BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Metoprololsuccinat Accord 190 mg Retardtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Metoprololsuccinat Accord 190 mg Retardtablette enthält 190 mg Metoprolol (als Succinat).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Retardtablette

Metoprololsuccinat Accord 190 mg Retardtabletten sind weiße, kapselförmige Retardtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und Prägung „M4" auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Metoprololsuccinat Accord 190 mg Retardtabletten

-    Hypertonie

-    Angina pectoris

-    Hyperkinetisches Herzsyndrom

-    Tachyarrhythmie

-    Langzeitbehandlung nach Myokardinfarkt

-    Migräneprophylaxe

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist individuell festzulegen, vor allem auf Grundlage der Herzfrequenz bzw. des Ansprechens auf die Behandlung.

Für Dosen, die mit diesem Arzneimittel nicht zu erzielen/praktikabel sind, stehen andere Arzneimittel zur Verfügung.

Sofern nicht anders verordnet, gelten die folgenden Dosierungsrichtlinien:

-    Hypertonie

47.5    mg, 95 mg oder 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich

-    Angina pectoris

47.5    mg, 95 mg oder 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich

-    Bei Patienten mit nächtlicher Angina pectoris sollte Metoprolol auch abends eingenommen werden.

-    Hyperkinetisches Herzsyndrom

47.5    mg, 95 mg oder 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich

-    Behandlung nach Myokardinfarkt

Im Anschluss an die Akutbehandlung des Myokardinfarkts sollte im Rahmen der Erhaltungstherapie eine Dosis von 95-190 mg Metoprololsuccinat gegeben werden.

-    Tachyarrhythmie

47.5    mg, 95 mg oder 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich.

-    Migräneprophylaxe

Im Allgemeinen reicht eine Dosis von 95 mg Metoprololsuccinat einmal täglich aus.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Metoprololsuccinat vermindert, weshalb zuweilen eine Dosisreduktion erforderlich ist. Über Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung liegen keine Studiendaten vor. Dosissteigerungen sollten bei diesen Patienten daher besonders vorsichtig vorgenommen werden.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten aus Studien an Patienten über 80 Jahren vor. Dosissteigerungen sollten bei diesen Patienten daher besonders vorsichtig vorgenommen werden.

Kinder

Es gibt keine therapeutischen Erfahrungen mit Metoprololsuccinat bei Kindern. Eine Anwendung bei Kindern kann daher nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Metoprololsuccinat wird einmal täglich angewendet, und die Einnahme muss nicht zu den Mahlzeiten erfolgen. Die Tabletten sind als Ganzes mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit (z. B. mit einem Glas Wasser) zu schlucken.

Anpassung der Dosierung oder Beendigung der Behandlung Eine Beendigung der Behandlung oder Dosisanpassung sollte grundsätzlich nur auf ärztliche Anordnung erfolgen. Die Behandlungsdauer wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Falls die Behandlung mit Metoprololsuccinat unterbrochen oder beendet wird (vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt), sollte das Arzneimittel über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen langsam und schrittweise ausgeschlichen werden, wobei die Dosis schrittweise zu halbieren ist, bis die geringste Dosis von 23,75 mg erreicht wurde. Die letzte Dosisstufe sollte mindestens vier Tage lang eingenommen werden, bevor das Arzneimittel endgültig abgesetzt wird. Falls Symptome auftreten, sollte die Dosisreduktion langsamer erfolgen. Ein abruptes Absetzen der Behandlung kann die Herzinsuffizienz verschlimmern und das Risiko eines plötzlichen Herztodes oder einer kardialen Ischämie erhöhen, einhergehend mit einer Verschlimmerung der Angina pectoris oder dem Auftreten eines Myokardinfarkts oder der Rückkehr der Hypertonie.

BI 4.3    Gegenanzeigen

Metoprololsuccinat darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

-    Überempfindlichkeit gegen Metoprololsuccinat oder andere Beta-RezeptorBlocker, verwandte Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile

-    AV-Block (Schweregrad 2 oder 3)

-    Sick-Sinus-Syndrom

-    Schwerer sinoatrialer Block

-    Schock

-    Bradykardie mit einer Herzfrequenz in Ruhe von <50 Schlägen pro Minute vor Beginn der Behandlung

-    Hypotonie (systolischer Blutdruck <90 mmHg)

-    Azidose

-    Spätstadien einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit

-    Bronchiale Hyperreagibilität

-    Gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern (mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern)

Metoprololsuccinat darf außerdem nicht angewendet werden bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und:

-    instabiler Herzinsuffizienz (pulmonales Ödem, Hypoperfusion oder Hypotonie)

-    einer gleichzeitigen kontinuierlichen oder intermittierenden Behandlung mit positiv-inotropen Beta-Sympathomimetika

-    einer Herzfrequenz in Ruhe von <68 bpm vor Beginn der Behandlung

-    einer wiederholten Hypotonie von unter 100 mmHg (vor Beginn der Behandlung sind mehrfache Messungen erforderlich)

Bei Patienten unter Behandlung mit Metoprololsuccinat ist die intravenöse Gabe von Calciumantagonisten des Verapamil- und Diltiazem-Typs oder anderer Antiarrhythmika (wie Disopyramid) kontraindiziert.

Dies gilt nicht für eine intensivmedizinische Behandlung.

BK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige klinische Überwachung ist erforderlich bei:

- Diabetikern mit erheblichen Schwankungen des Blutzuckerspiegels sowie bei Patienten, die streng fasten

-    Patienten mit einem hormonproduzierenden Nebennierentumor (Phäochromozytom; eine vorherige und gleichzeitige Therapie mit Alphablockern ist erforderlich)

-    Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (siehe 4.2)

Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt zeigte sich unter Metoprololtherapie ein erhöhtes Risiko für kardiogenen Schock. Da hämodynamisch instabile Patienten in besonderem Maße betroffen waren, darf Metoprolol erst nach hämodynamischer Stabilisierung des Infarktpatienten gegeben werden.

Bei Patienten mit Psoriasis in der Eigen- oder Familienanamnese sollten Betablocker (wie Metoprololsuccinat) erst nach einer sorgfältigen Nutzen/Risiko-Abwägung verordnet werden.

Vor einer Operation sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Metoprolol behandelt wird. Patienten, die sich einer Operation unterziehen, die nicht am Herzen vorgenommen wird, sollten keine akute Erstbehandlung mit hohen Metoprololdosen erhalten, da dies mit Bradykardie, Hypotonie und Schlaganfall (auch mit tödlichem Ausgang) bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren in Verbindung gebracht wurde.

Bei Patienten unter einer Betablocker-Therapie fällt der Krankheitsverlauf im Fall eines anaphylaktischen Schocks schwerer aus.

Die therapeutische Erfahrung mit der Anwendung von Metoprololsuccinat bei Patienten mit Herzinsuffizienz und den folgenden Komorbiditäten ist derzeit noch unzureichend:

-    Instabile Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse IV (Patienten mit Hypoperfusion, Hypotonie und/oder pulmonalem Ödem)

-    Instabile Angina pectoris in den vorangegangenen 28 Tagen

-    Eingeschränkte Nierenfunktion

-    Eingeschränkte Leberfunktion

-    Patienten im Alter von über 80 Jahren

-    Patienten im Alter von unter 40 Jahren

-    Hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankungen

-    Obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

-    nach oder bei geplanten operativen Eingriffen am Herzen innerhalb von vier Monaten vor Behandlungsbeginn mit Metoprololsuccinat

Die Anwendung von Metoprololsuccinat kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

BM 4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und anderen Substanzen sind zu berücksichtigen:

Wirkungen von anderen Arzneimitteln und/oder Präparatgruppen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprololsuccinat kann die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika verstärkt werden; die Symptome eines zu niedrigen Blutzuckerspiegels (Hypoglykämie) - insbesondere eine beschleunigte Pulsfrequenz (Tachykardie) - werden verschleiert oder abgemildert. Daher sind regelmäßige Blutzuckerkontrollen erforderlich.

Metoprololsuccinat kann die Wirkung von gleichzeitig angewendeten Antihypertonika (blutdrucksenkenden Mitteln) verstärken (besondere Vorsicht ist bei Prazosin geboten).

Im Fall einer gleichzeitigen Gabe von Calciumantagonisten des Nifedipin-Typs kann es zu einem stärkeren Abfall des Blutdrucks kommen.

Die kardiodepressiven Wirkungen von Metoprolol und Antiarrhythmika können sich addieren.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika oder Calciumantagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten angezeigt, da es zu Hypotonie, negativ-inotropen Effekten, Bradykardie oder anderen kardialen Arrhythmien kommen kann. Während der Behandlung mit Metoprololsuccinat sollte daher keine intravenöse Gabe von Calciumantagonisten oder Antiarrhythmika erfolgen.

Metoprololsuccinat kann eine reduzierte Ausscheidung von anderen Arzneimitteln induzieren (z. B. von Lidocain).

Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Metoprolol und Noradrenalin, Adrenalin oder anderen sympathomimetisch wirkenden Substanzen (die z. B. in Hustenmitteln, Nasen- und Augentropfen enthalten sind) kann es zu einer erheblichen Hypertonie kommen.

Einfluss auf die Wirkung von Metoprolol

Metoprolol dient als Substrat für CYP2D6, ein Zytochrom-P450-Isoenzym. Daher können Arzneimittel, die enzyminduzierende oder enzymhemmende Wirkstoffe enthalten, Einfluss auf die Metoprololspiegel im Plasma besitzen.

Die Metoprololspiegel im Plasma können erhöht sein, wenn Metoprolol zusammen mit über CYP2D6 metabolisierten Substanzen angewendet wird. Zu solchen Substanzen zählen Antiarrhythmika, Antihistaminika, Histamin-2-Rezeptorantagonisten, Antidepressiva, Antipsychotika und COX-2-Hemmer.

Die Metoprololspiegel im Plasma können durch Alkohol und Hydralazin erhöht werden.

Indometacin und Rifampicin können die antihypertone Wirkung von Metoprolol abschwächen.

Die kardiodepressiven Wirkungen von Metoprololsuccinat und Anästhetika (z. B. inhalative Anästhetika) können sich addieren. Der Anästhesist sollte daher über die Behandlung mit Metoprolol informiert werden.

Sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprololsuccinat und Reserpin, Alpha-

Methyldopa, Clonidin, Guanfacin oder Herzglykosiden kann es zu einem deutlichen Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der kardialen Überleitung kommen.

Im Fall einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn einige Tage zuvor die Verabreichung von mit Metoprololsuccinat beendet wurde.

Patienten, die gleichzeitig andere Betablocker (z. B. in Augentropfen) erhalten, müssen ärztlich eng überwacht werden.

Monoaminoxidase-(MAO-)Hemmer (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe) sollten in Anbetracht des möglichen Risikos einer starken Hypertonie nicht zusammen mit Metoprololsuccinat angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

BL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Metoprololsuccinat soll während der Schwangerschaft (insbesondere während der ersten drei Monate) nur bei strenger Indikationsstellung und nach Abwägung von Nutzen und möglichem Risiko angewendet werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen über die Anwendung insbesondere in der Frühschwangerschaft vorliegen. Betablocker können möglicherweise Nebenwirkungen beim Fetus verursachen.

Wegen der Möglichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen, wie z. B.

Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie, beim Neugeborenen soll die Therapie mit Metoprololsuccinat 48 - 72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, müssen Neugeborene 48 - 72 Stunden nach der Entbindung sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Metoprololsuccinat geht in die Muttermilch über. Obwohl die mit der Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge wahrscheinlich keine Gefahr für das Kind darstellt, sollten Säuglinge auf Anzeichen einer Betablockade überwacht werden.

BQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel erfordert eine regelmäßige klinische Überwachung. Die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kann durch verschiedene Reaktionen, die bei manchen Patienten auftreten können, beeinträchtigt sein.

Dies gilt insbesondere bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

BJ 4.8    Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen wurden auf Grundlage der folgenden Häufigkeitsangaben bewertet: sehr häufig: (>1/10), häufig: (>1/100, <1/10), gelegentlich: (>1/1.000, <1/100), selten: (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten: (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgetreten:

Herz-Kreislauf

Häufig kann es zu verstärktem Blutdruckabfall auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen (orthostatische Hypotonie) kommen, sehr selten mit Bewusstlosigkeit. Häufig kommt es auch zu Bradykardie, Kältegefühl in den Gliedmaßen und Palpitationen. Gelegentlich treten atrioventrikuläre Überleitungsstörungen (AV-Block I. Grades), Verstärkung einer Herzmuskelschwäche mit peripheren Ödemen, kardiogener Schock bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Herzschmerzen auf. Selten wurden kardiale Leitungsstörungen und Arrhythmien beobachtet. Sehr selten kann es zu einer Verstärkung (bis zur Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen kommen. Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit Claudicatio intermittens oder mit Raynaud-Syndrom ist beobachtet worden.

Nervensystem

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es sehr häufig zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, häufig auch zu Schwindelgefühl und Kopfschmerzen kommen. Gelegentlich treten depressive Verstimmungszustände, Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen bzw. Schläfrigkeit, verstärkte Traumaktivität, Parästhesien und Muskelkrämpfe auf. Selten wird über Nervosität oder Ängstlichkeit berichtet. Selten werden Muskelschwäche, Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Gefühlsschwankungen), Halluzinationen oder Gedächtnisstörungen/Erinnerungsschwierigkeiten beobachtet. Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Magen-Darm-Trakt

Häufig können vorübergehend Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Leibschmerzen, Verstopfung oder Durchfall auftreten. Gelegentlich ist mit Erbrechen, selten mit Mundtrockenheit zu rechnen.

Muskel-/Skelettsystem und Bindegewebe Sehr selten wurde Arthralgie beobachtet.

Haut

Gelegentlich können Hautreaktionen wie Rötung und Juckreiz sowie Hautausschläge (z. B. auch in Form psoriasiformer Hautveränderungen) und übermäßiges Schwitzen vorkommen. Selten kann es zu Haarausfall und sehr selten zu Lichtempfindlichkeit mit Auftreten von Hautausschlägen nach Lichteinwirkung kommen. Sehr selten wurde über eine Verschlimmerung einer Psoriasis berichtet.

Blutbild

Sehr selten kam es zu Thrombozytopenie und Leukopenie.

Stoffwechsel

Selten sind veränderte Leberfunktionswerte, sehr selten eine Hepatitis beschrieben worden.

Sinnesorgane

Selten ist mit Konjunktivitis, vermindertem Tränenfluss (dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten), Sehstörungen und gereizten Augen zu rechnen. Sehr selten kann es zu Geschmacksstörungen, Hörstörungen oder Ohrgeräuschen kommen.

Atemwege

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegwiderstandes kann es bei entsprechend veranlagten Patienten (z. B. bei Asthma bronchiale) häufig zu Atemnot, insbesondere nach Anstrengung, und gelegentlich zu einer Verengung der Atemwege kommen. Selten wurde ein allergischer Schnupfen beobachtet.

Urogenitalsystem

Selten sind Libido- und Potenzstörungen sowie eine Induratio penis plastica (Peyronie's disease) beschrieben worden.

Sonstige Nebenwirkungen

Weiterhin ist gelegentlich eine Gewichtszunahme beobachtet worden.

Besondere Hinweise

Betarezeptorenblocker können in Einzelfällen eine Psoriasis auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu schuppenflechteähnlichen (psoriasiformen) Hautausschlägen führen.

In seltenen Fällen kann eine nicht offenkundige Zuckerkrankheit (latenter Diabetes mellitus) in Erscheinung treten oder eine bereits bestehende sich verschlechtern; Zeichen des erniedrigten Blutzuckers (z. B. schneller Puls) können verschleiert werden.

BO 4.9    Überdosierung

Symptome

Das klinische Bild ist in Abhängigkeit vom Ausmaß der Intoxikation im Wesentlichen von kardiovaskulären und zentralnervösen Symptomen geprägt. Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Bradykardie (bis zum Herzstillstand), Herzinsuffizienz und kardiogenem Schock führen. Darüber hinaus können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, gelegentlich auch generalisierte Krampfanfälle auftreten.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung oder eines lebensbedrohlichen Abfalls der Pulsfrequenz/des Blutdrucks muss die Behandlung mit Metoprololsuccinat abgesetzt werden.

Unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen die vitalen Parameter überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden. Allgemeine Maßnahmen sollten Magenspülung, Verabreichung von Aktivkohle und eines Abführmittels beinhalten, um die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt zu vermindern.

Eine schwere Bradykardie kann wie folgt behandelt werden:

Atropin:    0,5-2 mg i.v. als Bolus

Glucagon:    Initial 1-10 mg i.v., danach 2-2,5 mg pro Stunde als langsame

Infusion

Bei unzureichendem Effekt können Sympathomimetika (Dopamin, Dobutamin, Orciprenalin und Epinephrin) in Abhängigkeit vom Körpergewicht und Effekt verabreicht werden, z. B. Dobutamin als intravenöse Infusion mit 2,5 - 10 Mikrogramm/kg/min. Dobutamin kann aufgrund seiner positiv inotropen Wirkung auch bei Hypotonie und Herzinsuffizienz eingesetzt werden.

Die Gabe von Calciumionen kann ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Im Fall einer therapierefraktären Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie zum Einsatz kommen.

Im Fall eines Bronchospasmus können Beta-Sympathomimetika als Aerosol (oder bei unzureichendem Ansprechen auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei generalisierten Krampfanfällen wird eine langsame intravenöse Gabe von Diazepam empfohlen.

Erfahrungen mit einer Überdosierung von Metoprololsuccinat bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz liegen bisher nicht vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V* aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Betarezeptorenblocker ATC-Code: C07AB02

Metoprolol ist ein Betablocker mit relativer Selektivität für Beta-1-Rezeptoren („Kardioselektivität"), die vorwiegend im Herzmuskel anzutreffen sind. In höheren Dosen besitzt Metoprolol jedoch auch eine Wirkung auf Beta-2-Rezeptoren, z. B. der Bronchien und Blutgefäße. Metoprolol verfügt über keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA). Metoprolol vermindert die kardiotone Wirkung der vom Körper freigesetzten Katecholamine. In der Folge kommt es zu einer verzögerten Impulsleitung im AV-Knoten und einer Verminderung der Herzfrequenz und des Schlagvolumens, sodass die Herzarbeit reduziert wird. Während einer Langzeittherapie bleibt der periphere Widerstand generell unverändert bzw. nimmt ab.

Mit Metoprolol wird ein Plasmakonzentration/Zeit-Profil im Steady State und eine Wirkung über mehr als 24 Stunden erreicht (Beta-1-Blockade).

In einer 4-wöchigen Studie wurde gezeigt, dass Metoprolol bei 144 pädiatrischen Patienten (Alter von 6 bis 16 Jahre) mit essentieller Hypertonie den Placebokorrigierten systolischen Blutdruck reduzierte (4 bis 6 mmHg). Die pädiatrischen Patienten erhielten 0,95 mg bzw. 1,90 mg Metoprololsuccinat per kg Körpergewicht. Bei der Dosis von 1,90 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht zeigte sich eine Placebo-korrigierte Reduktion im diastolischen Blutdruck (5 mmHg). Bei Dosen von 0,19 mg, 0,95 mg und 1,90 mg pro kg Körpergewicht bewirkte Metoprololsuccinat eine dosisabhängige Reduktion. Bei Zugrundelegung von Körpergewicht, Tanner-Stadium und ethnischer Herkunft zeigten sich keine offensichtlichen Unterschiede in der Blutdrucksenkung.

Herzinsuffizienz

In die placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde MERIT-HF-Studie wurden 3.991 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse II-IV und einer Ejektionsfraktion von <40 %, eingeschlossen. 40,7 % (n=1.625) wurden der NYHA-Klasse II, 55,6 % (n=2.218) der NYHA-Klasse III und 3,7 % (n=148) der NYHA-Klasse IV zugeordnet. Alle Patienten hatten eine stabile symptomatische Herzinsuffizienz und erhielten zusätzlich zur Standardtherapie mit ACE-Hemmern, Diuretika und ggf. Herzglykosiden eine Therapie mit retardiertem Metoprololsuccinat, wobei die Dosis über einen Zeitraum von 8 Wochen bis zur Zieldosis von einmal täglich 190 mg Metoprololsuccinat gesteigert wurde. Diese Zieldosis wurde von 64 % der Patienten erreicht. Die Ergebnisse der Studie zeigten eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität und eine Verringerung der Hospitalisierung. Unter Langzeitbehandlung zeigte sich eine allgemeine Verbesserung der Symptome der Patienten (New York Heart Association - Klasse und Overall Treatment Evaluation Score).

Durch die zusätzliche Gabe von retardiertem Metoprololsuccinat wurde die Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 34 % gesenkt (Gesamtmortalität:

7,2 % in der Metoprolol-Gruppe vs. 11,0 % in der Placebo-Gruppe). Die Zahl der Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen sank um 16 % (649 Hospitalisierungen in der Metoprolol-Gruppe vs. 773 Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe), die der Krankenhauseinweisungen aufgrund der Verschlechterung der Herzinsuffizienz um 30 % (317 Hospitalisierungen in der Metoprolol-Gruppe vs. 451 Hospitalisierungen in der Placebo-Gruppe). In der Metoprolol-Gruppe mussten 205 Patienten (10,3 %) und in der Placebo-Gruppe 245 Patienten (12,2 %) die Therapie wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen vorzeitig abbrechen. Unter der Therapie mit Metoprololsuccinat musste im Vergleich zu Placebo die Therapie häufiger wegen Bradykardie, Hypotonie, Schwindel und Müdigkeit abgebrochen werden. Während der gesamten Studiendauer erlitten in der Metoprolol-Gruppe 28 Patienten einen Apoplex (davon 10 letal und 18 nicht letal) und in der Placebo-Gruppe 32 Patienten (2 letal und 30 nicht letal).

In einer chinesischen Studie an 45.852 Patienten mit akutem Herzinfarkt (COMMIT-Studie) trat ein kardiogener Schock unter Metoprololtherapie signifikant häufiger auf (5,0 %) als bei Placebo (3,9 %). Besonders deutlich zeigte sich dieser Unterschied bei folgenden Patientengruppen:

Relative Häufigkeit eines kardiogenen Schocks in der COMMIT-Studie bei einzelnen Patientengruppen:

Patienteneigenschaften    Therapiegruppe

Metoprolol    Placebo

Alter >70 Jahre    8,4 %    6,1 %

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Metoprolol fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (ca. 95 %). Aufgrund des ausgeprägten First-PassMetabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit bei nur ca. 35 %.

Die Proteinbindung beläuft sich auf 10 %, das Distributionsvolumen liegt bei 5,5 l/kg.

Metoprolol wird in der Leber durch das CYP2D6-Isoenzym praktisch vollständig metabolisiert, wobei die Metabolisierung vorwiegend durch Oxidation erfolgt. Zwei der drei Hauptmetaboliten weisen schwache Betarezeptor-blockierende Wirkungen auf.

Die Elimination erfolgt vorwiegend renal (ca. 95 %). Ungefähr 10 % der Substanz werden unverändert ausgeschieden.

Die Retardtabletten bestehen aus einigen hundert Perlen, die mit Metoprololsuccinat beschichtet sind. Jede Perle ist mit einer polymeren Membran überzogen, die die Freisetzungsrate von Metoprololsuccinat kontrolliert. Nach der Einnahme zerfällt die Retardtablette schnell, wodurch sich die Perlen im Gastrointestinaltrakt verteilen und kontinuierlich über ca. 20 Stunden Metoprololsuccinat freisetzen.

Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt ca. 3,5 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metoprolol werden daher über ein Dosierungsintervall von 24 Stunden erreicht. Die Ausscheidungsrate hängt von physiologischen Faktoren ab, etwa pH-Wert, Nahrungsaufnahme und Peristaltik.

Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Pharmakokinetik von Metoprolol nicht verändert. Auch eine mittelschwere Leberfunktionsstörung bleibt ohne Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metoprolol. Bei schwerer Leberzirrhose und portocavalem Shunt sind jedoch die Bioverfügbarkeit erhöht und die Clearance vermindert. Bei Patienten mit portocavaler Anastomose kann die AUC um das Sechsfache erhöht und die Clearance auf bis zu 0,3 l/min vermindert sein.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Metoprolol bei hypertensiven Patienten im Alter von 6-17 Jahren ist mit dem für Erwachsene beschriebenen Profil vergleichbar Die scheinbare orale Clearance of metoprolol (CL/F) nahm linear mit dem Körpergewicht zu.

Präklinische Daten zur Sicherheit

-    Akute T oxizität

Maus: oral LD50 870 mg/kg KG Ratte: oral LD50 2 500-3 750 mg/kg KG Weitere Angaben: siehe 4.9

-    Chronische Toxizität

Hund: oral 2 x 40 mg/kg KG über 3 Monate ohne toxische Schädigung. Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

-    Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen ableiten lässt.

-    Mutagenität

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

-    Reproduktionstoxizität

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Für den Menschen liegen keine Erkenntnisse über die Sicherheit einer Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft vor.

Bei der Anwendung von Metoprolol in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft sind bei bisher ca. 100 Mutter-Kind-Paaren keine Schädigungen der Neugeborenen beobachtet worden. Metoprolol ist plazentagängig. Zum Zeitpunkt der Geburt sind die Serumkonzentrationen von Mutter und Kind vergleichbar. In der Muttermilch erreicht Metoprolol das Dreifache der gleichzeitig bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Bei täglicher Einnahme von 200 mg Metoprolol werden ca. 225 Mikrogramm Metoprolol pro Liter Milch ausgeschieden. Diese Menge Metoprolol hat in klinischen Untersuchungen zu keinen Anzeichen einer Betablockade beim Säugling geführt.

BR 6.    Pharmazeutische Angaben

B7 6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Natriumhydrogencarbonat

Macrogol

Carbomer 4000-11000 cP Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.) Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Film:

Hypromellose Macrogol 6000 Titandioxid (E171)

BS 6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.