^{Fachinformation}

Metronid-Puren^®

Metronid-Puren^®

Wirkstoff: Metronidazol 400 mg

Verschreibungspflichtig

Chemotherapeutikum

1 Tablette enthält 400 mg Metronidazol

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, Povidon K 30, Crospovidon, Macrogol 6000, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

1 Tablette enthält 204 mg Lactose und 96 mg vorverkleisterte Maisstärke (entsprechend 0,02 BE).

• Trichomoniasis

• Aminkolpitis (bakterielle Vaginosis, unspezifische Kolpitis)

• Amöbiasis

• Lambliasis (Giardiasis)

• Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern, besonders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Magen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich ausgehen

• Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt

Metronid-Puren^®darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel,die wie Metronid-Puren^®Metronida­zol oder andere 5-Nitroimidazole enthalten. Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind.

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peri­pheren Nervensystems ist vor Therapie mit Metronid-Puren^®eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl es bis heute keinen gesicherten Hinweis dafür gibt, dass Metronid-Puren^®zu einer Schädigung des Embryos oder Feten führt, sollte Metronid-Puren^®im 1. Trimenon nur bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Trimenon und während der Laktationsperiode kann Metronid-Puren^®nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch bei anderen Indikationen eingesetzt werden. Soweit möglich, sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Bei der oralen Anwendung in der Stillperiode sollte während der Therapie das Stillen unterbrochen werden (vgl. Ziffer 8 und Ziffer 13).

Häufige (≥ 1% – < 10%)Nebenwirkungen:

• Metallischer Geschmack, bitteres Aufstoßen, Zungenbelag, Glossitis, Stomatitis, Magendrücken, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Durchfall.

• Dunkler Urin (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols, ohne Krankheitswert).

Gelegentliche (≥ 0,1 – 1%) Nebenwirkungen:

• Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustände, Erregbarkeit, Depression, Ataxie.

• Periphere Neuropathien und Krampfanfälle. Erstere äußern sich durch Taubheitsgefühl, Pelzigsein oder Kribbeln in den Extremitäten.

• Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, urtikarielles Exanthem), Arzneimittelfieber.

• Leukopenie und Granulozytopenie. Daher sind bei längerer Anwendung regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt (s. auch "Sehr selten auftretende Nebenwirkungen").

• Anaphylaktische Reaktionen.

• Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz.

• Leberfunktionsstörungen (z. B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum).

• Candida-Superinfektionen im Genitalbereich, Schwächegefühl, Sehstörungen.

Sehr selten (< 0,01%) auftretende Nebenwirkungen:

• Anaphylaktischer Schock.

• Agranulozytose und Thrombozytopenie.

• Pankreatitis.

• Sehr selten (< 0,01%) kann sich unter Therapie mit Metronid-Puren^® eine pseudomembranöse Enterokolitis entwickeln (s. a. Abschnitt Notfallmaßnahmen, Symptome, Gegenmittel).

Hinweis für Verkehrsteilnehmer

Metronid-Puren^®kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Der Genuss von Alkoholist zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Die Gabe von Disulfiramkann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulantienvom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithiumist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituratenund Phenytoinein.

Cimetidinkann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Bestimmung der GOT im Serum zu verringerten Werten führen.

S. Ziffer 11.

Bisher nicht bekannt.

Die Dosis beträgt 0,2 bis maximal 2 g pro Tag, mittlere Dosis 0,8 bis 1 g. Sie wird gewöhnlich auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Bei unkomplizierten Infektionen ist bei niedriger Dosierung (0,5 g pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5 bis 7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1 bis 2 g pro Tag) kann eine kurze Therapiedauer (1 bis 3 Tage) ausreichend sein.

Aminkolpitis und Trichomoniasis können bei Erwachsenen auch durch eine Einmalgabe von 2 g behandelt werden.

Alternativ können bei Aminkolpitis 2½ Tabletten (entsprechend 1 g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 – 3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage verabreicht werden und bei Trichomoniasis – insbesondere in hartnäckigen Fällen – 2 – 2½ (– 4) Tabletten (entsprechend 0,8 – 1 (– 1,6) g Metronidazol)pro Tag (aufgeteilt in 2 – 3 Einzeldosen) für ingesamt 7 Tage.

Bei

• Endometritis und Adnexitis,

• Entzündungen im Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich,

• Peritonitis und Abszessen im Bauchraum

muss die Therapie systemisch (oral oder intravenös) erfolgen. Die Initialdosis sollte 1,5 bis 2 g sein mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 g für 5 bis 7 Tage. Nur in Ausnahmefällen sollte die Dosis auf 1,5 g pro Tag gesteigert werden.

Die Prophylaxe sollte auf eine einmalige Gabe von 0,5 g bis maximal 2 g beschränkt bleiben.

Kinder erhalten zur Therapie 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Hinweis:

Für Kinder unter 6 Jahren sind Darreichungsformen wie Tabletten, die unzerkaut einzunehmen sind, nicht geeignet.

DieTablettenwerden unzerkautmitausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung (s. Ziffer 10).

Warnhinweis

Die Behandlung mit Metronid-Puren^®oder einem anderen Nitroimidazol-haltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzelfällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Therapiedauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in suizidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperreflexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientierung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei symptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbildung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis:

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock):

Hier muss die Behandlung mit Metronid-Puren^®sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaß­nahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

Metronidazol gehört zur Stoffgruppe der Nitroimidazole. In empfindlichen Protozoen und strikt anaerob wachsenden Bakterien wird es reduziert, wobei Acetamid und N-(2-Hydroxyethyl)-oxamidsäure gebildet werden. Durch Interaktion mit der DNA kommt es zu Hemmung der Nukleinsäure-Synthese der betroffenen Mikroorganismen, was zum Absterben dieser Erreger führt.

Es besteht keine Parallelresistenz zu anderen antibakteriellen Wirkstoffen.

Antimikrobielles Wirkspektrum von Metronidazol und Resistenzsituation:

Bei dem nachfolgend aufgeführten Wirkungsspektrum von Metronidazol handelt es sich ausschließlich um in vitro Daten. Eine Aussage über die klinische Wirksam­keit des Wirkstoffes gegenüber den als sensitiv, intermediär bzw. resistent beurteilten Erregern ist damit nicht notwendigerweise verbunden.

Sensitivität

Es werden für Metronidazol die nachfolgend aufge­führten vorläufigen minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC) bei anaeroben Erregern vorgeschlagen:

Für sensitive Keime 4 mg/l
und für resistente Keime 8 mg/l
[Grenzwerte (Breakpoints) nach DIN 58940].

Für aerobe Keime liegen keine entsprechenden Normwerte nach DIN vor.

Die akute Toxizität ist an Mäusen bei zwei Applikationsarten geprüft worden. Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperitonealer Zufuhr 3950 mg/kg Körpergewicht. Die akute Toxizität ist danach sehr gering.

Akute Vergiftungen beim Menschen sind nicht bekannt geworden. Der toxische Blutspiegel wird mit 200 µg/ml angegeben, das ist zehnfach höher als bei bestimmungsgemäßer oraler Therapie.

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Metronidazol über 26 bis 80 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht und Tag traten Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht und Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einer einjährigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht und Tag eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Als niedrigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer, kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Menschen wurden 18mg/kg/Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwirkungen sind cholestatischeHepatose und periphere Neuropathien.

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, dass es sich bei Metronidazol um einen tumorerzeugenden Stoff handelt, dessen tumorerzeugendes Potenzial schwach ausgeprägt ist. Wenn auch Verlaufsbeobachtungen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, dass die Verabreichung von Metronidazol zu einem erhöhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Mengen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakterien mit verschiedenen Aktivierungssystemen deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ. In Lymphozyten von Patienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Plazenta keine Schranke darstellt. Auch der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50% des Serumwertes).

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für die Frühschwangerschaft liegen widersprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspiegeln nach 1 bis 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80% der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 20% im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Serumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 bis 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der "saure" Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Ca. 80% der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10% ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6%) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die Proteinbindung liegt unter 20%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

Eine im Jahr 1995/1996 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat (single dose-Studie):

	Testpräparat	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzentration (Cmax) [µg/ml]	9,972 2,361	10,275 3,256
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) [h]	1,276 1,051	1,192 0,887
Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC0-t) [µg/ml 24 h]	81,349 13,478	80,619 14,212

(Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite)

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Bei Trichomoniasis ist eine gleichzeitige orale Behandlung des Sexualpartners angezeigt.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Keine Angaben vorgesehen.

14 Tabletten (N 1)

20 Tabletten (N 2)

200 Tabletten (N 3)

März 2006

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld

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