1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metoprolol KSK 200 mg retard

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Metoprololtartrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Retardtablette

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Arterielle Hypertonie

- Koronare Herzkrankheit

- Hyperkinetisches Herzsyndrom (funktionelle Herzbeschwerden)

- Tachykarde Herzrhythmusstörungen

- Reinfarktprophylaxe

- Migräneprophylaxe

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg - festgelegt wer­den. Es gelten fol­gende Richtdosen:

Arterielle Hypertonie:

1mal täglich 1/2 Retardtablette Metoprolol KSK 200 mg retard (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat).

Koronare Herzkrankheit:

1mal täglich 1/2 - 1 Retardtablette Metoprolol KSK 200 mg retard (ent­sprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Hyperkinetisches Herzsyndrom (sog. funktionelle Herz­beschwerden):

1mal täglich 1/2 Retardtablette Metoprolol KSK 200 mg retard (entsprechend 100 mg Meto­prolol­tartrat).

Tachykarde Herzrhythmusstörungen:

1mal täglich 1/2 - 1 Retardtablette Metoprolol KSK 200 mg retard (ent­sprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Reinfarktprophylaxe:

Metoprolol KSK 200 mg retard wird eingesetzt bei Patienten, für die keine Gegenanzeigen für eine Behandlung mit Beta-Rezep­torenblockern bestehen.

Im Anschluß an die Behandlung der Akut­phase des Herz­infarktes erfolgt die Erhal­tungs­therapie mit 1mal täglich 1/2 - 1 Retard­tablette Metoprolol KSK 200 mg retard (entsprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Bei behandlungsbedürftigem Abfall von Herz­fre­quenz und/oder Blutdruck oder anderen Kompli­kationen ist Metoprolol KSK 200 mg retard sofort abzusetzen.

Migräneprophylaxe:

1mal täglich 1/2 - 1 Retardtablette Metoprolol KSK 200 mg retard (ent­sprechend 100 - 200 mg Metoprololtartrat).

Bei stark eingeschränkter Leberfunktion ist die Elimination von Metoprolol KSK 200 mg retard ver­mindert, so dass unter Umständen eine Dosis­reduktion erforderlich ist.

Die Retardtabletten sind unzerkaut mit ausrei­chend Flüssigkeit nach einer Mahlzeit einzu­nehmen.

Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt.

Sollte die Behandlung mit Metoprolol KSK 200 mg retard nach längerer Anwen­dung unter­brochen oder abgesetzt werden, sollte dies, da abruptes Absetzen zur Herzischämie mit Exa­zerbation einer Angina pectoris oder zu einem Herzinfarkt oder zur Exazerbation einer Hypertonie führen kann, grund­sätzlich langsam ausschleichend erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Metoprolol KSK 200 mg retard darf nicht angewendet werden bei:

- manifester Herzinsuffizienz

- Schock

- AV-Block 2. oder 3. Grades

- Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome)

- sinuatrialem Block

- Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

- Hypotonie (systolisch kleiner als 90 mm Hg)

- Azidose

- bronchialer Hyperreagibilität (z.B. bei Asthma bronchiale)

- Spätstadien peripherer Durchblutungs­störungen

- gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

- Überempfindlichkeit gegenüber Metoprolol KSK 200 mg retard oder anderen Beta-Rezeptorenblockern.

Die intravenöse Applikation von Calcium­anta­gonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyra­mid) bei Patienten, die mit Metoprolol KSK 200 mg retard behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

Eine besonders sorgfältige ärztliche Über­wachung ist erforderlich bei:

- AV-Block 1. Grades

- Diabetikern mit stark schwankenden Blut­zuckerwerten (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zu­stände)

- längerem strengen Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwe­rer hypogly­kä­mischer Zustände)

- Patienten mit Phäochromozytom (Neben­nieren­­marktumor) (Metoprolol KSK 200 mg retard erst nach vorheriger alpha-Blockade verabreichen)

- Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Dosierung).

Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Beta-Rezeptorenblockern nur nach sorg­fältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfind­lichkeit gegenüber Allergenen und die Schwe­re anaphylaktischer Reaktionen er­höhen. Deshalb ist eine strenge Indika­tionsstellung bei Patienten mit schweren Überempfind­lichkeits­reaktionen in der Vor­geschichte und bei Pa­tienten unter Desensi­bilisierungs­therapie (Vor­sicht, überschießende anaphylak­tische Reak­tionen) geboten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit der seltenen hereditären Galac­tose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glu­cose-Galactose-Malabsorption sollten Meto­­prolol KSK 200 mg retard nicht ein­nehmen.

Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhö­hen. Bei Patienten mit schweren Überempfind­lichkeitsreaktionen in der Vorge­schichte und bei Patienten unter Desensibilisierungs­thera­pie kann es daher zu überschießenden ana­phylak­tischen Reak­tionen kommen.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen wurde in Einzel­fällen über eine Verschlechterung der Nierenfunktion unter Therapie mit Beta-Rezep­toren­blockern berichtet. Eine An­wendung von Metoprolol KSK 200 mg retard sollte in diesen Fällen unter entsprechender Überwachung der Nierenfunktion erfol­gen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung verstärkt oder verlängert werden. Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor - sind ver­schleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und trizyk­lischen Antidepressiva, Barbituraten, Phenothiazinen und Nitroglycerin sowie Diuretika, Vaso­dilatatoren und anderen blutdrucksenkenden Mitteln kann es zu einem verstärkten Blut­druckabfall kommen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Calcium­antagonisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer ver­stärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung einer Herzinsuffizienz kommen.

Die kardiodepressiven Wirkungen von Meto­prolol KSK 200 mg retard und Antiarrhythmika können sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Calcium­antagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten an­gezeigt, da es zu Hypotension, Bradykardie oder anderen Herzrhythmus­störungen kom­men kann.

Hinweis: Die intravenöse Applikation von Calcium­antagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Anti­arrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Metoprolol KSK 200 mg retard behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Herzgly­kosiden, Reserpin, alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin kann es zu einem stärkeren Absinken der Herz­frequenz bzw. zu einer Verzögerung der Überleitung kommen.

Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard, kann der Blutdruck über­schießend ansteigen. Clonidin darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Metoprolol KSK 200 mg retard beendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise (siehe Fach­information Clonidin) abgesetzt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Noradre­nalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wir­kenden Substanzen (z.B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein beträchtlicher Blut­druckanstieg möglich.

Unter Metoprolol KSK 200 mg retard-Therapie kann es zu einer verminderten Ansprech­barkeit auf die zur Behandlung der aller­gischen Reaktion gewöhnlich eingesetzten Adrenalin-Dosis kommen.

Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer sollten wegen möglicher überschießender Hyper­ten­sion nicht zusammen mit Metoprolol KSK 200 mg retard eingenommen werden.

Indometacin und Rifampicin können die blut­drucksen­kende Wirkung von Metoprolol KSK 200 mg retard vermindern.

Die Wirkung von Metoprolol KSK 200 mg retard kann durch Cimetidin verstärkt werden.

Metoprolol KSK 200 mg retard kann die Aus­scheidung von Lidocain vermindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol KSK 200 mg retard und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ inotrope Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren.

Die neuromuskuläre Blockade durch periphere Muskel­relaxantien (z.B. Suxamethonium, Tubo­curarin) kann durch die Beta-Rezep­toren­hemmung von Metoprolol KSK 200 mg retard verstärkt werden.

Für den Fall, dass Metoprolol KSK 200 mg retard vor Eingriffen in Allgemein­narkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelre­la­xantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Metoprolol KSK 200 mg retard informiert werden.

Metoprolol ist ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP2D6. Der Plasmaspiegel von Metoprolol kann durch die gleichzeitige Gabe von CYP2D6 hemmenden Substraten erhöht und durch die Gabe von CYP2D6 induzierenden Wirkstoffen gesenkt werden. Die zur Erhöhung des Metoprolol-Plasmaspiegels führenden Substanzen sind u.a. Antiarrythmika, Antihistaminika, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antidepressiva, Antipsychotika und COX2-Inhibitoren.

4.6 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Metoprolol darf in der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung ange­wendet werden, da bislang keine ausreichend gut dokumentierten Studien zu einer Anwen­dung an schwangeren Frauen existieren.

Metoprolol zeigte im Tierversuch keine terato­genen Eigenschaften (siehe „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Metoprolol passiert die Plazenta und kann im Feten zu Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie führen.

Betablocker reduzieren die plazentare Durch­blutung, was zu Frühgeburten oder zum intra­uterinen Fruchttod führen kann. Das Risiko von kardialen und pulmonalen Komplikationen bei pränatal Metoprolol-exponierten Neugebo­renen ist in der Postpartalperiode erhöht.

Metoprolol sollte 48 – 72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin abgesetzt werden. Wenn dies nicht möglich ist, müssen die Neu­geborenen für die Dauer von 48 – 72 Stunden nach der Geburt sorgfältig auf Anzeichen einer b-Blockade überwacht werden.

Metoprolol geht in die Muttermilch über. In der Muttermilch erreicht Metoprolol in etwa das Dreifache der bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Obwohl nach therapeuti­schen Dosierungen nicht mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen ist. (Ausnahme sind „slow metabolizer“), sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen einer b-Blockade hin beobach­tet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präpa­ratewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gele­gentlich zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, depressiven Verstimmungen, Schwindelgefühl, Verwirrt­heit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Alpträumen oder ver­stärkter Traum­aktivität, Schlafstörungen und Hallu­zinationen kommen.

Vorübergehend kann es gelegentlich zu Ma­gen-Darm-Beschwerden (Übelkeit, Er­brechen, Leibschmerzen, Obstipation, Diar­rhoe) kom­men. Gelegentlich können allergische Haut­reak­tionen (Rötung, Juckreiz, Exantheme, Photo­sensitivität) auftreten.

Gelegentlich kann es zu Parästhesien und Kälte­gefühl an den Extremitäten kommen, selten auch zu Muskel­schwäche oder Muskel­krämpfen.

Auch eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungs­störun­gen (einschließlich Patienten mit Raynaud-Syn­drom) wurde beobachtet.

Die Behandlung mit Metoprolol KSK 200 mg retard kann in seltenen Fällen zu verstärktem Blut­druckabfall, Synkopen, Palpitationen, Brady­kardie, atrioventrikulären Überleitungs­störungen oder Verstärkung einer Herzinsuf­fizienz mit peripheren Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe führen.

In vereinzelten Fällen ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszu­schließen.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atem­wegswider­standes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Re­aktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen) zu Atemnot kommen.

Selten wurden Mundtrockenheit, Konjunktivitis oder verminderter Tränenfluß (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) sowie in Einzelfällen Sehstörungen beobachtet.

Metoprolol KSK 200 mg retard kann die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.

In seltenen Fällen kann ein latenter Diabetes mellitus in Erscheinung treten oder ein manifester Diabetes mellitus sich ver­schlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Metoprolol KSK 200 mg retard-Therapie zu hypoglykämischen Zustän­den kommen.

Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbe­sondere Tachy­kardie und Tremor) kön­nen verschleiert werden.

Vereinzelt wurden Libido- und Potenz­störun­gen beobachtet.

Unter der Therapie mit Metoprolol KSK 200 mg retard kann es zu Störungen im Fettstoff­wechsel kommen. Bei meist normalem Gesamt­cholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Chole­sterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet.

Bei Langzeittherapie mit Metoprolol KSK 200 mg retard wurde in Einzelfällen eine Arthro­pathie (Mono- und Polyarthritis) be­ob­achtet.

In Einzelfällen kann es zu einer Erhöhung der Trans­aminasen (GOT, GPT) im Serum oder zum Auftreten einer Hepatitis kommen.

Desweiteren wurde in Einzelfällen Haarausfall, Hör­störungen oder Ohrensausen, Gewichts­zunahme, Persön­lichkeits­veränderungen (z.B. Gefühlsschwankungen, kurzdauernder Ge­dächt­­nis­verlust), eine Thrombo­zytopenie oder Leukopenie, eine Rhinitis allergica oder eine Induratio penis plastica (Peyronie`s disease) beobachtet.

Beta-Rezeptorenblocker können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasi­formen Exanthemen führen.

4.9 Überdosierung

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im wesentlichen von kardiovas­kulären und zentralnervösen Symp­tomen geprägt. Überdosierung kann zu schwe­rer Hypotonie, Brady­kardie bis zum Herzstill­stand, Herzinsuffizienz und kardio­genem Schock führen. Zusätzlich können Atem­be­schwer­den, Bronchospasmen, Er­brechen, Be­wußt­seinsstörungen, gelegentlich auch gene­rali­sierte Krampfanfälle auftreten.

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Metoprolol KSK 200 mg retard abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Gifteli­mination müssen unter intensiv­medi­zini­schen Be­dingungen die vitalen Parameter über­wacht und gegebenenfalls korrigiert wer­den. Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin: 0,5 - 2 mg intravenös als Bolus

Glukagon: initial 1 - 10 mg intravenös

anschließend 2 - 2,5 mg pro

Std. als Dauerinfusion

Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt: Dopamin, Dobu­ta­min, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können ß2-Sympa­tho­mi­metika als Aerosol (bei ungenügender Wir­kung auch intravenös) oder Aminophyllin intra­venös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Dia­zepam.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Rezep­torenblocker,

ATC-Code: C07AB02

Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Rezep­torenblocker mit relativer ß1-Selektivität ("Kardio­selektivität"), ohne intrinsische sym­pa­tho­mimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membran­stabili­sie­render Wir­kung.

Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontrak­tionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsge­schwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hem­mung von ß2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu voll­ständig (ca. 95%) aus dem Gastro­intestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus unter­liegt, beträgt die systemische Verfüg­barkeit nur ca. 50%. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 - 2 Stunden erreicht.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12%; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg.

Metoprolol wird fast vollständig in der Leber meta­bolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach betablockierende Eigen­schaf­ten, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leber­zirrhose muss wegen der dann ver­minderten Metabolisierungsrate mit er­höhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.

Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95% - davon ca. 10% unverändert - renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 - 5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Am­mo­nium­methacrylat-Copolymer (Typ B), Magnesium­stearat, hochdisperses Sili­cium­dioxid, Hypromellose, Talkum, Titan­dioxid (E 171), Macrogol 6000

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 36 Monate.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Ver­falls­datums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Keine

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung zu 30 Retardtabletten N1

Packung zu 50 Retardtabletten N2
Packung zu 100 Retardtabletten N3

6.6 Besondere Vorsichtsmaß-nahmen für die Beseitigung.

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

KSK-Pharma AG

Finkenstr. 1

D-76327 Berghausen

Telefon: 0721 / 201 90 0

Telefax: 0721 / 201 90 11

8. Zulassungsnummer(n)

33516.00.01

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

21. Februar 2005

10. Stand der Information

11/2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig