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Metoprololsuccinat Amneal 95 Mg Retardtabletten

Document: 22.11.2012   Fachinformation (deutsch) change


BA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 70277.00.00

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Metoprolol bioeq pharma 100mg


BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Retardtablette enthält

95 mg Metoprololsuccinat entsprechend 100 mg Metoprololtartrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


BE 3. Darreichungsform


Retardtablette

Metoprolol bioeq pharma 100mg ist eine weiße, oval-bikonvexe Filmtablette, ca. 16 x 8 mm, mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten.


Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.


BG 4. Klinische Angaben


BH 4.1 Anwendungsgebiete



BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Metoprolol bioeq pharma 100mg soll 1-mal täglich morgens eingenommen werden. Die Retardtabletten sind im Ganzen oder geteilt einzunehmen. Sie dürfen nicht zerkaut oder zerstoßen werden. Die Tabletten sollen mit Wasser (mindestens ½ Glas) eingenommen werden.



Die Dosis kann gemäß den folgenden Angaben angepasst werden:

Hypertonie

1-mal täglich 47,5 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 50 mg Metoprololtartrat) bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Hypertonie.


Falls erforderlich kann die Dosis auf 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben oder ein weiteres Antihypertensivum kann dem Behandlungsschema hinzugefügt werden.


Angina pectoris

1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat).


Falls erforderlich können dem Behandlungsschema weitere Arzneimittel zur Behandlung der Arteriosklerose hinzugefügt werden.


Herzrhythmusstörungen

1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 mg Metoprololtartrat).


Prophylaktische Behandlung nach akutem Myokardinfarkt

1-mal täglich 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat).


Palpitationen bei funktionellen Herzerkrankungen

1-mal täglich 95 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100 mg Metoprololtartrat).


Falls erforderlich kann die Dosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) erhöht werden.


Migräneprophylaxe

1-mal täglich 95-190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 100-200 Metoprololtartrat).


Stabile symptomatische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit stabiler, symptomatischer Herzinsuffizienz, die durch andere Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingestellt sind, wird die Dosis von Metoprololsuccinat individuell bestimmt.


Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei NYHA III-IV-Patienten 1-mal täglich 11,88 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 12,5 mg Metoprololtartrat) in der ersten Woche. Die Dosis kann für die zweite Woche auf 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) pro Tag angehoben werden.


Die empfohlene Anfangsdosis für NYHA II-Patienten beträgt 1-mal täglich 23,75 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 25 mg Metoprololtartrat) über die ersten beiden Wochen. Es wird empfohlen, die Dosis nach den ersten beiden Wochen zu verdoppeln. Die Dosis sollte jede zweite Woche erhöht werden, bis 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder die maximal verträgliche Dosis erreicht sind. Bei einer Langzeittherapie sollte die Zieldosis auf 190 mg Metoprololsuccinat (entsprechend 200 mg Metoprololtartrat) pro Tag oder das Erreichen der maximal verträglichen Dosis festgelegt werden.


Der behandelnde Arzt sollte mit der Behandlung einer stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz vertraut sein. Nach jeder Dosiserhöhung muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden. Ein Blutdruckabfall kann eventuell eine Dosisreduktion anderer Begleitmedikationen erforderlich machen. Ein Blutdruckabfall ist nicht notwendigerweise ein Hinderungsgrund für die Langzeitanwendung von Metoprolol, allerdings sollte die Dosis reduziert werden, bis der Zustand des Patienten stabil ist.


Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, wie z.B. bei der Behandlung von Patienten mit portokavalem Shunt, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (s. Pkt. 5.2).


Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten über 80 Jahren vor. Seien Sie bei einer Dosiserhöhung besonders vorsichtig.


Kinder und Jugendliche

Die Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.


BI 4.3 Gegenanzeigen



Metoprolol darf nicht an Patienten mit Verdacht auf akuten Myokardinfarkt und einer Herzfrequenz von < 45 Schlägen/min, einem PQ-Intervall von > 0,24 Sekunden oder einem systolischen Blutdruck von < 100 mmHg verabreicht werden.


Darüber hinaus ist Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, deren systolischer Blutdruck wiederholt auf unter 100 mmHg abfällt (Untersuchung vor Behandlungsbeginn erforderlich).


Die begleitende intravenöse Verabreichung von Calcium-Antagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs oder anderer Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist kontraindiziert (Ausnahme: Intensivstation; s. Pkt. 4.5).


BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Absetzen

Metoprolol sollte nicht plötzlich abgesetzt werden. Wenn ein Abbrechen der Behandlung erforderlich ist, sollte das Absetzen schrittweiseüber einen Zeitraum von 10 – 14 Tagen hinweg unter fortschreitender Reduzierung der täglichen Dosis auf 25 mg für die abschließenden 6 Tage erfolgen. Ein plötzliches Absetzen von Metoprolol kann möglicherweise eine akute Verschlechterung des Gesundheitszustands des Patienten herbeiführen, insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzkrankheiten. Es besteht die Gefahr von Bluthochdruck und Arrhythmien. Dementsprechend müssen Patienten während dieses Zeitraums einer sehr genauen Beobachtung unterstellt werden, Während der allmählichen Herabsetzung der Beta-Blockade besteht möglicherweise eine gesteigerte Gefahr ischämischer Anfälle bis hin zumplötzlichen Todesfall.


Anästhesie

Vor chirurgischen Eingriffen muss der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Metoprolol behandelt wird. Es wird nallgemein davon abgeraten, eine Behandlung mit Betablockern bei Patienten zu unterbrechen, die einem chirurgischen Eingriff unterzogen werden. Wenn ein Absetzen des Metoprolol als ratsam eingeschätzt wird, sollte der Vorgang des Absetzens nach Möglichkeit 48 Stunden vor der Anästhesie abgeschlossen sein. Bei einigen Patienten kann es allerdings ratsam sein, einen Betablocker als Prämedikation zu verabreichen.


Ein unmittelbarer Behandlungsbeginn mit einer großen Dosierung von Metoprolol sollte bei nicht-herzchirurgischen Patienten vermieden werden, weil ein Zusammenhang zwischen einer derartigen Behandlung und Bradykardien, Hypotonien und Apoplexien einschließlich Todesfolge bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren gesehen wird.


Dadurch, dass er das Herz gegen Stresseffekte schützt, verhütet der Betablocker möglicherweise eine exzessive Stimulation des Sympathikus, die zu Herzrhythmusstörungen oder akuter Koronarinsuffizienz führen könnte.


Bei der Verabreichung eines Betablockers zu diesem Zweck sollte ein Anästhetikum mit geringer negativ inotroper Wirkung eingesetzt werden.


Herz und Blutkreislauf

Bei mit Betablockern behandelten Patienten dürfen keine Calciumantagonisten des Verapamil- oder Diltiazem-Typs intravenös verabreicht werden (Ausnahme: Intensivstation, siehe Abschnitt 4.5).


Insbesondere bei Patienten, deren Herzfunktion von einer Stimulation des Sympathikus abhängig ist, tritt dabei möglicherweise eine starke, zum Teil lebensbedrohliche Verschlechterung der Herzfunktion ein. Diese Reaktion ist nicht auf die starke beta-blockierende Wirkung zurückzuführen, sondern auf die extrem niedrige Toleranz von Patienten mit stark eingeschränkter Herzfunktion gegenüber jeglicher Verminderung in der Stimulation des Sympathikus. Dabei werden eine Verminderung der inotropen Wirkung, eine Senkung der Herzfrequenz und eine Verlangsamung der atrioventrikulären Reizleitung verursacht. Daraus kann ein pulmonales Ödem, ein atrioventrikulärer Block oder ein Schock hervorgehen. In wenigen isolierten Fällen kann es zu einer Verschlechterung von Störungen der atrioventrikulären Reizleitungkommen, die zu einem atrioventrikulären Block führt.


Wennder Patient eine zunehmende Bradykardie entwickelt, sollte Metoprolol in einer geringeren Dosis verabreicht oder allmählich abgesetzt werden.


Durch die Behandlung mit Metoprolol kann es wegen dessen blutdrucksenkender Wirkung zu einer Verschlimmerung peripherervaskulärer Erkrankungen wie dem Raynaud-Syndrom oder zu einer Claudicatio intermittens kommen. Wenn sich die Symptome verschlimmern, sollten Betablocker mit äußerster Vorsicht verabreicht werden.


Wenn Metoprolol gemeinsam mit Digitalis verabreicht wird, sollte berücksichtigt werden, dass beide Medikamente zu einer Verlangsamung der atrioventrikulären Reizleitung führen. Es können sich möglicherweise auch kardiovaskuläre Komplikationen wie Schwindelgefühle, Bradykardie und Kollapsneigung entwickeln. Bei zunehmender Bradykardie sollte Metoprolol in einer geringeren Dosis verabreicht oder allmählich abgesetzt werden.


Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina müssen β1-selektive Substanzen mit Vorsicht verwendet werden.


Asthma

Bei Asthmapatienten dürfen Betablockern nur vorsichtig verabreichtwerden. Obwohl Metoprolol in der üblichen Dosierung möglicherweise eine im Vergleich zu nicht-selektiven Betablockern geringere negative Wirkung auf die Bronchialmuskulatur hat, ist eine ununterbrochene Beaufsichtigung erforderlich. Wenn die Behandlung eines Asthmaerkrankten mitMetoprolol erforderlich ist, sollte begleitend ein β2-Agonist (in Tablettenform oder als Inhalat) verabreicht werden. Bei Behandlungsbeginn mit Metoprolol muss die Dosierung desBeta2-Agonisten kontrolliert und im Bedarfsfall erhöht werden. Metoprolol-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung haben eine geringere Wirkung auf Beta2-Rezeptoren als konventionelle Tabletten für Beta1-selektive Betablocker.


Diabetes

Metoprolol kann die Wirkung einer Diabetes-Therapie verringern und die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Das Risiko für Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels oder einer Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie ist unter Metoprolol-Retardtabletten geringer als bei Anwendung einer konventionellen Darreichungsform beta1-selektiver Betablocker und signifikant geringer als bei Anwendung nicht-selektiver Betablocker.


Nach einerlang andauernden strikten Diät oder starken körperlichen Anstrengungen ist (aufgrund eines Risikos einer schweren Hypoglykämie) eine besonders enge medizinische Überwachung der Behandlung erforderlich.


Phäochromozytom

Wenn Metoprolol bei Patienten mit einem Phäochromozytom verordnet wird (s. Pkt. 4.3), muss vor Beginn und während der Behandlung mit Metoprolol ein Alphablocker eingesetzt werden.


Thyreotoxikose

Die Behandlung mit Metoprolol kann die Symptome einer Thyreotoxikose maskieren.


Sonstige

Wie andere Betablocker auch kann Metoprolol möglicherweise die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Stärke anaphylaktischer Reaktionen steigern. Dementsprechend dürfen Betablocker bei Patienten, die eine Krankengeschichte mit stark ausgeprägten Überempfindlichkeitsreaktionen aufweisen oder einer Hyposensibilisierung unterzogen werden, nur bei einer eindeutigen Indikation verwendet werden. Bei mitBetablockern behandelten Patienten kann möglicherweise eine schwere Form des anaphylaktischen Schocks auftreten.


Bei Patienten, die Betablocker einnehmen, stellt sich bei der Behandlung mit Adrenalin nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung ein (vergleiche auch Abschnitt 4.5).


Betablocker können eine Psoriasis auslösen oder verschlimmern. Bei Patienten mit einer akuten Psoriasiserkrankung oder anamnestischen oder familiären Hinweisen auf Psoriasis sollten Betablocker nur nach einer sorgfältigen Abwägung des zu erwartenden Nutzens und der Risiken eingesetzt werden.


Bei Patientenmit schwerer Lebererkrankung kann eine Verringerung der Metoprolol-Dosierung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2.).


Weil es in seltenen Fällen bei der Behandlung von Patienten mit einer stark ausgeprägten Niereninsuffizienzzu einer Verschlechterung der Nierenfunktion gekommen ist, sollte die Nierenfunktion bei einer Behandlung mit Metoprolol begleitend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2)


Stomapatienten

Vor der Behandlung von Stomapatienten muss wie bei anderen Arzneimitteln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eine individuelle Beurteilung erfolgen, ob das Arzneimittel für die Behandlung geeignet ist. Zu Behandlungsbeginn ist eine enge Überwachung erforderlich.


Bislang liegen nicht ausreichend Daten zur Anwendung von Metoprolol bei Patienten mit Herzinsuffizienz und den folgenden Begleitfaktoren vor:


BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Herz und Blutkreislauf


Calciumantagonisten:

Wie andere Betablocker auch muss bei der Verwendung vonMetoprolol bei begleitender Verabreichung von Calciumantagonisten mit außerordentlicher Vorsicht vorgegangen werden, weil dabei Hypotonie, Bradykardie und andere Herzrhythmusstörungen auftreten können. Das trifft insbesondere auf Verapamil und in einem geringeren Ausmaß auf Diltiazem zu, durch welche die Herzkontraktilität und die atrioventrikulären Reizleitung beeinträchtigt werden.


Eine intravenöse Verabreichung von Calciumantagonisten des Verapamil-Typs und Diltiazeman mit Betablockern behandelte Patienten ist nicht zulässig. Zwischen der Verabreichungvon Betablockern und derintravenösen Verabreichung dieser Calciumantagonisten sollte mindestens ein Zeitraum von 48 Stunden verstrichen sein (siehe Abschnitt 4.4). Bei der begleitenden Gabe von Nifedipin kann es zu einem deutlichen Abfall des Blutdrucks kommen. Diese Kombination ist nach einer Anpassung der Metoprolol-Dosierung zulässig. Bei Patienten mit einer Störung der Herzfunktion besteht eine Kontraindikation für diese Arzneistoffkombinationen (siehe Abschnitt 4.3).


Antiarrhythmika:

Die kombinierte Verabreichung mit unterschiedlichen Antiarrhythmikamuss vorsichtig erfolgen. Es kann zu einer additiven kardiodepressiven Wirkung von Metoprolol und den Antiarrhythmika kommen.

Zum Beispiel kommt es durch Quinidine oder Propafenone zu einer Verlangsamung der hepatischen Metabolisierung des Metoprolols, wodurch es zu einer toxischen Wirkung des Metoprolols (d.h. Bradykardie) kommt.

Amiodaron hat eine anregendeWirkung auf die atrioventrikuläre Reizleitung und eine negativ inotrope Wirkung, wodurch es bei Patienten mit der entsprechenden Veranlagung zu einer Absenkung der Sinusfrequenz und einer Verschlimmerung des atrioventrikulären Blocks kommt.


Wenn Metoprolol begleitend mit Lidocain verwendet wird, kommt es zu einer Steigerung der Plasmakonzentration des Lidocains um 30 – 40 % und einer entsprechenden Reduktion der Lidocain-Clearance, was eine toxische Wirkung des Lidocains(Hypotonie, Krämpfe, atrioventrikulärer Block) herbeiführt.


Bei mit Metoprolol behandelten Patienten sollten keine Antiarrhythmika intravenös verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).


Antihypertensiva:

Durch die begleitende Verabreichung von Metoprolol kann es zu einer Steigerung der Wirkung von anderen Antihypertensiva kommen. Bei einem Absetzen von Clonidinin einer kombinierten Behandlung mit einem nicht-selektiven Betablocker und möglicherweise auch mit einem selektivenBetablocker kommt es zu einer Stimulation der Alpha-Rezeptoren, was eine starke Hypertonie auslöst (Rebound-Effekt). Wenn eine kombinierte Behandlung mit Clonidin abgebrochen werden soll, sollte das Metoprolol einigeTage vor dem Clonidinabgesetzt werden.


Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin, Guanfacin und Herzglykosiden können die Herzfrequenz und die Überleitung im Herzen deutlich abnehmen.


Die kombinierte Behandlung mit Metoprolol und Glyceroltrinitrat, Diuretika, Vasodilatatoren oder anderen Antihypertensiva kann zu einem starken Absinken des Blutdrucks führen.


Enzyminduzierende Arzneimittel und Enzyminhibitoren

Enzym-induzierende oder Enzym-hemmende Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Metoprolol beeinflussen. Rifampicin kann den Metabolismus von Metoprolol verstärken und dadurch den Blutspiegel verringern, während Cimetidin, Alkohol und Hydralazin die Metoprolol-Plasmakonzentration möglicherweise erhöhen können.


Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Enzym Cytochrom CYP2D6 in der Leber verstoffwechselt (s. Pkt. 5.2). Substanzen mit hemmender Wirkung auf CYP2D6, wie z.B. selektive Serotoninwiederaufnahme-Hemmer (SSRI) wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin, Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z.B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen) und möglicherweise auch Propafenon können die Plasmakonzentration von Metoprolol erhöhen.


Prostaglandin-Synthese-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Indometacin oder anderen Prostaglandinsynthesehemmern kann die antihypertensive Wirkung von Betablockern abschwächen.


Insulin und orale Antidiabetika

Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika wird möglicherweise durch Betablocker, insbesondere durch nicht-selektive Betablocker, gesteigert und lindert möglicherweisedie Symptome einer Unterzuckerung(insbesondere Tachykardie und Tremor). Dementsprechend sollte der Blutzuckerwert regelmäßig gemessenund die antidiabetische Therapie (mit Insulin oder oralen Antidiabetika) entsprechend angepasst werden.


Inhalationsanästhetika

Die kardiodepressive Wirkung vonBetablockern wird durch einige Inhalationsanästhetika möglicherweise gesteigert.


Eine kombinierte Anwendung ist nicht kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4), da Betablocker starke Schwankungen des Blutdrucks während der Intubierung verhindern und es möglicherweise zu einem schnellen Antagonismus mit β-Sympathomimetika kommt.


Grenzstrangganglion-Blocker, MAO-Inhibitoren und andere Betablocker

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die sympathische Ganglien blockieren, mit anderen Betablockern (einschließlichAugentropfen) oder mit MAO-Hemmern, muss der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (s. Pkt. 4.3).


Wenn mit Betablockern behandelte Patienten unter bestimmten Umständen Adrenalin erhalten, beeinflussen kardioselektive Betablocker die Blutdruckregulation in signifikant geringerem Maße als nicht-selektive Betablocker.


Bei Patienten, die Betablocker verabreicht bekommen haben, kann es zu einer abgeschwächtten Wirkung von Adrenalin bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen kommen (siehe Abschnitt 4.4).


Wenn Metoprolol, Noradrenalin, Adrenalin oder andere Sympathomimetika gleichzeitig verabreicht werden, kann es zu einem signifikanten Blutdruckanstieg kommen.


Patienten, die gleichzeitig weitere Betaandrenerge-Antagonisten (z.B. Timolol in Form von Augentropfen) erhalten, müssen engmaschig ärztlich überwacht werden.


Sonstige

Bei einer kombinierten Behandlung mit Metoprolol und trizyklischen Antidepressiva, Barbituraten oder Phenothiazinen kann es zu einem starken Abfallen des Blutdrucks kommen.


Die kombinierte Verwendung von Metoprolol und Betäubungsmitteln kann zu einem starken Abfallen des Blutdrucks führen. Es kann zu einer additiven Wirkung dieser negativ inotrop wirkenden Arzneimittel kommen. Eine durch peripher wirkende Muskelrelaxanzien (z.B. Succinylcholin-Halogenide, Tubocurarin) verursachte neuromuskuläre Blockade kann durch die hemmende Wirkung des Metoprolol auf die β-Rezeptoren verstärkt werden.


Wenn die Behandlung mit Metoprolol vor einer Anästhesie oder einer Behandlung mit Muskelrelaxanzien nicht unterbrochen werden kann, muss der Anästhesist über die Metoprolol-Behandlung in Kenntnis gesetzt werden.


BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Da es keine geeigneten kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol bei schwangeren Frauen gibt, darf Metoprolol nur dann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Feten überwiegt.


Betablocker vermindern die Plazentadurchblutung und können zum Absterben des Feten und zu Frühgeburten führen. Nach einer Langzeit-Behandlung schwangerer Frauen mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie wurde eine intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet. Es wurden eine Verzögerung des Geburtsvorgangs sowie beim Feten und Neugeborenen eine Bradykardie unter Betablocker-Therapie berichtet. Ebenso liegen Berichte über Hypoglykämie, Hypotension, erhöhte Bilirubinämie und eine gehemmte Reaktion des Neugeborenen auf eine Anoxie vor.


Die Behandlung mit Metoprolol sollte 48-72 Stunden vor dem berechneten Geburtstermin abgesetzt werden. Wenn dies nicht möglich ist, muss das Neugeborene über 48-72 Stunden nach der Geburt bezüglich der Symptome einer Betablockade (z.B. kardiale und pulmonale Komplikationen) überwacht werden.


Betablocker zeigten bei Tieren keine potentielle teratogene Wirkung, allerdings wurden eine verminderte Durchblutung der Nabelschnur, Wachstumsverzögerungen, verringerte Ossifikation und eine Zunahme von fetalen und postnatalen Todesfällen beschrieben.


Stillzeit

Die Metoprolol-Konzentration ist in der Muttermilch etwa 3-mal höher als im mütterlichen Plasma. Auch wenn das Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Kindern nach Verabreichung therapeutischer Dosen des Arzneimittels gering erscheinen würde (außer bei eingeschränkter metabolischer Kapazität), müssen gestillte Kinder bezüglich der Zeichen einer Betablockade beobachtet werden.


BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Metoprololsuccinat hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.


Da es unter einer Behandlung mit Metoprolol zu Fatigue und Schwindel kommen kann, muss der Patient darauf achten, welche Wirkung Metoprolol auf ihn hat, bevor er sich an das Steuer eines Fahrzeuges setzt oder Maschinen bedient. Diese Wirkungen können bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder Präparatewechsel verstärkt auftreten.


BJ 4.8 Nebenwirkungen


Die unten aufgeführten Nebenwirkungen traten in klinischen Studien oder während der klinischen Anwendung auf, und zwar insbesondere bei Anwendung von Metoprololtartrat in Tablettenform. In vielen Fällen konnte der Kausalzusammenhang mit Metoprolol nicht bestätigt werden.


Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird gemäß MedDRA-Konvention angegeben.

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1.000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymph-systems



Thrombozytopenie, Leukopenie.

Endokrine Erkrankungen


Verschlech-terung eines latenten Diabetes mellitus.

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Gewichts-zunahme.

Psychiatrische Erkrankungen

Depression, Konzentra-tionsstörungen, Benom-menheit oder Schlaflosig-keit, Albträume.

Nervosität, Angst.

Vergesslichkeit oder Gedächtnis-störungen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Persönlichkeitsver-änderungen (z.B. Stimmungsschwan-kungen).

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopf-schmerzen.

Parästhesien.

Augen-erkrankungen


Sehstörun-gen, trockene oder gereizte Augen, Konjunk-tivitis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths



Tinnitus, Hörstörungen

Herz-erkrankungen

Bradykardie, Gleichge-wichtsstö-rungen (sehr selten mit Synkopen verbunden), Palpitatio-nen.

Vorüberge-hende Ver-stärkung der Symptome einer Herz-insuffizienz, AV-Block I. Grades, präkordiale Schmerzen.

Funktionelle Herzsymp-tome, Herzrhyth-musstö-rungen, Überlei-tungsstö-rungen.

Gefäß-erkrankungen

Ausgepräg-ter Blut-druckabfall und ortho-statische Hypotonie, sehr selten mit Synkopen.

Kalte Hände und Füße.

Nekrosen bei Patienten mit vor der Behandlung bestehender schwerer peri-pherer arterieller Verschlusskrank-heit, Exazerbation einer Claudicatio intermittens oder eines Raynaud-Syndroms.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Funktionelle Dyspnoe.

Broncho-spasmen.

Rhinitis.

Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts

Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Diarrhö, Obstipation.

Erbrechen.

Mund-trockenheit.

Geschmacks-störungen.

Leber- und Gallen-erkrankungen


Abwei-chungen der Leberwerte.

Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes

Hautaus-schlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautverände-rungen), vermehrtes Schwitzen.

Haarausfall.

Photosensitivität, Exazerbation einer Psoriasis, Erstmanifestation einer Psoriasis, psoriasiforme dermatologische Veränderungen.

Skelettmusku-latur, Binde-gewebs- und Knochen-erkrankungen

Muskel-krämpfe.

Arthralgie, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse


Impotenz und andere sexuelle Funktions-störungen, Induratio penis plastica (Peyronie Syndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabrei-chungsort

Fatigue.

Ödeme.


BO 4.9 Überdosierung


Symptome:

Eine Überdosierung mit Metoprolol kann zu schwerer Hypotension, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, Bewusstseinsverlust (auch Koma), Übelkeit, Erbrechen oder Zyanose führen.


Die Symptome können sich durch die gleichzeitige Zufuhr von Alkohol, Antihypertensiva, Chinidin oder Barbituraten verschlimmern.


Die ersten Symptome einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels auf.


Gegenmaßnahmen:

Enge Überwachung. Behandlung in einer Intensivstation.


Um die Absorption des im Gastrointestinaltrakt verbliebenen Medikaments zu verhindern, sollten Magenspülungen, Aktivkohle und Laxanzien verwendet werden. Die Hypotonie und der Schock sollten mit Plasma bzw. Plasmaersatzstoffen behandelt werden.


Bei ausgeprägter Bradykardie kann Atropin 1 - 2 mg intravenös verabreicht und / oder ein Herzschrittmacher eingesetzt werden. Im Bedarfsfall kann daraufhin eine intravenöse Bolusinjektion vonGlucagon 10 mg verabreichtwerden. Falls erforderlich kann diese Behandlung wiederholt oder abhängig vom Ansprechen des Patienten von einer intravenösen Infusion von Glucagon mit 1 - 10 mg/Stunde gefolgt werden. Wenn der Patient nicht auf das Glucagon anspricht oder Glucagon nicht verfügbar ist, kann eine intravenöse Infusion einesBeta-Adrenorezeptor-Stimulans wieDobutamin mit 2,5 bis 10 Mikrogramm/kg/Minute gegeben werden.


Dobutamin kann wegen dessen positiv inotroper Wirkung auch zur Behandlung von Hypotonie und akuter Herzinsuffizienz verwendet werden. Mit großer Wahrscheinlichkeit sind diese Dosierungen nicht ausreichend, um die Auswirkungen der Beta-Blockade auf die Herzfunktion nach der Einnahme einer großen Überdosis umzukehren. Dementsprechend sollte die Dosierung des Dobutamins im Bedarfsfall heraufgesetzt werden, um die erforderliche Wirkung in Abhängigkeit des klinischen Zustands des Patienten zu erreichen.


Auch das Verabreichen von Calcium-Ionen kann in Erwägung gezogen werden. Bronchospasmen lassen sich üblicherweise durch Bronchodilatatoren bekämpfen.


Anmerkung! Die zur Behandlung einer Überdosierung benötigten Dosen liegen deutlich über den üblicherweise verwendeten therapeutischen Dosen, da der Betablocker die Betarezeptoren blockiert hat.


BF 5. Pharmakologische Eigenschaften


B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv

ATC-Code: C07AB02


Metoprolol ist ein beta1-selektiver Betablocker, d.h. er blockiert die Beta1-Rezeptoren im Herzen in deutlich niedrigeren Dosen als sie für die Blockade der Beta2-Rezeptoren erforderlich sind.


Metoprolol hat nur eine unbedeutende membranstabilisierende Wirkung und keine agonistische Wirkung.


Metoprolol verringert oder blockiert die stimulierende Wirkung der Katecholamine (die insbesondere bei körperlichem oder geistigem Stress freigesetzt werden) auf das Herz. Metoprolol verringert eine Tachykardie, reduziert das Herzminutenvolumen und die Kontraktilität und senkt den Blutdruck.


Die Plasmakonzentrationen und die Wirkung (Beta1-Blockade) verlaufen im Zusammenhang mit Metoprololsuccinat-Retardtabletten über einen gegebenen Zeitraum eines Tages gleichmäßiger als bei beta1-selektiven Betablockern in nicht-retardierter Tablettenform.


Da die Plasmakonzentrationen stabil sind, wird eine höhere klinische Beta1-Selektivität als mit beta1-selektiven Betablockern in herkömmlicher nicht-retardierter Darreichungsform erreicht. Das Risiko für Nebenwirkungen (z.B. Bradykardie oder Extremitätenschwäche) im Zusammenhang mit maximalen Konzentrationen ist ebenfalls minimal.


Metoprolol kann Patienten mit Symptomen einer obstruktiven Lungenerkrankung falls erforderlich gleichzeitig mit einem Beta2-Agonisten verabreicht werden.


Wirkung bei der Herzinsuffizienz

Die Studie MERIT‑HF (3.991 Patienten der NYHA-Klassen II-IV mit einer Ejektionsfraktion ≤ 40%), in der Metoprolol mit einer Standardtherapie der Herzinsuffizienz, d.h. Diuretika, ACE-Hemmer oder Hydralazin (wenn der Patient ACE‑Hemmer nicht vertrug), langwirksame Nitrate oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und, falls erforderlich, Herzglykoside verabreicht wurde, zeigte z.B. eine Reduktion der Gesamtmortalität um 34% [p=0,0062 (adjustiert); p = 0,00009 (Nominal)]. Die Mortalität betrug in der Metoprolol-Gruppe (unabhängig von der Ursache) 145 (7,2% pro Patientenjahr bei der Nachbeobachtung) gegenüber 217 (11,0%) in der Plazebogruppe, wobei das relative Risiko 0,66 (95% KI: 0,53-0,81) betrug.


B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption und Verteilung

Metoprolol wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Metabolismus von Metoprolol beträgt die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis etwa 50%. Die Bioverfügbarkeit der Retardtabletten ist etwa 20-30% niedriger als die der nicht-retardierten Tabletten. Dies hat jedoch keinen relevanten klinischen Effekt, da die Werte für die AUC (Puls) denen der nicht-retardierten Tabletten entsprechen. Nur ein kleiner Anteil von Metoprolol (etwa 5-10%) bindet an Plasmaproteine.


Die Metoprololsuccinat-Retardtabletten enthalten zahlreiche Pellets die Metoprololsuccinat enthalten, das kontrolliert freigesetzt wird. Jedes Pellet ist mit einem Polymer beschichtet, das die Geschwindigkeit der Metoprolol-Freisetzung kontrolliert.


Die Retardtabletten zerfallen leicht und das Granulat mit der kontrollierten Freisetzung verteilt sich im Gastrointestinaltrakt. Dort wird Metoprolol kontinuierlich über einen Zeitraum von 20 Stunden freigesetzt. Die Eliminationshalbwertzeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (s. Angaben zur Biotransformation und Elimination). Nach 1-mal täglicher Verabreichung erreichen die maximalen Plasmakonzentrationen von Metoprolol etwa das Doppelte der Talspiegel.


Biotransformation und Elimination

Metoprolol wird durch Oxidation in der Leber metabolisiert. Es wurde gezeigt, dass die drei bekannten Hauptmetabolite keine klinisch relevante betablockierende Wirkung haben.


Metoprolol wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, durch das Leberenzym Cytochrom (CYP) 2D6 verstoffwechselt. Aufgrund des Polymorphismus des CYP2D6-Gens sind die Umsatzraten individuell unterschiedlich. Personen mit eingeschränkter metabolischer Kapazität (etwa 7-8%) weisen höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination auf als Personen mit guter metabolischer Kapazität. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen individuell stabil und reproduzierbar.


Mehr als 95% einer oralen Dosis werden im Urin eliminiert. Etwa 5% der Dosis, in Einzelfällen bis zu insgesamt 30%, werden in unveränderter Form ausgeschieden. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (Spanne 1-9 Stunden). Die Gesamtclearance beträgt etwa 1 l/min.


Die Pharmakokinetik von Metoprolol bei Älteren unterscheidet sich nicht signifikant von der bei jüngeren Populationen. Die systemische Bioverfügbarkeit und Elimination von Metoprolol ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz normal. Die Elimination der Metabolite verläuft allerdings langsamer als normal. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 5 ml/min wurde eine signifikante Kumulation der Metabolite beobachtet. Die Kumulation der Metabolite hat keine Verstärkung der betablockierenden Wirkung von Metoprolol zur Folge.


Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Gesamtclearance verringert sein. Allerdings hat die höhere Exposition nur bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder portokavalem Shunt klinische Relevanz. Bei Patienten mit portokavalem Shunt beträgt die Gesamtclearance etwa 0,3 l/min und die Werte für die AUC liegen etwa sechsmal höher als bei gesunden Personen.


B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Es liegen keine relevanten präklinischen Daten vor, die nicht bereits in anderen Punkten dieser Fachinformation genannt wurden.


BR 6. Pharmazeutische Angaben


B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Maisstärke, Glycerol, Ethylcellulose, Magnesiumstearat.


Filmüberzug: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Stearinsäure , Titandioxid (E171).


BS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über +30°C lagern.


BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackungen (PVC-PE-PVDC/Al):


Originalpackung mit 30, 50,und 100 Retardtabletten.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


BZ 7. Inhaber der Zulassung


bioeq pharma GmbH

Bergheimer Str 25

69115 Heidelberg (Germany)


B5 8. Zulassungsnummer


70277.00.00


B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung


(siehe Unterschrift)


B10 10. Stand der Information


17/May/2012

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