Document: 21.01.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 29.09.2014   Fachinformation (deutsch)
• 21.01.2013   Fachinformation (deutsch)

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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Metronidazol Aristo® 400 mg Tabletten

Wirkstoff: Metronidazol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 400 mg Metronidazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Metronidazol Aristo® sind weiße, teilbare Snap-Tab -Tabletten

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Trichomoniasis

- Aminkolpitis (bakterielle Vaginosis, unspezifische Kolpitis)

- Amöbiasis

- Lambliasis (Giardiasis)

- Infektionen mit Beteiligung von Anaerobiern, beson­ders Infektionen, die vom weiblichen Genitale, Ma­gen-Darm-Trakt, Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich ausgehen

- Infektionsprophylaxe bei operativen Eingriffen im gynäkologischen Bereich oder im Magen-Darm-Trakt

Nationale und internationale Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 bis maximal 2 g pro Tag, mitt­lere Dosis 0,8 bis 1 g. Sie wird gewöhnlich auf 2 bis 3 Einzeldosen verteilt.

Bei unkomplizierten Infektionen ist bei niedriger Dosierung (0,6 g pro Tag oder weniger) eine mehrtägige Behandlung (5 bis 7 Tage) erforderlich, bei höherer Dosierung (1 bis 2 g pro Tag) kann eine kurze Thera­piedauer (1 bis 3 Tage) ausreichend sein.

Aminkolpitis und Trichomoniasis können bei Erwachsenen auch durch eine Einmalgabe von 2 g behandelt werden.

Alternativ können bei Aminkolpitis 2 ½ Tabletten Metronidazol Aristo® (entsprechend 1 g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 - 3 Einzeldosen) für insgesamt 7 Tage verabreicht werden und bei Trichomoniasis, insbesondere in hartnäckigen Fällen, 2 - 2 ½ (- 4) Tabletten Metronidazol Aristo® (entsprechend 0,8 - 1 (-1,6) g Metronidazol) pro Tag (aufgeteilt in 2 - 3 Einzeldosen) für ingesamt 7 Tage.

Bei

- Endometritis und Adnexitis,

- Entzündungen im Hals-Nasen-Ohren- und Zahn-Mund-Kiefer-Bereich,

- Peritonitis und Abszessen im Bauchraum

muss die Therapie systemisch (oral oder intravenös) erfolgen. Die Initialdosis sollte 1,6 bis 2 g sein mit einer täglichen Erhaltungsdosis von 1 g für 5 bis 7 Tage. Nur in Ausnahmefällen sollte die Dosis auf 1,4 g pro Tag gesteigert werden.

Die Prophylaxe sollte auf eine einmalige Gabe von 0,6 g bis maximal 2 g beschränkt bleiben.

Kinder

Kinder erhalten zur Therapie 20 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Die Tablettenwerden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit während der Mahlzeiten oder danach geschluckt.

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung.

Bei Trichomoniasis ist eine Untersuchung und gegebenenfalls synchrone Behandlung der/des Sexualpartner/s angezeigt. Geschlechtsverkehr sollte während der Therapie unterbleiben.

4.3 Gegenanzeigen

Metronidazol Aristo® darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Metronidazol oder andere 5-Nitroimidazole (Eine Ausnahme besteht, wenn eine lebensbedrohliche Infektion vorliegt und andere Arzneimittel wirkungslos sind) oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile..

Bei Patienten mit schweren Leberschäden, Störungen der Blutbildung sowie Erkrankungen des Zentral- oder peri­pheren Nervensystems ist vor Therapie mit Metronidazol Aristo® 400 mg Tabletten eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Metronidazol Aristo® oder einem anderen Nitroimi­dazol-haltigen Medikament darf in der Regel 10 Tage nicht überschreiten. Diese Frist darf nur in Einzel­fällen bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Die Behandlung sollte möglichst selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Therapie­dauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

Bei längerer Anwendung von Metronidazol Aristo® sind regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt.

Therapie der pseudomembranösen Enterokolitis:

Hier ist eine Beendigung der Therapie in Abhängigkeit von der Indikation zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock):

Hier muß die Behandlung mit Metronidazol Aristo® sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmaß­nahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und ggf. Beatmung) eingeleitet werden.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Metronidazol Aristo® nicht einnehmen.

Hinweis für Diabetiker

1 Tablette enthält 0,3 g Kohlenhydrate, entsprechend 0,025 BE.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Genuß von Alkoholist zu vermeiden, da sonst Un­verträglichkeitserscheinungen auftreten können, wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Die Gabe von Disulfiramkann zu Psychosen und Ver­wirrtheitszuständen führen.

Patienten, die mit Antikoagulantienvom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu einge­stellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird.

Bei Gabe von Lithiumist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde.

Eine Wirkungsverminderung von Metronidazol tritt bei Gabe von Barbituratenund Phenytoinein.

Cimetidinkann in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Metronidazol kann bei einigen Analysemethoden zur Be­stimmung der GOT im Serum zu verringerten Werten füh­ren.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit der Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos ist bisher nicht geklärt.

Metronidazol Aristo® sollte im 1. Trimenon, nur bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Trimenon und während der Lakta­tionsperiode können Metronidazol Aristo® nach Nutzen-Risiko-Abwägung auch bei anderen Indikationen eingesetzt werden. So­weit möglich, sollte während der Schwangerschaft die lokale Darreichungsform angewandt werden.

Bei der oralen Anwendung in der Stillperiode sollte während der Therapie das Stillen unterbrochen werden (vgl. Ziffer 5.3 ).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Metronidazol Aristo® kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungs­beginn und im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung

Nach Einmaldosen von bis zu 15 g Metronidazol in sui­zidaler Absicht wurden Übelkeit, Erbrechen, Hyperre­flexie, Ataxie, Tachykardie, Atemnot und Desorientie­rung beobachtet. Todesfälle sind nicht beschrieben.

b) Therapie einer Überdosierung

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei sym­ptomatischer Therapie ist mit vollständiger Rückbil­dung der Beschwerden nach wenigen Tagen zu rechnen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code

J01XD01

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise aufgeklärt:

• Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenz-determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

• Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Clostridium difficile	2 mg/l	> 2 mg/l
Andere Gram-positive Anaerobier	4 mg/l	> 4 mg/l
Helicobacter pylori	1 mg/l	> 1 mg/l
Gram-negative Anaerobier	4 mg/l	> 4 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2012):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Clostridium perfringens °

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Porphyromonas spp. °

Prevotella spp. °

Veillonella spp. °

Andere Mikroorganismen

Entamoeba histolytica °

Gardnerella vaginalis °

Giardia lamblia °

Trichomonas vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori

Von Natur aus resistente Spezies

Alle obligat aeroben Bakterien

Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Gram-negative Mikroorganismen

Enterobacteriaceae

Haemophilus spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

Nur bei Penicillin-Allergie

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Metronidazol rasch und nahezu vollständig resorbiert mit maximalen Serumspie­geln nach 1 bis 2 Stunden. Bei rektaler Applikation stehen ca. 80 % der Substanz systemisch zur Verfügung, wobei das Maximum im Serum nach ca. 4 Stunden erreicht wird. Nach vaginaler Applikation können nur ca. 20 % im Serum gefunden werden, wobei das Maximum hier noch später, nach 8 bis 24 Stunden, erreicht wird. Die Se­rumhalbwertszeit beträgt ca. 8 (6 bis 10) Stunden. Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind der Hydroxymetabolit (1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol) und der "saure" Metabolit (2-Methyl-5-nitroimidazol-1-yl-essigsäure).

Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausge­schieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weni­ger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertszeit kann bei Pa­tienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein. Die Proteinbindung liegt unter 20 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität ist an Mäusen bei zwei Applika­tionsarten geprüft worden. Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperi­tonealer Zufuhr 3950 mg/kg Körpergewicht. Die akute Toxizität ist danach sehr gering.

Akute Vergiftungen beim Menschen sind nicht bekannt geworden. Der toxische Blutspiegel wird mit 200 µg/ml angegeben, das ist zehnfach höher als bei bestimmungs­gemäßer oraler Therapie.

b) Chronische / subchronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Metronidazol über 26 bis 80 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht und Tag traten Testis­dystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effek­te bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht und Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einer einjäh­rigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht und Tag eine dosisabhängige Zunahme von Leberzell­degenerationen.

Als niedrigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer, kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Menschen wurden 18 mg/kg/Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwir­kungen sind cholestatische Hepatose und periphere Neu­ropathien.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, daß es sich bei Metronidazol um einen tumorerzeugenden Stoff handelt, dessen tumorerzeugendes Potential

schwach ausgeprägt ist. Wenn auch Verlaufsbeobachtun­gen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, daß die Verabreichung von Metronidazol zu einem er­höhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Men­gen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakte­rien mit verschiedenen Aktivierungssystemen deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ. In Lymphozyten von Pa­tienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

d) Reproduktionstoxizität

Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so daß die Plazenta keine Schranke darstellt. Auch der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50 % des Serumwertes).

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Ins­besondere für die Frühschwangerschaft liegen wider­sprüchliche Berichte vor. Einige Studien haben Hin­weise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kan­zerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitro­imidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädi­gung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose; Cellulosepulver; Crospovidon; Lactose-Monohydrat; Macrogol 6000; Magnesiumstearat (Ph.Eur); Maisstärke; Povidon K30; hochdisperses Siliciumdioxid,.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Folie weiß opak und Aluminium-Folie (Blister)

12 Tabletten (u.M.; N1)

14 Tabletten (N1)

20 Tabletten (N2)

24 Tabletten (N2)

30 Tabletten (N3)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassun

AristoPharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

13435 Berlin

Tel.: +49(0) 30- 710 94-4200

Fax: +49(0) 30-710-94-4250

43328.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07.04.1999 / 16.02.2004

Januar 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig