FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Metracim 23,75 mg Retardtabletten Metracim 47,5 mg Retardtabletten Metracim 95 mg Retardtabletten Metracim 190 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Metracim 23,75 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 23,75 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.), entsprechend 25 mg Metoprololtartrat.

Metracim 47,5 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 47,5 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.), entsprechend 50 mg Metoprololtartrat.

Metracim 95 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 95 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.), entsprechend 100 mg Metoprololtartrat.

Metracim 190 mg Retardtabletten:

1 Retardtablette enthält 190 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.), entsprechend 200 mg Metoprololtartrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 Retardtablette enthält maximal 1,84 mg Sucrose.

1 Retardtablette enthält maximal 3,68 mg Sucrose.

1 Retardtablette enthält maximal 7,36 mg Sucrose.

1 Retardtablette enthält maximal 14,72 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Metracim 23,75 mg Retardtabletten:

Weiße bis weißliche, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette ist 9 bis 9,4 mm lang und 4 bis 4,4 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Metracim 47,5 mg Retardtabletten:

Weiße bis weißliche, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette ist 12 bis 12,4 mm lang und 5,5 und 5,9 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Metracim 95 mg Retardtabletten:

Weiße bis weißliche, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Brachkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette ist 15 bis 15,4 mm lang und 7 bis 7,4 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Metracim 190 mg Retardtabletten:

Weiße bis weißliche, längliche, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Die Tablette ist 19 bis 19,4 mm lang und 9 bis 9,4 mm breit.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

[Metracim 23,75 mg Retardtabletten]

Erwachsene:

Metracim 23,75 mg Retardtabletten ist bei Erwachsenen angezeigt zur Behandlung der stabilen chronischen gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz bei eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion (Ejektionsfraktion < 40%) — zusätzlich zur üblichen Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika und ggf. Herzglykosiden (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

[Metracim 47,5 mg/ 95 mg/190 mg Retardtabletten]

Erwachsene:

Metracim ist bei Erwachsenen angezeigt zur Behandlung der stabilen chronischen gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz bei eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion (Ejektionsfraktion < 40%) — zusätzlich zur üblichen Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika und ggf. Herzglykosiden (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

Metracim ist bei Erwachsenen angezeigt

-    zur Behandlung    von Hypertonie,

-    zur Behandlung    von Angina pectoris,

-    zur Behandlung von tachykarden Arrhythmien,    insbesondere supraventrikulärer

Tachykardie,

-    zur Langzeitbehandlung nach Herzinfarkt,

-    zur Behandlung    von hyperkinetischem Herzsyndrom,

-    zur Migräneprophylaxe,

-    zur Behandlung der stabilen chronischen gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz bei eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion (Ejektionsfraktion < 40%) — zusätzlich zur üblichen Standardtherapie mit ACE-Hemmern und Diuretika und ggf. Herzglykosiden (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche:

Metracim ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-18 Jahren angezeigt zur Behandlung der

-    Hypertonie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis sollte entsprechend den folgenden Richtlinien angepasst werden:

- Stabile chronische gering bis mäßig ausgeprägte Herzinsuffizienz bei eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion

Die Dosis von Metoprololsuccinat muss bei Patienten mit stabiler symptomatischer Herzinsuffizienz, die bereits eine andere Therapie der Herzinsuffizienz erhalten, individuell angepasst werden. Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III beträgt einmal täglich 11,88 mg Metoprololsuccinat in der ersten Woche. Die Dosis kann in der zweiten Therapiewoche auf 23,75 mg Metoprololsuccinat täglich erhöht werden.

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II beträgt einmal täglich 23,75 mg Metoprololsuccinat in den ersten zwei Wochen. Anschließend sollte die Dosis alle zwei Wochen verdoppelt werden bis die Höchstdosis von 190 mg Metoprololsuccinat täglich oder die höchste vom Patienten tolerierte Dosis erreicht wird. Für die Langzeitbehandlung sollte eine Erhaltungsdosis von 190 mg Metoprololsuccinat täglich oder die höchste vom Patienten tolerierte Dosis angestrebt werden. Der behandelnde Arzt sollte Erfahrung mit der Therapie der stabilen symptomatischen Herzinsuffizienz haben. Nach jeder Dosiserhöhung sollte der Zustand des Patienten engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten einer Hypotonie kann eine Reduktion der Dosis der Begleitmedikation notwendig sein. Eine Hypotonie ist nicht zwingend ein Hindernis für die Langzeitbehandlung mit Metoprolol, aber die Dosis sollte solange reduziert werden, bis der Zustand des Patienten wieder stabil ist.

[Metracim 47,5 mg/95 mg/190 mg Retardtabletten]

-    Hypertonie

47.5    mg Metoprololsuccinat einmal täglich bei Patienten mit gering bis mäßig ausgeprägter Hypertonie. Bei Bedarf kann die Dosis auf 95 bis 190 mg täglich erhöht oder eine andere blutdrucksenkende Therapie hinzugefügt werden.

-    Angina pectoris

47.5    bis 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich. Bei Bedarf kann zusätzlich ein anderes Arzneimittel zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit gegeben werden.

-    Tachykarde Arrhythmien

47.5    bis 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich.

-    Behandlung nach Herzinfarkt

95 bis 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich.

-    Hyperkinetisches Herzsyndrom

47.5    bis 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich.

-    Migräneprophylaxe

95 bis 190 mg Metoprololsuccinat einmal täglich. Im Allgemeinen ist die Gabe von 95 mg Metoprololsuccinat einmal täglich ausreichend. Abhängig vom Ansprechen des einzelnen Patienten kann die Dosis innerhalb des oben genannten Bereichs angepasst werden.

Niereninsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, z. B. Patienten mit portovakalem Shunt, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es liegen nur unzureichende Daten bei Patienten über 80 Jahren vor. Die Dosissteigerung sollte bei diesen Patienten daher mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Anfangsdosis bei Bluthochdruckpatienten ab 6 Jahren beträgt einmal täglich 0,5 mg Metracim pro kg Körpergewicht (0,48 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht). Die endgültige Milligramm-Dosis sollte möglichst nah an der berechneten Dosis in mg/kg Körpergewicht liegen. Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 0,5 mg/kg Körpergewicht nicht ansprechen, kann die Dosis auf 1 mg/kg Körpergewicht (0,95 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht) erhöht werden, wobei 50 mg (47,5 mg Metoprololsuccinat) nicht überschritten werden dürfen. Bei Patienten, die auf eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht

nicht ansprechen, kann die Dosis bis auf eine maximale Tagesdosis von 2 mg/kg Körpergewicht (1,9 mg Metoprololsuccinat pro kg Körpergewicht) erhöht werden. Dosen über 200 mg (190 mg Metoprololsuccinat) einmal täglich wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Metracim bei dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Dosierungsänderung oder Therapieabbruch

Eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen. Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Sollte die Behandlung mit Metoprolol unterbrochen oder abgesetzt werden (insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit oder Herzinfarkt), sollte dies grundsätzlich langsam ausschleichend erfolgen, und zwar mindestens über einen Zeitraum von zwei Wochen, wobei die Dosis schrittweise halbiert wird, bis die kleinste Dosis von einer halben 23,75 mg Metoprololsuccinat-Tablette erreicht wird. Die letzte Dosis sollte mindestens vier Tage eingenommen werden, bevor das Präparat abgesetzt wird. Falls Beschwerden auftreten, sollte der Vorgang verlangsamt werden. Abruptes Absetzen kann zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit einem erhöhten Risiko des plötzlichen Herztodes oder Herzischämie mit Exazerbation einer Angina pectoris oder zu einem Herzinfarkt oder zum Wiederauftreten einer Hypertonie fuhren.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Metracim wird einmal täglich, vorzugsweise mit dem Frühstück eingenommen. Die Tabletten sind im Ganzen oder geteilt einzunehmen, dürfen aber nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Die Tabletten sind mit (mindestens 54 Glas) Wasser einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Metoprolol darf nicht angewendet werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Betarezeptorenblocker oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    AV-Block II. und III. Grades,

-    höhergradigen SA-Blockierungen,

-    unbehandelter Herzinsuffizienz (Lungenödem, Hypoperfusion oder Hypotonie) und kontinuierlicher oder intermittierender Behandlung, die zu einer erhöhten Kontraktilität des Herzmuskels führt (Betarezeptoragonismus),

-    manifester und klinisch bedeutender Sinusbradykardie (Herzfrequenz <50 Schläge/Minute),

-    Sick-Sinus-Syndrom,

-    kardiogenem Schock,

-    schweren peripheren Durchblutungsstörungen,

-    Hypotonie (systolisch <90 mmHg)

-    unbehandeltem Phäochromozytom,

-    metabolischer Azidose,

-    schweren Formen von Bronchialasthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung,

-    gleichzeitiger Gabe von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe).

Metoprolol darf bei Patienten mit Verdacht auf einen akuten Herzinfarkt oder einer

Herzfrequenz <45 Schlägen/Minute, einem PQ-Intervall >0,24 Sekunden oder einem

systolischen Blutdruck <100 mmHg nicht angewendet werden.

Metoprolol darf außerdem nicht angewendet werden bei herzinsuffizienten Patienten mit wiederholt erniedrigtem systolischem Blutdruck unter 100 mmHg (erneute Untersuchung vor Behandlungsbeginn notwendig).

Die intravenöse Applikation von Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder anderen Antiarrhythmika (wie Disopyramid) ist bei Patienten, die mit Metoprolol behandelt werden, kontraindiziert (Ausnahme: Intensivmedizin).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Betarezeptorenblocker müssen bei Patienten, die an Asthma leiden, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Asthmapatienten, die einen Beta-2-Agonisten (in Form von Tabletten oder als Inhalation) anwenden, sollte die Dosis des Beta-2-Agonisten zu Beginn der Behandlung mit Metoprolol überprüft und ggf. erhöht werden. Aufgrund der konstanten Plasmaspiegel ist der Einfluss von Metracim auf Beta-2-Rezeptoren jedoch geringer als der Einfluss konventioneller Tablettenformulierungen selektiver Beta-1-Rezeptorenblocker.

Metoprolol kann die Behandlung eines gut eingestellten Diabetes mellitus beeinflussen und die Symptome einer Hypoglykämie maskieren. Das Risiko einer Beeinflussung des Glucosestoffwechsels oder der Maskierung hypoglykämischer Symptome ist unter Behandlung mit Metracim geringer als unter Behandlung mit konventionellen Tablettenformulierungen selektiver Beta-1-Rezeptorenblocker und wesentlich geringer als unter Behandlung mit nichtselektiven Rezeptorenblockern.

Atrioventrikuläre Überleitungsstörungen können sich während der Behandlung mit Metoprolol gelegentlich verschlechtern (ein atrioventrikulärer Block ist möglich).

Bei Patienten mit Prinzmetal-Angina sollten Beta-1-selektive Substanzen mit Vorsicht angewendet werden.

Metoprolol kann aufgrund seiner antihypertensiven Wirkung die Symptome einer peripheren Durchblutungsstörung verstärken.

Bei der Verordnung von Metoprolol an Patienten mit einem Phäochromozytom sollte vor und während der Behandlung mit Metoprolol ein Alpharezeptorenblocker gegeben werden.

Die Behandlung mit Metoprolol kann die Symptome einer Hyperthyreose maskieren.

Vor einer Operation sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit einem Betarezeptorenblocker behandelt wird. Eine Unterbrechung der Behandlung mit dem Betarezeptorenblocker für die Dauer der Operation wird nicht empfohlen.

Die Behandlung mit einem Betarezeptorenblocker sollte nicht abrupt abgesetzt werden. Ein Absetzen der Behandlung sollte vorzugsweise ausschleichend erfolgen, und zwar mindestens über einen Zeitraum von zwei Wochen, wobei die Dosis schrittweise halbiert wird, bis die kleinste Dosis von einer halben Tablette 23,75 mg Metoprololsuccinat erreicht wird. Die letzte Dosis sollte mindestens vier Tage eingenommen werden, bevor die Behandlung vollständig abgesetzt wird. Falls Beschwerden auftreten, sollte der Vorgang verlangsamt werden. Abruptes Absetzen eines Betarezeptorenblockers kann zur Verschlechterung der Herzinsuffizienz mit einem erhöhten Risiko eines Herzinfarkts oder eines plötzlichen Herztodes führen.

Metoprolol kann die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere allergischer Reaktionen erhöhen. Die Behandlung mit Adrenalin hat bei einzelnen Patienten, die mit einem Betarezeptorenblocker behandelt werden, nicht immer den gewünschten therapeutischen Effekt (siehe auch Abschnitt 4.5).

Betarezeptorenblocker können eine Psoriasis verschlimmern oder auslösen.

Derzeit liegen noch keine geeigneten Therapieempfehlungen für die Anwendung von Metoprololsuccinat bei herzinsuffizienten Patienten mit folgenden Begleitumständen vor:

-    instabile Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV),

-    akuter Herzinfarkt oder instabile Angina pectoris in den letzten 28 Tagen,

-    Nierenfunktionsstörungen,

-    Leberfunktionsstörungen,

-    Patienten über 80 Jahren,

-    Patienten unter 40 Jahren,

-    hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankungen,

-    obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie,

-    nach oder bei geplanten operativen Eingriffen am Herzen innerhalb von vier Monaten vor Behandlungsbeginn mit Metoprololsuccinat.

Die Anwendung von Metoprololsuccinat kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Metracim nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem), Antiarrhythmika

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Metoprolol zusammen mit Calciumantagonisten vom Verapamil- und Diltiazemtyp oder mit Antiarrhythmika sollte der Patient engmaschig auf negativ inotrope und chronotope Effekte überwacht werden, da Hypotonie, Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen auftreten können. Calciumantagonisten vom Verapamiltyp sollten bei Patienten, die Betarezeptorenblocker erhalten, nicht intravenös gegeben werden.

Antiarrhythmika der Klasse I: Antiarrhythmika der Klasse I und Betarezeptorenblocker haben einen additiven negativ inotropen Effekt, der bei Patienten mit eingeschränkter systolischer Ventrikelfunktion zu schwerwiegenden hämodynamischen Nebenwirkungen führen kann. Die Kombination dieser Substanzen muss bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom und atrioventrikulären Überleitungsstörungen II. und III. Grades vermieden werden. Diese Wechselwirkung wurde vor allem mit Disopyramid beobachtet.

NSAR

Die gleichzeitige Anwendung von Indometacin oder anderen Prostaglandin-Synthetase-Hemmern kann die blutdrucksenkende Wirkung von Betarezeptorenblockern vermindern.

Adrenalin

Wird Patienten, die Betarezeptorenblocker einnehmen, unter bestimmten Umständen Adrenalin gegeben, haben kardioselektive Betarezeptorenblocker einen deutlich geringeren Einfluss auf die Blutdruckkontrolle als nicht-selektive Betarezeptorenblocker.

Bei Patienten, die Betarezeptorenblocker einnehmen, kann die Wirkung von Adrenalin bei der Behandlung anaphylaktischer Reaktionen beeinträchtigt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Anästhetika

Inhalationsanästhetika erhöhen die kardiodepressiven Wirkungen bei Patienten, die mit Betarezeptorenblockern behandelt werden.

Wenn Metoprolol vor einer Operation unter Allgemeinnarkose nicht abgesetzt werden kann, muss der Anästhesist über die Behandlung mit Metoprolol informiert werden.

Monoaminoxidase-Hemmstoffe

MAO-Hemmstoffe (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe) sollten nicht zusammen mit Metoprolol gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die sympathische Ganglienblocker zusammen mit anderen Betarezeptorenblockern (z. B. in Augentropfen) oder MAO-B-Hemmstoffen erhalten, sollten engmaschig überwacht werden.

Clonidin

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Clonidin darf Clonidin erst abgesetzt werden, wenn der Betarezeptorenblocker einige Tage zuvor abgesetzt wurde.

Herz-Kreislauf-Arzneimittel (Antihypertonika)

Metoprolol kann die Wirkung gleichzeitig angewendeter blutdrucksenkender Substanzen verstärken.

Herzglykoside

Die gleichzeitige Anwendung von Metoprolol und Herzglykosiden kann zu einem starken Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen führen.

Sympathomimetische Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol mit Noradrenalin, Adrenalin oder anderen Sympathomimetika kann es zu einem ausgeprägten Blutdruckanstieg kommen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol und Reserpin, Alpha-Methyldopa, Clonidin und Guanfacin kann es zu einem ausgeprägten Absinken der Herzfrequenz bzw. zu einer Verzögerung der Erregungsleitung am Herzen kommen.

Andere Betarezeptorenblocker

Bei Patienten, die gleichzeitig andere Betarezeptorenblocker erhalten (z. B. Timolol-Augentropfen) ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Antidiabetische Therapie

Metoprololsuccinat kann die Symptome einer Hypoglykämie, insbesondere eine Tachykardie, mindern. Betarezeptorenblocker können bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Freisetzung von Insulin hemmen. Die Blutzuckerspiegel müssen regelmäßig kontrolliert und die blutzuckersenkende Behandlung (Insulin oder orale Antidiabetika) muss entsprechend angepasst werden.

Pharmakokineti sche Wechselwirkungen

CYP2D6-Substrate

Metoprolol dient als Substrat für das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP2D6.

Enzyminduzierende und enzymhemmende Substanzen können den Plasmaspiegel von Metoprolol beeinflussen. Der Plasmaspiegel von Metoprolol wird durch Rifampicin vermindert und kann durch Cimetidin, Alkohol und Hydralazin erhöht werden. Metoprolol wird überwiegend, aber nicht ausschließlich, über das hepatische Cytochrom-Enzym CYP2D6 verstoffwechselt (siehe auch Abschnitt 5.2). Substanzen, die das Enzym CYP2D6 hemmen, wie z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Paroxetin, Fluoxetin und Sertralin sowie Diphenhydramin, Hydroxychloroquin, Celecoxib, Terbinafin, Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Triflupromazin, Chlorprothixen), Antihistaminika und möglicherweise Propafenon können den Plasmaspiegel von Metoprolol erhöhen.

Ein hemmender Effekt auf das Enzym CYP2D6 wurde auch für Amiodaron und für Chinidin (Antiarrhythmika) dokumentiert.

Metoprolol kann die Ausscheidung anderer Arzneimittel (z. B. Lidocain) mindern.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Da keine gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Metoprolol bei schwangeren Frauen vorliegen, darf Metoprolol während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Embryo/Feten überwiegt.

Betablocker reduzieren die Plazentaperfusion und können zum Tod des Feten und zu einer Frühgeburt führen. Nach Langzeitanwendung bei schwangeren Frauen mit gering bis mäßig ausgeprägter Hypertonie wurde eine intrauterine Wachstumsverzögerung beobachtet. Betablocker können zu einem verlängerten Geburtsvorgang und zu Bradykardie beim Feten und dem Neugeborenen führen. Zudem liegen Berichte über Hypoglykämie, Hypotonie, erhöhte Bilirubinwerte im Blut und eine verminderte Reaktion infolge von Sauerstoffmangel beim Neugeborenen vor. Die Behandlung mit Metoprolol sollte 48-72 Stunden vor dem errechneten Geburtstermin beendet werden. Ist dies nicht möglich, müssen Neugeborene 48-72 Stunden nach der Entbindung sorgfältig auf Zeichen und Symptome einer Betarezeptorenblockade (z. B. Herz- und Lungenkomplikationen) überwacht werden.

In tierexperimentellen Studien zeigten Betablocker kein teratogenes Potential, führten jedoch zu einer verminderten Durchblutung der Nabelschnur, Wachstumsverzögerungen, verringerter Ossifikation und einem erhöhtem Auftreten von fetalen und postnatalen Todesfällen.

Stillzeit

Metoprolol erreicht in der Muttermilch etwa dreimal höhere Konzentrationen als im mütterlichen Plasma. Obwohl das Nebenwirkungsrisiko beim gestillten Säugling bei der Anwendung therapeutischer Dosen des Wirkstoffs gering zu sein scheint (ausgenommen sind langsame Metabolisierer), sollten gestillte Säuglinge auf Anzeichen einer Betarezeptorenblockade überwacht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Metoprolol hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Patienten sollte vor der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen bewusst sein, dass es während der Behandlung mit Metoprolol zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder bei einer Erhöhung der Dosis.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten:    Thrombozytopenie, Leukopenie

Endokrine Erkrankungen

Selten:    Verschlechterung eines latenten Diabetes mellitus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:    Gewichtszunahme

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:    Depression, Konzentrationsstörungen, Schläfrigkeit bzw.

Schlaflosigkeit, Alpträume

Selten:    Nervosität, Ängstlichkeit

Sehr selten:    Vergesslichkeit bzw. Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit,

Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Veränderung der Stimmung)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich:    Parästhesien

Augenerkrankungen

Selten:    Sehstörungen, trockene oder entzündete Augen, Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Sehr selten:    Tinnitus, Hörstörungen

Herzerkrankungen

Häufig:    Bradykardie, Dysäquilibrium (sehr    selten verbunden    mit Synkope),

Palpitationen

Gelegentlich:    Vorübergehende Verschlechterung der Symptome der Herzinsuffizienz,

AV-Block I. Grades, präkordiale Schmerzen

Selten:    Funktionelle Herzerkrankungen, Arrhythmien, Leitungsstörungen

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:    Ausgeprägter Blutdruckabfall und orthostatische Hypotonie, sehr selten

mit Bewusstlosigkeit

Häufig:    kalte Hände und Füße

Sehr selten:    Nekrose bei Patienten mit schweren peripheren

Durchblutungsstörungen vor der Behandlung, Verschlechterung von Claudicatio intermittens oder Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:    Atemnot bei Anstrengung

Gelegentlich:    Verengung der Atemwege

Selten:    Allergischer Schnupfen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:    Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung

Gelegentlich:    Erbrechen

Selten:    Mundtrockenheit

Sehr selten:    Geschmacksstörungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:    Veränderte    Leberfunktionswerte    (Anstieg    der    Transaminasen)

Sehr selten:    Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag (psoriasiforme Urtikaria und dystrophe Hautläsionen),

Haarausfall

Lichtempfindlichkeit, Verschlimmerung einer Psoriasis, Neuauftreten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:    Muskelkrämpfe

Sehr selten:    Arthralgie, Muskelschwäche

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:

(Peyronie-Krankheit)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:    Müdigkeit

Gelegentlich:    Ödeme

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung von Metoprolol kann zu schwerer Hypotonie, Sinusbradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock, Herzstillstand, Bronchospasmen, Bewusstlosigkeit (bis hin zu Koma), Übelkeit, Erbrechen und Zyanose führen. Der gleichzeitige Konsum von Alkohol oder die gleichzeitige Anwendung von Antihypertonika, Chinidin oder Barbituraten kann die Symptome verstärken.

Erste Zeichen einer Überdosierung treten 20 Minuten bis 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels auf.

Behandlung

Gabe von Aktivkohle und ggf. Magenspülung bei kürzlich erfolgter Einnahme. Bei Auftreten einer schweren Hypotonie, Bradykardie oder drohender Herzinsuffizienz sollte ein Beta-1-Agonist (z. B. Prenalterol oder Dobutamin) intravenös in Abständen von 2-5 Minuten oder als Dauerinfusion gegeben werden, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Steht ein Beta-1-Agonist nicht zur Verfügung, kann auch Dopamin eingesetzt werden. Atropinsulfat (0,5 bis 2 mg intravenös) kann ebenfalls zur Blockade des Nervus vagus gegeben werden. Wird der gewünschte Effekt nicht erzielt, kann ein anderes Sympathomimetikum (z. B. Adrenalin oder Noradrenalin) gegeben werden.

Der Patient kann auch 1-10 mg Glucagon erhalten. Unter Umständen muss ein Herzschrittmacher eingesetzt werden. Um Bronchospasmen vorzubeugen, kann intravenös ein Beta-2-Agonist gegeben werden.

Hinweis

Aufgrund der Betarezeptorenblockade sind die Dosen für die Behandlung einer Überdosierung sehr viel höher als die üblichen therapeutischen Dosen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Beta-Adrenozeptor-Antagonisten, selektiv, ATC-Code: C07AB02

Metoprolol ist ein selektiver Beta-1-Rezeptorenblocker, d.h., die kardialen Beta-1-Rezeptoren werden bei deutlich niedrigeren Dosierungen blockiert als die Beta-2-Rezeptoren.

Metoprolol hat eine nur unbedeutende membranstabilisierende und keine agonistische Wirkung.

Metoprolol verringert oder blockiert die stimulierende Wirkung von Katecholaminen (die vor allem in physischen und psychischen Stresssituation freigesetzt werden) auf das Herz. Metoprolol reduziert eine Tachykardie, ein erhöhtes Herzzeitvolumen und eine erhöhte Kontraktilität des Herzens, die durch die plötzliche Freisetzung von Katecholaminen ausgelöst werden und senkt den Blutdruck. Plasmakonzentration und Wirksamkeit (Beta-1-Rezeptorblockade) von Metoprolol aus der Retardtablette sind über 24 Stunden gleichmäßiger als die unter Gabe konventioneller Tablettenformulierungen selektiver Beta-1-Rezeptorenblocker.

Aufgrund des gleichmäßigen Profils der Plasmakonzentrationen ist die erreichte klinische Beta-1-Rezeptorselektivität besser als unter Gabe konventioneller Tablettenformulierungen selektiver Beta-1-Rezeptorenblocker. Außerdem ist das mit Spitzenkonzentrationen verbundene Risiko für Nebenwirkungen (z. B. Bradykardie und Gliederschwäche) minimal. Bei Bedarf kann Metoprolol bei Patienten mit symptomatischer obstruktiver Lungenerkrankung zusammen mit einem Beta-2-Agonisten angewendet werden.

Wirkung bei Herzinsuffizienz:

In der MERIT-HF-Studie (3991 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, NYHA-Klasse II-IV und einer Ejektionsfraktion < 40%) wurde Metoprolol zusätzlich zur Standardtherapie mit einem Diuretikum, ACE-Hemmer oder mit Hydralazin, wenn ein ACE-Hemmer nicht vertragen wurde, einem langwirksamen Nitrat oder einem Angiotensin-II-Antagonisten und ggf. einem Herzglykosid, gegeben. Neben anderen Ergebnissen zeigte die Studie eine Reduktion der Gesamtmortalität im Vergleich zu Placebo um 34% [p=0,0062 (korrigiert); p=0,00009 (nominal)]. 145 Patienten der mit Metoprolol behandelten Gruppe starben (Mortalitätsrate 7,2% pro Patientenjahr in der Nachbeobachtungszeit) gegenüber 217 (11%) in der Placebo-Gruppe bei einem relativen Risiko von 0,66 [95% KI 0,53 - 0,81].

In einer chinesischen Studie mit 45.852 Patienten mit akutem Herzinfarkt (COMMIT-Studie) trat ein kardiogener Schock unter Metoprololtherapie signifikant häufiger auf (5%) als unter Placebo (3,9%). Besonders deutlich zeigte sich dieser Unterschied bei folgenden Patientengruppen:

Relative Häufigkeit eines kardiogenen Schocks in der COMMIT-Studie bei einzelnen Patientengruppen:

Patientenmerkmal

e

Therapiegruppe
Metop rolol	Placebo

Alter > 70 Jahre	8,4%	6,1%
Blutdruck < 120 mmHg	7,8%	5,4%
Herzfrequenz > 110/min	14,4%	11,0%
Killip-Klasse III	15,6%	9,9%

Kinder und Jugendliche

In einer 4-wöchigen Studie konnte bei 144 pädiatrischen Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahren) mit hauptsächlich essentieller Hypertonie gezeigt werden, dass Metoprolol den systolischen Blutdruck bei einer Dosierung von 0,2 mg/kg Körpergewicht um 5,2 mmHg (p=0,145), bei einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht um 7,7 mmHg (p=0,027) und bei einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht um 6,3 mmHg (p=0,049) senkt - mit einer Tageshöchstdosis von 200 mg - im Vergleich zu 1,9 mmHg unter Placebo. Der diastolische Blutdruck wurde unter den entsprechenden Dosierungen um 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7.5 (p=0,017) bzw. um 2,1 mmHg unter Placebo gesenkt. Es wurden keine offensichtlichen Unterschiede bei der Blutdrucksenkung auf der Grundlage von Alter, Tannerstadium oder ethnischer Zugehörigkeit beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Metoprolol wird nach oraler Anwendung vollständig resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus liegt die Verfügbarkeit nach einer oralen Einzeldosis bei ca. 50%. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus den Retardtabletten ist ca. 20-30% niedriger als bei konventionellen Tabletten. Dies hat jedoch keinen bedeutenden klinischen Effekt, da die AUC-Werte (Puls) denen der konventionellen Tabletten entsprechen. Nur eine geringe Fraktion von Metoprolol, ca. 5-10%, bindet an Plasmaproteine.

Jede Retardtablette besteht aus einer großen Zahl von Perlen, aus denen der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird. Die Perlen sind mit einer polymeren Membran überzogen, die die Freisetzungsrate von Metoprolol kontrolliert.

Die Retardtablette zerfällt schnell nach der Einnahme und die Perlen verteilen sich im Gastrointestinaltrakt, wo Metoprolol kontinuierlich über 20 Stunden freigesetzt wird. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt durchschnittlich 3,5 Stunden (siehe „Biotransformation und Elimination“). Die Spitzenkonzentration von Metoprolol im Plasma ist nach einmal täglicher Anwendung etwa doppelt so hoch wie der Talspiegel.

Biotransformation und. Elimination

Die Metabolisierung von Metoprolol erfolgt durch Oxidation in der Leber. Die drei bekannten Hauptmetaboliten zeigten keine klinisch relevante betarezeptorenblockierende Wirkung.

Metoprolol wird überwiegend, aber nicht ausschließlich über das hepatische Cytochrom-Enzym CYP2D6 verstoffwechselt. Die Umsatzrate kann aufgrund von Polymorphismen des CYP2D6-Gens individuell variieren, wobei langsame Metabolisierer (ca. 7-8%) höhere Plasmakonzentrationen und eine langsamere Elimination zeigen als schnelle Metabolisierer.

Bei den einzelnen Patienten sind jedoch die Plasmakonzentrationen stabil und reproduzierbar.

Mehr als 95% einer oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden. Ca. 5% der Dosis, in Einzelfällen bis zu 30%, werden unverändert ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol im Plasma beträgt im Durchschnitt 3,5 Stunden (Spanne: 1-9 Stunden). Die Gesamt-Clearance liegt bei 1 l/min.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Metoprolol unterscheiden sich bei älteren Patienten nicht in bedeutendem Maße von denen bei jüngeren Patienten. Die systemische Verfügbarkeit und die Elimination von Metoprolol sind bei niereninsuffizienten Patienten normal. Die Elimination der Metaboliten ist jedoch langsamer. Bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 5 ml/min wurde eine signifikante Akkumulation der Metaboliten beobachtet. Dies führt jedoch nicht zu einer Verstärkung der betarezeptorenblockierenden Wirkung von Metoprolol.

Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Bioverfügbarkeit von Metoprolol erhöht und die Gesamt-Clearance vermindert sein. Die Zunahme der Bioverfügbarkeit wird jedoch nur bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder mit portocavalem Shunt als klinisch relevant betrachtet. Bei Patienten mit portocavalem Shunt beträgt die Gesamt-Clearance ca. 0,3 l/min, und die AUC-Werte steigen auf das ca. 6-Fache des Wertes bei Gesunden an.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Metoprolol bei pädiatrischen Bluthochdruckpatienten im Alter von 6-17 Jahren ist mit dem für Erwachsene beschriebenen Profil vergleichbar. Die scheinbare orale Clearance von Metoprolol (CL/F) erhöhte sich linear zum Körpergewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wie andere Betarezeptorenblocker führte Metoprolol in hoher Dosierung zu Toxizität bei den Muttertieren (verminderte Futteraufnahme und vermindertes Gewicht) und zu embryonaler/fetaler Toxizität (erhöhter Verlust von Feten, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, verzögerte körperliche Entwicklung), war jedoch nicht teratogen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Zucker Stärke Pellets (enthält Sucrose und Maisstärke) Macrogol 6000 Polyacrylat-Dispersion 30%

Talkum Povidon K90 Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug Hypromellose Talkum Macrogol 6000 Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

HDPE-Flasche: Nach dem Öffnen innerhalb von 6 Monaten aufbrauchen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Blisterpackungen mit 10x1, 14 x1, 20 x1, 28 x1, 30 x1, 50 x1, 60 x1, 90 x1, 98 x1 und 100 x1 Retardtablette.

[Metracim 95 mg/190 mg Retardtabletten]

Kalenderpackung mit 14 x1, 28 x1 und 98 x1 Retardtablette.

HDPE-Flaschen mit PP-Schraubschnappdeckel Packungen mit 30, 60, 100, 250 und 500 Retardtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Acino AG Am Windfeld 35 83714 Miesbach Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

95151.00. 00

95152.00. 00

95153.00. 00

95154.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

18. Oktober 2016

10.    STAND DER INFORMATION

Dezember 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

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