Metoprolol Plus Hct - 1 A Pharma 100 Mg/12,5 Mg
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg
Wirkstoffe: Metoprololtartrat 100 mg + Hydrochlorothiazid 12,5 mg pro Tablette
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette enthält 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Sonstiger Bestandteil: Lactose-Monohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform Tabletten
Weiße, runde Tablette mit einer einseitigen Bruchkerbe.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
- Arterielle Hypertonie
Das Kombinationspräparat Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg wird nur dann empfohlen, wenn die Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe Metoprolol oder Hydrochlorothiazid, mit dem die Ersteinstellung eines zu hohen Blutdruckes versucht werden sollte, unzureichend wirkte und die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vorliegenden Dosierung sich als gut dosiert erwiesen hat.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Grundsätzlich sollte die Behandlung eines zu hohen Blutdruckes mit niedrigen Dosen
eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen und langsam gesteigert werden. Die fixe Kombination Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg aus Metoprolol und Hydrochlorothiazid sollte erst angewendet werden, wenn durch die Einzelwirkstoffe keine Normalisierung des Blutdruckes bewirkt werden konnte oder bei hoher Dosierung übermäßige Nebenwirkungen aufgetreten waren und sich die Kombination der Einzelwirkstoffe in der in Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vorliegenden Dosierung als gut dosiert erwiesen hat.
Es gelten folgende Richtdosen:
Arterielle Hypertonie:
In der Regel 1-mal 1 Tablette Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) täglich.
Bei gleichzeitig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion ist die Elimination des Metoprolol-Anteils von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vermindert, so dass unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Die Tabletten sind unzerkaut zum Frühstück mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.
Nach Langzeitbehandlung sollte Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg — besonders bei Vorliegen einer ischämischen Herzkrankheit — ausschleichend (d. h. über 7 - 10 Tage) abgesetzt werden, da ein abruptes Absetzen zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann.
4.3 Gegenanzeigen
Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg darf nicht angewendet werden:
- bei Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid, Metoprololtartrat, einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels, anderen Thiaziddiuretika, anderen Beta-Rezeptorenblockern sowie gegenüber Sulfonamiden
- bei akutem Herzinfarkt
- bei manifester Herzinsuffizienz
- bei Schock
- bei AV-Block 2. oder 3. Grades
- bei Sinusknoten-Syndrom (sick sinus syndrome)
- bei sinuatrialem Block
- bei Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)
- bei Azidose
- bei bronchialer Hyperreagibilität (z. B. Asthma bronchiale)
- bei Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen
- bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)
- bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml)
- bei akuter Glomerulonephritis
- bei Coma und Praecoma hepaticum
- bei therapieresistenter Hypokaliämie (unter 3,5 mmol/l)
- schwerer Hyponatriämie
- Hyperkalcämie
- Hypovolämie
- Gicht
- bei krankhaft niedrigem Blutdruck (Hypotonie, systolisch unter 90 mmHg)
- in der Stillzeit
- in der Schwangerschaft
- bei Kindern (keine Therapieerfahrung).
Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten die mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
- AV-Block 1. Grades
- manifestem oder latentem Diabetes mellitus (schwere hypoglykämische Zustände möglich, regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers)
- längerem strengem Fasten und schwerer körperlicher Belastung (wegen möglicher schwerer hypoglykämischer Zustände)
- Patienten mit Phäochromozytom (Nebennierenmarktumor) (Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg erst nach vorheriger alpha-Blockade verabreichen)
- zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen
- koronarer Herzkrankheit
- Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin >1,2 < 1,8 mg/dl).
Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollte die Verordnung von Arzneimitteln, die Beta-Rezeptorenblocker enthalten, nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Beta-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Desensibilisierungstherapie (Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.
Während einer Langzeittherapie mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg sollten die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium-, Natrium-, Calcium-Ionen), Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterol und Triglyceride), die Harnsäure sowie der Blutzucker regelmäßig kontrolliert werden.
Während der Behandlung mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen erhöhter Kaliumverluste kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (z. B. Bananen, Gemüse, Nüsse). Die Kaliumverluste können durch gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika vermindert werden oder verhindert werden.
Die Therapie mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts, orthostatischen Beschwerden (z.B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evtl. Ohnmacht), Überempfindlichkeitsreaktionen, starken Beschwerden im Magenoder Darmtrakt, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Blutbildveränderungen, bei akuter Cholezystitis (Gallenblasenentzündung), beim Auftreten einer Vaskulitis (Gefäßentzündung) und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.
Schwangerschaft
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit HCTZ unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen zwischen den vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:
Unter Behandlung mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Insulin oder oralen Antidiabetika kann deren Wirkung sowohl verstärkt bzw. verlängert als auch abgeschwächt werden.
Warnzeichen einer Hypoglykämie — insbesondere Tachykardie und Tremor — sind verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.
Salicylate und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin) können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vermindern.
Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden. Bei Patienten, die unter Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg -Therapie eine Hypovolämie entwickeln, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren oder durch Alkoholgenuss verstärkt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann es zu einer verstärkten Blutdrucksenkung und in Einzelfällen zur Ausbildung einer Herzinsuffizienz kommen.
Die kardiodepressiven Wirkungen von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Antiarrhythmika können sich addieren.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu Hypotension, Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen kann.
Hinweis:
Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) bei Patienten, die mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg behandelt werden, ist kontraindiziert (Ausnahme Intensivmedizin).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Herzglykosiden, Reserpin, alpha-Methyldopa, Guanfacin oder Clonidin kann es zu einem stärkeren Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Überleitung kommen.
Nach abruptem Absetzen von Clonidin bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann der Blutdruck überschießend ansteigen. Clonidin darf daher erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg beendet wurde. Anschließend kann Clonidin stufenweise abgesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen (z. B. enthalten in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen) ist ein Blutdruckanstieg möglich.
Unter Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg -Therapie kann es zu einer verminderten Ansprechbarkeit auf die zur Behandlung der allergischen Reaktion gewöhnlich eingesetzten Adrenalin-Dosis kommen.
Monoaminoxidase-(MAO)-Hemmer sollten wegen möglicher überschießender Hypertension nicht zusammen mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg eingenommen werden.
Die Wirkung harnsäuresenkender Arzneimittel sowie von Noradrenalin und Adrenalin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg abgeschwächt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg -Therapie entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der Herzglykoside entsprechend verstärkt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylate, Amphotericin B oder Laxantien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.
Die gleichzeitige Gabe von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums.
Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Narkotika kann eine verstärkte Blutdrucksenkung zur Folge haben. Die negativ inotrope Wirkung der beiden vorgenannten Arzneimittel kann sich addieren. Die neuromuskuläre Blockade durch periphere Muskelrelaxantien (z. B. Suxamethonium, Tubocurarin) kann durch die Beta-Rezeptorenhemmung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg verstärkt werden.
Für den Fall, dass Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vor Eingriffen in Allgemeinnarkose oder vor der Anwendung peripherer Muskelrelaxantien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg informiert werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.
Rifampicin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg vermindern.
Die Wirkung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann durch Cimetidin verstärkt werden.
Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann die Ausscheidung von Lidocain und Chinidin vermindern.
Die gleichzeitige Anwendung von Cholestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazid-Anteils von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.
Die dämpfenden Wirkungen von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg und Alkohol können sich gegenseitig verstärken.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von HCTZ in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Eine Anwendung in der Stillzeit ist kontraindiziert, da der Wirkstoff die Milchproduktion hemmen kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung des Bluthochdruckes mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärkten Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10 000 bis < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10 000), einschließlich Einzelfälle
Nervensystem
Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es häufig zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, depressiven Verstimmungen, Schwindelgefühl, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Alpträumen oder verstärkter Traumaktivität, Schlafstörungen und Halluzinationen kommen.
Augen
Gelegentlich wurden Konjunktivitis oder verminderter Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten) sowie sehr selten Sehstörungen beobachtet.
Eine bestehende Kurzsichtigkeit kann sich verschlimmern.
Herz-Kreislauf- und Gefäßsystem
Die Behandlung mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg kann gelegentlich zu verstärktem Blutdruckabfall, Synkopen, Palpitationen, Bradykardie, artrioventrikulären Überleitungsstörungen oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen und/oder Belastungsdyspnoe führen. Sehr selten ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen. Häufig kann es zu Parästhesien und Kältegefühl an den Extremitäten kommen, häufig auch zu Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe).
Auch eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (einschließlich Patienten mit Raynaud-Syndrom) wurde beobachtet.
Atemwege
Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei Patienten mit Neigung zu bronchospastischen Reaktionen (insbesondere bei obstruktiven Atemwegserkrankungen) zu Atemnot kommen. Gelegentlich wurde das Auftreten einer akuten interstitiellen Pneumonie berichtet.
Magen-Darm-Trakt
Häufig wurden Appetitlosigkeit und Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Obstipation, Diarrhoe, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum) beobachtet.
Gelegentlich: Mundtrockenheit.
Muskel- und Skelettsystem
Unter einer Therapie mit Metoprolol (Wirkstoff in Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg) wurde bei Langzeittherapie sehr selten eine Arthropathie (Mono-und Polyarthritis) beobachtet.
Haut
Allergische Hautreaktionen (z. B. Rötung, Juckreiz, photoallergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria) können häufig auftreten.
Sehr selten wurde ein kutaner Lupus erythematodes beobachtet.
Harn- und Geschlechtsorgane
Sehr selten wurden Libido- und Potenzstörungen beobachtet.
Stoffwechsel
Sehr selten wurde eine Erhöhung der Transaminasen (GOT, GPT) im Serum oder das Auftreten einer Hepatitis beobachtet.
Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten, ein bereits manifester Diabetes mellitus sich verschlechtern. Nach längerem strengem Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg zu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie (insbesondere Tachykardie und Tremor) können verschleiert werden.
Sehr häufig kommt es zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.
Häufig kann ein reversibler Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) im Serum beobachtet werden.
Gelegentlich kommt es unter der Therapie mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg zu einem Anstieg der Serumlipide (Cholesterol, Triglyceride).
Die Symptome einer schweren Schilddrüsenüberfunktion (Thyreotoxikose) können maskiert werden.
Blut
Sehr selten wurde eine Agranulozytose, eine aplastische Anämie oder infolge Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa eine immunhämolytische Anämie , sowie das Auftreten einer Thrombozytopenie oder Leukopenie beobachtet.
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Aufgrund des Hydrochlorothiazid-Anteils kommt es bei langfristiger, kontinuierlicher Anwendung von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg sehr häufig zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie und Hyponatriämie, ferner zur Hypomagnesiämie und Hypochlorämie sowie zur Hypercalzämie.
Infolge einer Hypokaliämie können Müdigkeit, Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation und Meteorismus oder Herzrhythmusstörungen auftreten.
Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.
Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose verschlechtern.
Bei hoher Dosierung können auf die verstärkte Diurese zurückzuführende Flüssigkeits- und Natriumverluste auftreten, die sich häufig als Mundtrockenheit und Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Nervosität, Herzklopfen, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen äußern.
Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und gelegentlich zu Konvulsionen, Benommenheit, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen sowie als Folge der Hämokonzentration — insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen — zu Thrombosen und Embolien kommen.
EKG-Veränderungen und gesteigerte Glykosidempfindlichkeit können auftreten, Hypermagnesiurien sind sehr häufig und äußern sich nur gelegentlich als Hy-pomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird.
Sonstige
Als gelegentliche Nebenwirkungen der diuretischen Komponente (Hydrochlorothiazid) von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg können Arzneimittelfieber, eine akute interstitielle Nephritis, eine Vaskulitis, ein Ikterus, Hyperamylasämien, eine akute Pankreatitis und — insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis — eine akute Cholezystitis auftreten.
Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.
Des Weiteren wurden sehr selten Haarausfall, Hörstörungen oder Ohrensausen, Gewichtszunahme, Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Gefühlsschwankungen, kurzdauernder Gedächtnisverlust), eine Thrombozytopenie oder Leukopenie, eine Rhinitis allergica oder eine Induratio penis plastica (Peyronie's disease) beobachtet.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung:
Metoprolol:
Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie bis zum Herzstillstand, Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.
Hydrochlorothiazid:
Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Flüssigkeits- und Elektrolytverlustes abhängig.
Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen, infolge Dehydratation und Hypovolämie zur
Hämokonzentration, zu Konvulsionen, Benommenheit, Lethargie, Verwirrtheitszuständen, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen führen.
Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus und Obstipation oder zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen.
b) Therapie bei Überdosierung
Bei Anzeichen einer Überdosierung oder bedrohlichem Abfall der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks muss die Behandlung mit Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg umgehend abgesetzt werden.
Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Metoprolol plus HCT - 1 A Pharma 100 mg/12,5 mg zu vermindern.
Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen neben der Überwachung der vitalen Parameter wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.
Als Gegenmittel können gegeben werden:
Atropin:
0,5 - 2,0 mg intravenös als Bolus.
Glukagon:
initial 1 - 10 mg intravenös
anschließend 2 - 2,5 mg pro Std. als Dauerinfusion.
Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:
Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.
Bei Bronchospasmus können ß2 -Sympathomimetika als Aerosol (bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin i.v. gegeben werden.
Bei generalisierten Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame intravenöse Gabe von Diazepam.
Bei Hypovolämie: Volumensubstitution.
Bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution.
Bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, ggf. Schocktherapie.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensivum Kombination aus Beta-Rezeptorenblocker und Diuretikum
ATC-Code: C07BB02
Metoprolol:
Metoprolol ist ein schwach lipophiler Beta-Rezeptorenblocker mit relativer ß1-Selektivität (,,Kardioselektivität‘‘), ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägter membranstabilisierender Wirkung.
Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und für die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungs-geschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von ß 2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.
Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumresorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht in etwa dem der Natriumausscheidung.
Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen). Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bicarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird. Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert. Während einer Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Nieren vermindert, so dass eine Hypercalzämie resultieren kann.
Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt.
Der Mechanismus ist bislang nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u. a., dass die gefäßtonusmindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist.
Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.
Bei Patienten mit renalem und ADH-sensiblem Diabetes insipidus wirkt Hydrochlorothiazid antidiuretisch.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Metoprolol:
Nach oraler Applikation wird Metoprolol nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Metoprolol einem ausgeprägten First-passMetabolismus unterliegt, beträgt die systemische Verfügbarkeit nur ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 - 2 Stunden erreicht.
Die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 12 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 5,6 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach betablockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden. Metoprolol und seine Metabolite werden zu ca. 95 % — davon ca. 10 % unverändert — renal eliminiert.
Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3 - 5 Stunden.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation zu ca. 80 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 70 %.
Maximale Plasmaspiegel werden in der Regel nach 2 - 5 Stunden gemessen.
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg.
Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden zu mehr als 95 % unverändert renal ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei 6 - 8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.
Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1 - 2 Stunden ein.
Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10 - 12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer bis zu 24 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Siehe 4.9 „Überdosierung“.
b) Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität (6 Monate) an Ratte und Hund mit der Kombination Metoprolol und Hydrochlorothiazid ergaben keine Hinweise auf substanzspezifische additive oder überadditive toxische Effekte.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Die Kombination von Metoprolol und Hydrochlorothiazid wurde nicht bezüglich mutagener und tumorerzeugender Wirkungen geprüft.
Hydrochlorothiazid
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.
Metoprolol
Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential. Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein tumorerzeugendes Potential ableiten lässt.
d) Reproduktionstoxizität
Zur Anwendung der Kombination in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen für den Menschen keine Erfahrungen vor.
Metoprolol
Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben. Für den Menschen liegen keine ausreichende Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im ersten und zweiten Schwangerschaftsdrittel vor. Berichte über Geburtsschädigungen durch Metoprolol wurden nicht gefunden. Humanstudien ergaben Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Plazentaperfusion durch Metoprolol. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol in etwa das Dreifache der bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei einer täglichen Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 gg pro Liter Milch ausgeschieden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Beim Menschen liegen Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft für über 7500 Mutter-Kind-Paare vor.
Davon wurden 107 im ersten Trimester exponiert. Es besteht der Verdacht, dass bei Verwendung in der 2. Hälfte der Schwangerschaft bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie ausgelöst werden kann. Auswirkungen von Störungen des Elektrolyt-Haushalts der Schwangeren auf den Feten sind möglich. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über.
Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
mikrokristalline Cellulose
Crospovidon
Hyprolose
Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.) Maisstärke
hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PP-Aluminium-Blister
Originalpackung mit 20 Tabletten Originalpackung mit 30 Tabletten Originalpackung mit 50 Tabletten Originalpackung mit 60 Tabletten Originalpackung mit 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65 E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummer
29860.00.00
9. Datum der Verlängerung der Zulassung
17.07.2006
10. Stand der Information
Oktober 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig