einer peripheren Durchblutungsstörung verstärken.


Wird Metoprolol an Patienten mit Phäochromozytom verschrieben, sollte vor und während der Therapie mit Metoprolol ein Alpharezeptorenblocker angewendet werden.


Die Metoprolol-Therapie kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.


Vor einer Operation sollte der Anästhesist informiert werden, wenn der Patient Betarezeptorenblocker anwendet. Ein Absetzen der Betarezeptorenblocker für die Dauer der Operation wird nicht empfohlen.


Die Behandlung mit Betarezeptorenblockern sollte nicht abrupt abgesetzt werden. Wenn die Behandlung beendet werden soll, so sollte dies möglichst über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen ausschleichend erfolgen, indem die Dosis um die Hälfte reduziert wird, bis die kleinste Dosis von einer halben Retardtablette mit 23,75 mg (= 11,875 mg Metoprololsuccinat, entspricht 12,5 mg Metoprololtartrat) erreicht worden ist. Diese letzte Dosierung sollte vor der vollständigen Beendigung der Behandlung mindestens vier Tage angewendet werden. Falls der Patient Symptome entwickelt, sollte die Dosis langsamer reduziert werden. Eine abrupte Beendigung von Betarezeptorenblockern kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz führen und das Risiko eines Myokardinfarkts und plötzlichen Todes erhöhen.


Wie andere Betarezeptorenblocker kann auch Metoprolol sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen als auch die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Eine Therapie mit Adrenalin führt bei einzelnen Patienten unter Betarezeptorenblockern nicht immer zu dem gewünschten therapeutischen Effekt (siehe auch Abschnitt 4.5).


Betarezeptorenblocker können eine Psoriasis verschlechtern oder ihre Entwicklung verursachen.


Derzeit liegen noch keine ausreichenden Therapieempfehlungen mit Metoprololsuccinat bei herzinsuffizienten Patienten mit folgenden Begleitumständen vor:




Warnhinweis

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption, Fructose-Intoleranz oder Saccharose-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Wenn ein Patient sympathische Ganglienblocker in Kombination mit anderen Betarezeptorenblockern (z. B. Augentropfen) oder MAO-Inhibitoren erhält, sollte sein Krankheitsbild sorgfältig überwacht werden.


Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Clonidin beendet werden muss, sollte der Betarezeptorenblocker einige Tage früher abgesetzt werden.


Der Patient sollte auf negative inotrope und chronotrope Wirkungen hin überwacht werden, wenn Metoprolol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazemtyp oder Antiarrhythmika angewendet wird. Calciumantagonisten vom Verapamiltyp sollten Patienten, die Betarezeptorenblocker erhalten, nicht intravenös gegeben werden.


Klasse I Antiarrhythmika: Klasse I Antiarrhythmika und Betarezeptorenblocker haben eine additive negativ inotrope Wirkung, die zu schwerwiegenden hämodynamischen Nebenwirkungen bei Patienten mit verminderter linksventrikulärer Funktion führen kann. Die Kombination muss bei Patienten mit einem Sick Sinus Syndrom und AV-Überleitungsstörungen II und III. Grades vermieden werden. Die Wechselwirkung wurde besonders für Disopyramid beschrieben.


Bei Patienten, die Betarezeptorenblocker anwenden, wird durch Inhalationsanästhetika der bradykarde Effekt von Betarezeptorenblockern verstärkt.


Metoprolol kann die Wirkung von gleichzeitig angewendeten blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen Sympathomimetika, ist ein beträchtlicher Blutdruckanstieg möglich.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden kann es zu einer ausgeprägten Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen.


Patienten, die gleichzeitig mit anderen Betarezeptorenblockern (z. B. Timolol-haltige Augentropfen) behandelt werden, müssen ärztlich eng überwacht werden.


Metoprololsuccinat kann die Symptome einer Hypoglykämie, insbesondere eine Tachykardie, abschwächen. Betarezeptorenblocker können die Insulinfreisetzung bei Typ-II Diabetikern hemmen. Eine regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerspiegel sollte durchgeführt werden und die blutzuckersenkende Therapie (Insulin und orale Antidiabetika) sollte entsprechend angepasst werden.


Die gleichzeitige Anwendung mit Indometacin oder einem anderen Prostaglandinsynthesehemmer kann die blutdrucksenkende Wirkung von Betarezeptorenblockern vermindern.


Wird unter bestimmten Umständen Adrenalin an Patienten, die Betarezeptorenblocker einnehmen, verabreicht, haben kardioselektive Betarezeptorenblocker eine deutlich geringere Auswirkung auf die Blutdruckkontrolle als nicht-selektive Betarezeptorenblocker.


Bei Patienten, die Betarezeptorenblocker anwenden, kann die Wirkung von Adrenalin bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen beeinträchtigt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).


Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Enzyminduzierende oder enzymhemmende Substanzen können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin senkt die Plasmakonzentration von Metoprolol und Cimetidin, Alkohol, Hydralazin können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen. Metoprolol wird überwiegend, aber nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert (siehe auch Abschnitt 5.2). Substanzen mit einem inhibitorischen Effekt auf CYP 2D6 wie z. B. selektive Serotoninwiederaufnahme-Inhibitoren wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin, sowie Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen) und möglicherweise Propafenon können die Plasmakonzentrationen von Metoprolol erhöhen.


Für Amiodaron und Chinidin (Antiarrhythmika) wird ebenso ein inhibitorischer Effekt auf CYP 2D6 berichtet.


Die Ausscheidung anderer Arzneimittel kann durch Metoprolol vermindert werden (z. B. Lidocain).



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Da bisher keine kontrollierten Studien über die Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft vorliegen, darf Metoprolol nur bei strenger Indikationsstellung und nach sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung angewendet werden.


Betarezeptorenblocker verursachen eine verminderte Durchblutung der Plazenta und können zu fetalen Wachstumsstörungen bis hin zum Tod des Fetus führen. Es wurde berichtet, dass Betarezeptorenblocker zu verzögerter Geburt und zu Bradykardie beim Fetus und dem Neugeborenen führen kann. Weiterhin wurde über Hypoglykämie, Hypotonie, erhöhtem Gehalt von Bilirubin im Blut und verminderter Reaktion infolge von Sauerstoffmangel beim Neugeborenen berichtet. Die Therapie mit Metoprolol sollte 48-72 Stunden vor


dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, sollte das Neugeborene 48-72 Stunden nach der Geburt auf Anzeichen einer Betablockade (kardiale und pulmonale Komplikationen) überwacht werden.


Im Tierversuch zeigten Betablocker kein teratogenes Potential, führten jedoch zu verringertem Blutfluss durch die Nabelschnur, Wachstumsverzögerung, verringerter Ossifikation und erhöhtem Auftreten von fetalen und postnatalen Todesfällen.


Stillzeit:

Metoprolol erreicht in der Muttermilch etwa dreifach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Obwohl das Risiko von Nebenwirkungen beim Säugling, bei der Anwendung therapeutischer Dosen von Metoprolol, gering zu sein scheint (ausgenommen Langsam-Metabolisierer), sollten Säuglinge auf Anzeichen einer Betablockade überwacht werden.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen


Bevor der Patient am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient, sollte er sich bewusst sein, welche Auswirkungen Metoprolol auf ihn hat, da während der Behandlung mit Metoprolol Schwindel und Müdigkeit auftreten können. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss, oder bei einem Präparatewechsel.



4.8 Nebenwirkungen


Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen mild und vorübergehend. Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen kamen in klinischen Studien oder bei klinischer Anwendung vor, meist in Zusammenhang mit der Anwendung von Metoprololtartrat-Tabletten. In vielen Fällen wurde ein kausaler Zusammenhang mit Metoprolol nicht bestätigt.

Sehr häufig > 1/10

Häufig > 1/100 und < 1/10

Gelegentlich > 1/1.000 und < 1/100

Selten > 1/10.000 und < 1/1.000

Sehr selten < 1/10.000 einschl. Einzelfälle

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems





Thrombozyto-penie, Leukopenie

Endokrine Erkrankungen




Verschlim-merung eines latenten Diabetes mellitus


Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen



Gewichts-zunahme



Psychiatrische Erkrankungen



Depression, Konzentra-tionsstörun-gen, Benom-menheit oder Schlaf-losigkeit, Alpträume

Nervosität, Spannung

Vergesslich-keit oder Gedächtnis-störungen, Verwirrtheit, Halluzinatio-nen, Persön-lichkeitsver-änderung (z. B. Verände-rung der Stimmung)

Erkrankungen des Nerven-systems


Schwindel, Kopf-schmerzen

Parästhesien



Augener-krankungen




Sehstörun-gen, trockene oder gereizte Augen, Konjunktivitis


Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths





Tinnitus, Hörstörungen

Herzerkran-kungen


Bradykar-die, Gleichge-wichtsstö-rungen (sehr selten mit Synkope assoziiert), Palpitatio-nen

vorüber-gehende Ver-schlechte-rung der Symptome der Herz-muskel-schwäche, AV-Block 1. Grades, Präkordial-schmerz

Funktionelle Herzbe-schwerden, Arrhythmien, Überleitungs-störungen


Gefäßerkran-kungen

Ausgeräg-ter Blut-druckabfall und ortho-statische Hypoten-sion, sehr selten mit Synkope

kalte Hände und Füße



Nekrose bei Patienten mit schweren peripheren Durchblu-tungsstörun-gen vor der Behandlung, Verschlech-terung einer Claudicatio intemittens oder eines Raynaud-Syndroms

Erkrankungen der Atemwege, des Brust-raums und des Mediastinums


Atemnot bei An-strengung

Broncho-spasmen

Rhinitis


Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts


Übelkeit, Bauch-schmerzen, Diarrhoe, Verstopfung

Erbrechen

Mundtrocken-heit

Geschmacks-störungen

Leber- und Gallenerkran-kungen




anormale Werte bei Leber-funk-tionstests

Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes



Hautaus-schlag (psoriasi-forme Urtikaria und dystrophe Hautläsio-nen), ver-mehrtes Schwitzen

Haarausfall

Lichtempfind-lichkeit, Ver-schlimmerung einer Psoriasis, Neuauftreten einer Psoriasis, psoriasis-ähnliche Hautverän-derungen

Skelettmus-kulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen



Muskel-krämpfe


Arthralgie, Muskel-schwäche

Erkrankungen der Ge-schlechts-organe und der Brust-drüse




Impotenz und andere Sexual-störungen, Induratio penis plastica (Peyronie-Krankheit)


Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verab-reichungsort

Müdigkeit


Ödeme





4.9 Überdosierung


Symptome

Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmen, Bewusstlosigkeit (bis zu Koma), Übelkeit, Erbrechen und Zyanose führen.


Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten können die Symptome verschlimmert werden.


Die ersten Anzeichen einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf.


Behandlung

Medizinische Kohle, falls nötig Magenspülung. Bei schwerer Hypotonie, Bradykardie oder der Gefahr von Herzversagen sollte der Patient einen beta1-Agonisten (z. B. Prenalterol) intravenös in Intervallen von 2 - 5 Minuten oder als Dauerinfusion bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung erhalten. Steht kein beta1-Agonist zur Verfügung, kann auch Dopamin verwendet werden. Atropinsulfat kann ebenfalls (0,5 – 2,0 mg intravenös) gegeben werden, um den Vagusnerven zu blockieren.


Wird die gewünschte Wirkung nicht erreicht, kann ein anderes Sympathomimetikum, z. B. Dobutamin oder Noradrenalin, angewendet werden.


Der Patient kann auch 1-10 mg Glucagon erhalten. Eine Schrittmachertherapie kann erforderlich sein. Um Bronchospasmen zu vermeiden, kann der Patient einen beta2-Agonisten intravenös erhalten.


Hinweis

Die Dosierungen zur Behandlung einer Überdosierung sind viel höher als die normalerweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betarezeptorenblocker die Betarezeptoren blockiert hat.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker, selektiv

ATC-Code: C07AB02


Metoprolol ist ein selektiver beta1-Rezeptorenblocker, d.h. er blockiert beta1-Rezeptoren im Herzen bei Dosierungen, die deutlich niedriger sind als die für die Blockade von beta2-Rezeptoren erforderlichen.


Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und besitzt keine agonistische Wirkung.


Metoprolol reduziert oder blockiert die stimulierende Wirkung von Katecholaminen auf das Herz (freigesetzt insbesondere in Zusammenhang mit körperlichem und mentalem Stress). Metoprolol reduziert eine Tachykardie, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine erhöhte Kontraktilität des Herzens, welche in der Regel durch die plötzliche Zunahme von Katecholaminen ausgelöst werden, und es senkt den Blutdruck.


Die Plasmakonzentration und Wirksamkeit (beta1-Blockade) von Metoprololsuccinat Retardtabletten sind über 24 Stunden gleichmäßiger als jene, die mit konventionellen Tablettenformen von selektiven beta1-Rezeptorenblockern erreicht werden.


Da die Plasmakonzentrationen gleichmäßig sind, ist die klinische

beta1-Selektivität besser als jene, die mit konventionellen Tablettenformen von selektiven beta1-Rezeptorenblockern erreicht wird. Darüber hinaus ist das Risiko für Nebenwirkungen, die mit Konzentrationsspitzen (z. B. Bradykardie und Gliederschwäche) verbunden sind, minimal.


Falls erforderlich kann Metoprolol gleichzeitig mit einem beta2-Agonisten an Patienten mit Symptomen einer obstruktiven Lungenerkrankung gegeben werden.


Wirkung bei Herzinsuffizienz:

Die MERIT-HF-Studie (3991 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz,

NYHA-Klasse II-IV und einer Ejektionsfraktion ≤ 40 %), in der Metoprolol mit einer Standardtherapie für Herzinsuffizienz, d.h. einem Diuretikum, einem ACE-Hemmer oder Hydralazin, falls ein ACE-Hemmer nicht vertragen wurde, einem lang wirksamen Nitrat oder einem Angiotensin-II-Antagonisten und – falls erforderlich – einem Herzglykosid, kombiniert wurde, zeigte neben anderen Ergebnissen eine Reduktion der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 34 % (p=0,0062 (korrigiert); p=0,00009 (nominal)). 145 Patienten starben in der Metoprolol Gruppe (Mortalitätsrate 7,2 % pro Patientenjahr in der Nachbeobachtungszeit) gegenüber 217 (11,0 %) in der Placebo-Gruppe, mit einem relativen Risiko von 0,66 [95 % CI 0,53-0,81].



5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption und Verteilung

Metoprolol wird nach oraler Applikation vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die Verfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis bei ca. 50 %. Die Bioverfügbarkeit von Retardtabletten ist ca. um

20 - 30 % niedriger als die von konventionellen Tabletten, was jedoch keine klinisch signifikante Auswirkung hat, da die AUC-Werte (Puls) die gleichen wie bei der Anwendung konventioneller Tabletten sind. Nur ein kleiner Anteil von Metoprolol, ca. 5 - 10 %, wird an Plasmaproteine gebunden.


Jede Metoprololsuccinat Retardtablette enthält eine große Anzahl von Pellets, die Metoprololsuccinat kontrolliert freisetzen. Jedes Pellet ist mit einem Polymerfilm überzogen, der die Freisetzungsrate von Metoprolol kontrolliert.


Eine Retardtablette zerfällt schnell und das Retardgranulat verteilt sich im Gastrointestinaltrakt, wobei Metoprolol über 20 Stunden kontinuierlich freigesetzt wird. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (siehe Metabolismus und Elimination). Nach einer einmal täglichen Gabe wird eine maximale Metoprololplasmakonzentration erreicht, die etwa doppelt so hoch ist, wie die minimalen Plasmaspiegel.


Metabolismus und Elimination

Die Metabolisierung von Metoprolol erfolgt durch Oxidation in der Leber. Die drei bekannten Hauptmetaboliten zeigten keine klinisch signifikante betarezeptorenblockierende Wirkung.


Metoprolol wird überwiegend, jedoch nicht ausschließlich über das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 metabolisiert. Aufgrund des Polymorphismus des CYP 2D6-Gens schwanken die Metabolisierungsraten interindividuell, wobei langsame Metabolisierer (ca. 7-8 %) höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination zeigen als schnelle Metabolisierer. Bei den einzelnen Patienten sind jedoch die Plasmakonzentrationen stabil und reproduzierbar.


Mehr als 95 % einer oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden. Ca. 5 % der Dosis, in Einzelfällen bis zu 30 %, werden unverändert ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (Bereich 1-9 Stunden). Die Gesamt-Clearance beträgt ca. 1 Liter/min.


Bei älteren Patienten unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Metoprolol nicht signifikant von der, von jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit und die Elimination von Metoprolol sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch langsamer. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 5 ml/min wurde eine signifikante Akkumulation der Metaboliten beobachtet. Dies führt jedoch zu keiner Verstärkung der betarezeptorenblockierenden Wirkung von Metoprolol.


Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zunehmen und die Gesamt-Clearance abnehmen. Die Zunahme der Bioverfügbarkeit wird jedoch nur bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion oder einem portokavalen Shunt als klinisch relevant betrachtet. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamt-Clearance ca. 0,3 Liter/min und die AUC-Werte sind etwa 6-fach höher als bei gesunden Patienten.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Präklinische Daten aus Standarduntersuchungen zur Genotoxizität und Kanzerogenität zeigten keine besondere Gefahr für die Anwendung am Menschen.



6. Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Crospovidon

Glucose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Polyacrylat

hochdisperses Siliciumdioxid

Sucrose

Talkum

Titandioxid (E 171)



6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


30 Monate



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25 °C lagern.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


PVC/Aclar-Aluminiumblisterpackung

Packungsgrößen: 30, 50, und 100 Retardtabletten



6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung und Entsorgung


Keine speziellen Hinweise



7. Inhaber der Zulassung


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen



8. Zulassungsnummer


61494.04.00



9. Datum der Erteilung der Zulassung


01.03.2005


Stand der Information

April 2008





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