Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Erwachsene

Infektionen mit anaeroben Erregern

Für einen Patienten mit ca. 70 kg Körpergewicht: 1 x täglich 1500 mg Metronidazol (entsprechend 300 ml Infusionslösung) über einen Zeitraum von mindestens 60 Minuten oder 3 x täglich 500 mg Metronidazol (entsprechend 100 ml Infusionslösung) als langsame intravenöse Infusion von 5 ml (entsprechend 25 mg Metronidazol) pro Minute, entsprechend 22,5 mg Metronidazol/kg Körpergewicht/T ag.

Behandlung vor oder nach Operationen

Bis spätestens ca. 1 Stunde vor Operationsbeginn empfiehlt sich eine langsame intravenöse Infusion (5 ml /Minute) von 100 ml Metronidazol PUREN 5 mg/ml, entsprechend 500 mg Metronidazol und nach 8 und 16 Stunden jeweils weitere 500 mg.

Kinder und Jugendliche

Kinder erhalten zur Therapie 20 bis 30 mg Metronidazol pro kg Körpermasse, entsprechend 4 bis 6 ml Metronidazol PUREN 5 mg/ml pro kg Körpermasse.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Wegen der stark verzögerten Elimination von Metronidazol bei schwerer Leberinsuffizienz ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten mit regelmäßigen Blutspiegelkontrollen erforderlich. Die Tagesdosis von Metronidazol PUREN 5 mg/ml sollte auf ein Drittel reduziert werden und kann einmal täglich verabreicht werden (s. Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung in älteren Patienten vor allem bei hohen Dosen, obwohl nur begrenzte Informationen zur Anpassung der Dosis verfügbar sind.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Metronidazol PUREN 5 mg/ml sollte als langsame intravenöse Infusion von 5 ml pro Minute (maximal 100 ml innerhalb von 20 Minuten) gegeben werden.

Die gleichzeitige intravenöse Gabe geeigneter Antibiotika, die getrennt zugeführt werden müssen, ist möglich.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Metronidazol PUREN 5 mg/ml sollte 10 Tage nicht überschreiten. Dieser Zeitraum darf nur in Einzelfällen und bei besonders strenger Indikationsstellung überschritten werden. Der Arzt kann abhängig vom klinischen und bakteriologischen Behandlungserfolg die Anwendung verlängern, beispielsweise zur Sanierung von Infektionsherden, die nicht drainiert werden können oder die durch endogene Rekontamination mit anaeroben Erregern aus dem Darm, dem Mund-Rachenraum oder dem Genitaltrakt verursacht werden. Die Behandlung sollte jedoch nur selten wiederholt werden. Die Begrenzung der Anwendungsdauer ist erforderlich, weil sich eine Schädigung menschlicher Keimzellen nicht ausschließen lässt und weil in tierexperimentellen Studien eine Zunahme von bestimmten Tumoren gesehen wurde.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, 5-Nitroimidazolen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Metronidazol PUREN 5 mg/ml hat keine direkte Wirkung auf aerobe oder fakultativ anaerobe Bakterien.

Eine regelmäßige klinische Überwachung und Laborkontrolle sind bei einer Behandlung mit Metronidazol PUREN 5 mg/ml, die länger als 10 Tage dauert, erforderlich.

Es besteht die Möglichkeit, dass im Anschluss an die Eliminierung von Trichomonas vaginalis, eine durch Gonokokken verursachte Infektion bestehen bleibt.

Die Eliminations-Halbwertszeit von Metronidazol bleibt auch bei Niereninsuffizienz unverändert. Daher ist eine Dosisreduktion von Metronidazol nicht erforderlich. Bei diesen Patienten kann es jedoch zur Akkumulation von Metronidazol-Metaboliten kommen. Die klinische Bedeutung ist derzeit nicht bekannt.

Bei Patienten unter Hämodialyse können Metronidazol und dessen Metabolite während einer 8-stündigen Dialyse vollständig entfernt werden. Daher sollte Metronidazol sofort nach der Hämodialyse wieder verabreicht werden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die sich einer intermittierenden Peritonealdialyse oder einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse unterziehen müssen, ist keine Dosisanpassung von Metronidazol PUREN 5 mg/ml erforderlich.

Metronidazol wird hauptsächlich in der Leber durch Oxidation verstoffwechselt. Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann eine substantielle Beeinträchtigung der Clearance von Metronidazol auftreten. Bei Patienten mit hepatischer Enzelopathie kann es zu einer starken Akkumulation von Metronidazol kommen, und die hohen Plasmakonzentrationen von Metronidazol können zur Symptomatik der Enzelopathie beitragen. Daher sollte Metronidazol PUREN 5 mg/ml Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schweren Leberschäden und Störung der Blutbildung, beispielsweise Granulozytopenie, sollte Metronidazol PUREN 5 mg/ml nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken eindeutig überwiegt.

Während der Behandlung mit Metronidazol können gelegentlich Leukopenie, Granulozytopenie und in sehr    seltenen    Fällen Agranulozytose und Thrombozytose auftreten.    Daher sind

regelmäßige Kontrollen    des Blutbildes    im Fall einer längeren    Behandlung mit    Metronidazol

erforderlich.

Metronidazol    PUREN 5 mg/ml sollte    Patienten mit akuten    oder schweren    chronischen

Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems nur verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken eindeutig überwiegt. Es gibt Einzelfallberichte über das Auftreten von Krampfanfällen und peripherer Neuropathie während der Behandlung mit Metronidazol, die sich hauptsächlich in Form von Taubheit und Parästhesien der Extremitäten äußern. In sehr seltenen Fällen, insbesondere bei Langzeitbehandlung mit Metronidazol in hohen Dosen, konnten im MRI strukturelle zerebrale Läsionen mit den entsprechenden Symptomen (siehe Abschnitt 4.8) gesehen werden; eine Beendigung der MetronidazolBehandlung    resultiert    normalerweise    in einer Linderung    der Symptome    und einem

Verschwinden der strukturellen Läsionen. Falls Anzeichen neurologischer Störungen auftreten, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis in Bezug auf eine Fortsetzung der Behandlung unverzüglich zu überprüfen.

Im Falle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) ist die Behandlung mit Metronidazol PUREN 5 mg/ml unverzüglich abzubrechen und übliche Maßnahmen der Notfallbehandlung sind durch entsprechend qualifiziertes medizinisches Fachpersonal einzuleiten.

Schwere anhaltende Durchfälle, die während der Behandlung mit Metronidazol PUREN 5 mg/ml oder in den nachfolgenden Wochen auftreten, können durch eine pseudomembranöse Enterokolitis verursacht sein (in den meisten Fällen durch Clostridium difficile), welche lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). In diesem Fall muss die Behandlung mit Metronidazol PUREN 5 mg/ml sofort beendet, und erforderliche Gegenmaßnahmen müssen eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, dürfen nicht verabreicht werden.

Eine Durchstechflasche mit 100 ml enthält 13,5 mmol (310,5 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Cumarinderivate

Patienten, die mit Antikoagulantien vom Warfarin-Typ behandelt werden, müssen gegebenenfalls neu eingestellt werden, weil durch Metronidazol die Hemmung der Blutgerinnung verstärkt wird. Es besteht keine Wechselwirkung mit Heparin.

Alkohol

Alkoholkonsum ist während der Metronidazol-Therapie zu vermeiden, da sonst Unverträglichkeitserscheinungen auftreten können wie z. B. Hautrötungen im Bereich des Kopfes und Nackens sowie Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Schwindel (Disulfiram-ähnliche Wirkung).

Disulfiram

Die Gabe von Disulfiram und Metronidazol kann zu Psychosen und Verwirrtheitszuständen führen.

Lithium

Bei Gabe von Lithium-haltigen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten, weil ein Anstieg der Lithiumkonzentration im Serum beobachtet wurde, und Anzeichen einer Lithiumtoxizität (Zittern, Krampfanfälle) als Folgeerscheinungen auftreten können. Es gibt Hinweise, dass eine Nierenschädigung möglicherweise eine Begleiterscheinung der Lithiumretention ist. Daher sollte vor der Verabreichung von Metronidazol die Lithiumgabe reduziert oder abgesetzt werden. Bei Patienten unter    Lithium-Behandlung sollten    bei Gabe von Metronidazol    die

Plasmakonzentrationen von Lithium, Kreatinin und Elektrolyten überwacht werden.

Barbiturate

Die gleichzeitige Verabreichung von Barbituraten (Hexobarbital oder Phenobarbital) führt durch eine Abnahme der Eliminationshalbwertszeit auf etwa 3 Stunden zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Metronidazol.

Phenytoin

Metronidazol hemmt die Verstoffwechselung von gleichzeitig verabreichtem Phenytoin, wodurch die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöht wird. Gleichzeitig vermindert Phenytoin die Wirksamkeit von Metronidazol.

Cimetidin

Arzneimittel mit Cimetidin können in Einzelfällen die Elimination von Metronidazol beeinträchtigen und dadurch zu erhöhten Metronidazol-Serumkonzentrationen führen.

Fluorouracil

Metronidazol hemmt die Ausscheidung von 5-Fluorouracil und kann dadurch zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen.

Ciclosporin

Gleichzeitige Therapie mit Ciclosporin und Metronidazol kann zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Ciclosporin führen. Daher sind häufige Kontrollen der CiclosporinSerumkonzentration und des Serum-Kreatinins erforderlich.

Busulfan

Die Plasmaspiegel von Busulfan können durch Metronidazol erhöht werden, was zu schwerer Busulfan-Toxizität führen kann. Aufgrund des hohen toxischen Potentials und von Todesfällen, die mit erhöhten Plasmaspiegeln von Busulfan im Zusammenhang stehen, ist die gleichzeitige Anwendung von Metronidazol und Busulfan zu vermeiden.

Carbamazepin

Metronidazol hemmt die Verstoffwechselung von Carbamazepin und führt zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration.

Tacrolimus

Gleichzeitige Verabreichung mit Metronidazol führt zu einem Anstieg des Tacrolimus-Blutspiegels. Der Tacrolimus-Blutspiegel und die Nierenfunktion sind daher häufig zu kontrollieren, insbesondere zu Beginn und am Ende einer Behandlung mit Metronidazol bei Patienten, die auf ihre Tacrolimus- Medikation stabil eingestellt sind.

Amiodaron

Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Verabreichung von Metronidazol und Amiodaron beobachtet. Regelmäßige EKG-Kontrollen werden empfohlen. Ambulante Patienten sind anzuweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, sobald sie Anzeichen für Torsade de pointes bemerken wie Benommenheit, Palpitationen oder Synkopen.

Arzneimittel zur Empfängnisverhütung

In Ausnahmefällen können einige Antibiotika die Wirksamkeit von Kontrazeptiva vermindern und zwar infolge einer Hemmung der bakteriellen Hydrolyse von Steroidkonjugaten und somit einer Verminderung der Wiederaufnahme der unkonjugierten Steroide im Darm. Dadurch fallen die Plasmaspiegel der wirksamen Steroide ab. Diese ungewöhnliche Wechselwirkung kann bei Frauen mit einer hohen Ausscheidung von Steroidkonjugaten in der Galle auftreten.

Mycophenolatmofetil

Substanzen wie Antibiotika, die die gastrointestinale Flora verändern, können die orale Bioverfügbarkeit von Mycophenolsäureprodukten vermindern. Engmaschige klinische Überwachung und Laborkontrollen in Bezug auf eine Verminderung des immunsuppresiven Effekts der Mycophenolsäure werden während einer gleichzeitigen Behandlung mit Antiinfektiva empfohlen.

Andere Antibiotika

Über mäßige gleichsinnige (synergistische) Reaktionen von Metronidazol mit Antibiotika wie Tetracyclin, Spiramycin, Clindamycin, Acylureido-Penicillinen und Rifampicin wurde berichtet. Nalidixinsäure und Metronidazol zeigen deutliche synergistische Effekte.

Von antagonistischen Wirkungen wurde nicht berichtet. In Tierstudien (ED50) konnte kein Antagonismus von Metronidazol und Novobiocin, Cephalexin, Chloramphenicol, Rifampicin, Nalidixinsäure sowie Cotrimoxazol festgestellt werden.

Labortests

Metronidazol kann bei einigen Analysenmethoden störend auf die Bestimmung von klinischchemischen Parametern im Serum wirken, wie beispielsweise der GOT, was zu erniedrigten Werten führt.

Ohne gegenseitige Beeinflussung bleiben in Laboruntersuchungen (in vitro) die gleichzeitige Anwendung von Metronidazol mit Ampicillin, Streptomycin, Gentamicin oder Fusidinsäure. Untersuchungen auf AST, ALT, LDH, Triglyceriden und Glukose zeigen in Patienten, die mit Metronidazol behandelt werden, fälschlicherweise niedrige Werte abhängig davon, welche Methode angewandt wurde.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Obwohl es bis heute keinen gesicherten Hinweis dafür gibt, dass Metronidazol zu einer Schädigung von Embryos oder Feten führt, sollte Metronidazol PUREN 5 mg/ml im 1. Trimenon der Schwangerschaft nur bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden. Im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft kann Metronidazol PUREN 5 mg/ml nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Stillzeit

Während der Stillzeit sollte entweder das Stillen unterbrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Auch nach Behandlungsende sollte aufgrund der langen Halbwertzeit des Metronindazols für mindestens 2 - 3 weitere Tage nicht gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Metronidazol kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Diese möglichen Auswirkungen wie Benommenheit, Schwindel, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe oder vorübergehende Sehstörungen sind bei Behandlungsbeginn und im Zusammenwirken mit Alkohol häufiger.

4.8 Nebenwirkungen

Schwere Nebenwirkungen treten eher bei hohen Dosierungen oder längerfristiger Behandlung auf. Wird eine kontinuierliche Therapie zur Linderung von chronischen Erkrankungen über einen längeren Zeitraum als empfohlen in Erwägung gezogen, sollte der mögliche therapeutische Nutzen gegen das Risiko einer peripheren Neuropathie abgewogen werden. Die am häufigsten zu beobachtenden Nebenwirkungen sind Übelkeit, abnorme Geschmacksempfindungen und das Risiko der Entwicklung von Neuropathien während längerfristiger Anwendung. Art und Schweregrad von Nebenwirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen gleich.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

>1/10

>1/100 bis <1/10 >1/1.000 bis <1/100 >1/10.000 bis <1/1.000 <1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten: Candida-Superinfektionen im Genitalbereich

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Leukopenie und Granulozytopenie, Thrombozytopenie Sehr selten: Agranulozytose und aplastische Anämie (in Einzelfällen)

Bei längerer Anwendung sind regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich; Leichte bis mittelschwere Überempfindlichkeitsreaktionen, wie Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme, Angioödem und Arzneimittelfieber.

Sehr selten: Schwere akute systemische Überempfindlichkeitsreaktionen: anaphylaktische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock.

Nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt: Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Psychotische Störungen einschließlich Halluzinationen, Verwirrtheitszustände, Depression

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Während hochdosierter und/oder längerdauernder Metronidazol-Therapie wurde von peripherer sensorischer Neuropathie (beispielsweise Taubheit, Schmerz, pelziges Gefühl und Kribbeln in den Extremitäten) und vorübergehenden epileptischen Anfällen berichtet. In den meisten Fällen verschwand die Neuropathie, nachdem die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt wurde.

Sehr selten: Aseptische Meningitis, Enzephalopathie (beispielsweise Verwirrtheit, Fieber, Kopfschmerzen, Lähmung, Lichtempfindlichkeit, Bewegungsstörungen, Genickstarre) und subakutes zerebellares Syndrom (beispielsweise Ataxie, Dysarthrie, Gangstörung, Nystagmus und Tremor), die normalerweise nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch verschwinden (siehe Abschnitt 4.4).

A ugenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen, Doppeltsehen, Kurzsichtigkeit Nicht bekannt: okulomotorische Krämpfe, optische Neuropathie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Glossitis, Stomatitis, bitteres Aufstoßen, metallischer Geschmack, Magendrücken, Zungenbelag

Sehr selten: schwere und anhaltende Durchfälle während oder nach der Therapie können durch pseudomembranöse Enterokolitis (in den meisten Fällen durch Clostridium difficile) verursacht werden und können lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Pankreatitis, die nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwindet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Leberfunktionsstörungen, z. B. Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin im Serum.

Sehr selten: Cholestatische Hepatitis, Ikterus, der nach Absetzen des Arzneimittels wieder verschwindet.

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: dunkler Urin (bedingt durch ein Stoffwechselprodukt des Metronidazols). Selten: Dysurie, Cystitis, Harninkontinenz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Phlebitis bis zu Thrombophlebitis.

Selten: Schwächegefühl

Art und Schweregrad von Nebenwirkungen sind bei Kindern und Erwachsenen gleich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierungen

Bei Berücksichtigung der Dosierungsangaben und sachgerechter intravenöser Gabe von Metronidazol ist das Risiko einer Überdosierung ausgeschlossen. Falls notwendig, kann Metronidazol PUREN 5 mg/ml durch Hämodialyse wirksam entfernt werden.

Im Fall von Nebenwirkungen sollte nach sofortiger Nutzen-Risiko-Abwägung entschieden werden, ob die Therapie fortgesetzt werden kann. Wenn es erforderlich ist, sollte die Behandlung mit Metronidazol gestoppt werden. Die Behandlung könnte mit einem anderen geeigneten Antibiotikum/Chemotherapeutikum fortgesetzt werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe

Metronidazol ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Nitroimidazole.

ATC-Code

J01XD01

Wirkungsweise

Metronidazol selbst ist antimikrobiell unwirksam. Es stellt die stabile und penetrationsfähige Ausgangsverbindung dar, aus der unter anaeroben Bedingungen durch die mikrobielle Pyruvat-Ferredoxin-Oxidoreduktase unter Oxidation von Ferredoxin und Flavodoxin Nitroso-Radikale gebildet werden, die an der DNS angreifen. Nitroso-Radikale bilden Addukte mit Basenpaaren in der DNS, wodurch es zu DNS-Strangbrüchen und nachfolgend zum Zelltod kommt.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Die Resistenzmechanismen gegen Metronidazol bei anaeroben Bakterien sind erst teilweise

aufgeklärt:

-    Metronidazol-resistente Bacteroides-Stämme besitzen Resistenz-determinanten, die Nitroimidazol-Reduktasen kodieren, die Nitroimidazole in Aminoimidazole umwandeln, wodurch die Bildung der für die antibakterielle Wirkung verantwortlichen Nitroso-Radikale verhindert wird.

-    Die Metronidazol-Resistenz bei Helicobacter pylori beruht auf Mutationen in einem Gen, das für die NADPH-Nitroreduktase kodiert. Diese Mutationen bewirken einen Austausch von Aminosäuren und damit einen Funktionsverlust des Enzyms. Somit unterbleibt der Aktivierungsschritt vom Metronidazol zum reaktiven Nitroso-Radikal.

Es besteht zwischen Metronidazol und den anderen Nitroimidazolderivaten (Tinidazol,

Ornidazol, Nimorazol) vollständige Kreuzresistenz.

Grenzwerte

Die Testung von Metronidazol erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Gram-positive Anaerobier	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Gram-negative Anaerobier	< 4 mg/l	> 4 mg/l

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Metronidazol in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Metronidazol anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember

Fusobacterium spp. °

Peptoniphilus spp. °

Peptostreptococcus spp. °

Porphyromonas spp. °

Prevotella spp. °

Veillonella spp. °

Andere Mikroorganismen Entamoeba histolytica °

Gardnerella vaginalis °

Giardia lamblia °

Trichomonas vaginalis °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Helicobacter pylori Von Natur aus resistente Spezies Alle obligat aeroben Bakterien Gram-positive Mikroorganismen Enterococcus spp.

Staphylococcus spp.

Streptococcus spp.

Gram-negative Mikroorganismen Enterobacteriaceae Haemophilus spp.

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^A Nur bei Penicillin-Allergie

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metronidazol PUREN 5 mg/ml wird mittels intravenöser Infusion verabreicht. Daher beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.

Metronidazol erreicht im Blutplasma mit der üblichen intravenösen Dosierung Wirkstoffkonzentrationen zwischen 10 pg/ml und 30 pg/ml. Diese Konzentrationen scheinen für die antimikrobielle Wirkung des Arzneimittels ausreichend zu sein.

Nach einer intravenösen Infusion von 600 mg Metronidazol über 20 Minuten wurde eine durchschnittliche Serumkonzentration von 35,2 pg/ml nach einer Stunde, 33,9 pg/ml nach 4 Stunden und 23,7 pg/ml nach 8 Stunden gemessen.

Im menschlichen Organismus werden verschiedene Metabolite gebildet. Hauptmetabolite sind 1-(2-Hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol (der „Hydroxymetabolit“) und 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-essigsäure (der “saure“ Metabolit).

Die Plasma-Proteinbindung von Metronidazol beträgt 10 - 20 %. Die biologische Halbwertzeit beträgt ca. 8 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 36 l.

Ca. 80 % der Substanz werden über die Niere ausgeschieden, wobei der nicht metabolisierte Anteil weniger als 10 % ausmacht. Geringe Mengen (ca. 6 %) werden auch über die Leber ausgeschieden. Niereninsuffizienz verlängert die Ausscheidung nur unwesentlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist mit einer verzögerten Elimination zu rechnen. Die Halbwertzeit kann bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion bis auf 30 Stunden verlängert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität ist an Mäusen bei zwei Applikationsarten geprüft worden. Die LD₅₀-Werte betragen bei oraler Zufuhr 3800 mg/kg Körpergewicht, bei intraperitonaler Zufuhr 3950 mg/kg Körpergewicht. Die akute Toxizität ist danach sehr gering.

Die Werte nach intravenöser Verabreichung betrugen für die LD₅₀ zwischen 1200 mg/kg Körpergewicht und 1500 mg/kg Körpergewicht.

Chronische / subchronische Toxizität

In chronischen Toxizitätsstudien konnten bei Gabe von Metronidazol über 26 bis 80 Wochen bei Ratten keine Nebenwirkungen festgestellt werden. Erst bei täglichen Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht traten Testisdystrophien und Prostataatrophien auf. Toxische Effekte bei Hunden bei Gabe von 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag äußerten sich in Form von Ataxien und Tremor. Bei Untersuchungen an Affen zeigte sich nach einer einjährigen Gabe von 45, 100 bzw. 225 mg/kg Körpergewicht pro Tag eine dosisabhängige Zunahme von Leberzelldegenerationen.

Als niedrigste toxische Dosis bei 8 Wochen langer, kontinuierlicher, oraler Zufuhr bei Menschen wurden 18 mg/kg/Tag angegeben. Insgesamt seltene Nebenwirkungen sind cholestatische Hepatose und periphere Neuropathien.

Gentoxizität und Karzinogenität

Tierexperimente an verschiedenen Nagern haben gezeigt, dass Metronidazol ein niedriges kanzerogenes Potential hat.

Wenn auch Verlaufsbeobachtungen beim Menschen keinen Beweis dafür erbracht haben, dass die Verabreichung von Metronidazol zu einem erhöhten Tumorrisiko führt, bleibt doch das theoretische Risiko durch den Reduktionsmetaboliten, der durch die Bakterienflora gebildet wird und in sehr geringen Mengen im Urin nachweisbar ist.

Metronidazol zeigte in einer Reihe von Tests an Bakterien mit verschiedenen Aktivierungssystemen deutliche mutagene Wirkungen. Eine Anzahl weiterer In-vitro- und In-vivo-Tests verlief negativ.

In Lymphozyten von Patienten wurden nach längerer Therapie mit Metronidazol erhöhte Quoten an Chromosomenmutationen gefunden.

Reproduktionstoxizitäts-Studien

Tierversuche haben bei Ratten bis zu Dosen von 200 mg/kg Körpergewicht und bei Kaninchen bis zu 150 mg/kg Körpergewicht pro Tag keine teratogenen Effekte oder andere embryotoxische Wirkungen ergeben.

Metronidazol besitzt eine gute Gewebegängigkeit, so dass die Plazenta keine Schranke darstellt. Auch der Gehalt in der Muttermilch ist hoch (mehr als 50 % des Serumwertes).

Die Sicherheit einer Anwendung von Metronidazol in der Schwangerschaft ist nicht ausreichend belegt. Insbesondere für das erste Trimenon liegen widersprüchliche Berichte vor.

Einige Studien haben Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate ergeben. Das Risiko möglicher Spätfolgen, einschließlich des kanzerogenen Risikos, ist bisher nicht geklärt.

Im Falle einer uneingeschränkten Anwendung von Nitroimidazolen durch die Mutter besteht für das Ungeborene bzw. Neugeborene das Risiko einer Krebsauslösung oder Erbgutschädigung. Gesicherte Hinweise für eine Schädigung des Embryos oder Feten gibt es bislang nicht.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke, Citronensäure-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat, Natriumchlorid.

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nur klare Lösungen in unversehrten Behältnissen verwenden.

Nach Infusion nicht aufgebrauchte Restmengen sind zu verwerfen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

10 Durchstechflaschen zu 100 ml (Glas)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76 - 78 220 Hafnarfjördur Island

Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

8. ZULASSUNGSNUMMER

2189.99.99

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Nicht zutreffend, Standardzulassung gem. § 36 AMG.

10.    STAND DER INFORMATION

08.2015

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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