Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben:

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Mianserin Organon 10 mg
Mianserin Organon 60 mg
Wirkstoff: Mianserinhydrochlorid

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antidepressivum, Pyrazinoazepin-Derivat

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Filmtablette enthält:
Mianserin Organon 10 mg:
Mianserinhydrochlorid 10 mg;
Mianserin Organon 60 mg:
Mianserinhydrochlorid 60 mg.

3.3 Sonstige Bestandteile

Mianserin Organon 10 mg/ Mianserin Organon 60 mg:
Kartoffelstärke, Hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat, Methylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Macrogol 8000, Titandioxid [E 171].

4. Anwendungsgebiet

Depressive Erkrankungen.

5. Gegenanzeigen

Mianserin darf nicht angewendet werden bei

- bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Mianserin oder einen der
anderen Inhaltsstoffe,
- schweren Lebererkrankungen,
- Manie,
- akuten Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psycho-
pharmakaintoxikationen (Antidepressiva, Neuroleptika,
Lithium).

Mianserin darf nur unter besonderer Vorsicht an Patienten mit

- schweren Nierenschäden,
- Anfallsleiden,
- Engwinkelglaukom,
- Prostatahypertrophie

verabreicht werden.

Mianserin wird nicht für die Anwendung bei Kindern empfohlen, da es keine klinischen Erfahrungen in dieser Altersgruppe gibt.

Vorsichtsmaßnahmen bei weiteren Risikogruppen:

Ältere Patienten sowie Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt und Erregungsleitungsstörungen sind sorgfältig zu überwachen (siehe auch "Sonstige Hinweise").

Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:

Mianserin darf während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden, da keine therapeutischen Erfahrungen vorliegen (siehe "Toxikologische Eigenschaften" und "Sonstige Hinweise").

Da Mianserin in die Muttermilch übertritt, sollte bei zwingender Indikation abgestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Gelegentlich treten Benommenheit, Zittern, unwillkürliche Bewegungen (Hyperkinesie), orthostatische Hypotonie und Gewichtszunahme auf. In Einzelfällen wurde über Bradykardie nach der Initialdosierung berichtet. Vorübergehende Müdigkeit wurde in den ersten Behandlungstagen beobachtet. Eine Reduzierung der Mianserin-Dosis ist nicht erforderlich.

Daneben wurde vereinzelt über folgende Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosen berichtet:
Blutbildveränderungen, wie Leukopenie, Agranulozytose oder Thrombozytopenie, Krampfanfälle, Hypotonie, Gynäkomastie, Hypomanie, Hautausschlag, Ödeme, Gelenkschmerzen und -schwellungen sowie Störungen der Leberfunktion (Gelbsucht).
Bei Auftreten solcher Erscheinungen soll Mianserin abgesetzt werden.

Mianserin kann bei Patienten mit bipolarer Depression das Auftreten einer Hypomanie beschleunigen. In einem solchen Fall sollte die Behandlung mit Mianserin abgebrochen werden.

Besondere Hinweise:

Patienten mit Engwinkelglaukom oder Symptomen einer Prostatahypertrophie sollten regelmäßig den Arzt aufsuchen. Dies gilt auch für Patienten mit Krampfneigung, Niereninsuffizienz, Leber- und Herzerkrankung. Die Dosis jeglicher Begleittherapie sollte überwacht werden.

Patienten mit Diabetes mellitus sollten regelmäßig beim Arzt den Blutzuckerspiegel kontrollieren lassen, da unter Mianserin leichte Veränderungen der Glukosetoleranz beobachtet worden sind.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer:

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Mianserin darf gleichzeitig mit MAO-Hemmern angewendet werden, unter Beachtung der diätetischen Vorsichtsmaßnahmen, die insbesondere für Patienten mit Hypertonie gelten:
Keine tyraminreichen Nahrungsmittel wie blauer und/oder überreifer Käse, Rotwein, Schokolade.

Mianserin kann den Metabolismus von Kumarin-Derivaten wie Warfarin verändern. Bei gleichzeitiger Gabe solcher Mittel ist deshalb eine Überwachung erforderlich.

Auf Alkohol ist während der Behandlung mit Mianserin wegen der wechselseitigen Wirkungsverstärkung zu verzichten.

Mianserin kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika vermindern. Mit Guanethidin, Clonidin, Methyldopa sind keine Interaktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung wird jedoch empfohlen, den Blutdruck zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Carbamazepin oder Antiepileptika (Phenytoin/Phenobarbital- oder Phenytoin/Carbamazepin-Kombination) wird die Serum-Mianserin-Konzentration signifikant erniedrigt.

8. Warnhinweise

Vor der Behandlung sollte das Blutbild kontrolliert werden. Bei vorbestehenden, von der Norm abweichenden Blutwerten darf eine Behandlung mit Mianserin nur unter engmaschigen Kontrollen durchgeführt werden.

Über Blutbildveränderungen, vorwiegend in Form einer Verminderung der weißen Blutkörperchen, ist berichtet worden. Diese Reaktionen traten meist nach 4- bis 6wöchiger Behandlung auf und bildeten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie wieder zurück. Es werden daher wöchentliche Kontrollen des weißen Blutbildes in den ersten Behandlungsmonaten empfohlen. Bei einer Leukozytenzahl unter 3000/µl soll Mianserin abgesetzt und ein Differentialblutbild angefertigt werden.
Diese Nebenwirkungen können in allen Altersgruppen auftreten, sie scheinen aber bei älteren Patienten häufiger zu sein.
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass er bei Auftreten grippeähnlicher Erscheinungen (wie z. B. Fieber oder Halsschmerzen usw.) seinen behandelnden Arzt aufsuchen muss. Die Therapie muss sofort abgebrochen und umgehend ein Differentialblutbild angefertigt werden.

Es ist zu beachten, dass, wie auch bei anderen Antidepressiva, die sedierende Wirkung meist unmittelbar in den ersten Tagen einsetzt, die eigentliche antidepressive Wirkung aber in der Regel erst nach 2 bis 3 Wochen zu erwarten ist. Die Patienten sind in dieser Zeit entsprechend sorgfältig zu überwachen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Mianserin muss individuell, je nach Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten, dosiert werden.

Es wird für alle Patienten sowohl bei stationärer als auch bei ambulanter Behandlung empfohlen, mit einer Tagesdosis von
- 3-mal 1 Tablette Mianserin Organon 10 mg;
- abends 1/2 Tablette Mianserin Organon 60 mg
(entsprechend 30 mg Mianserinhydrochlorid) zu beginnen und diese entsprechend der antidepressiven Wirkung anzupassen. Die Erhaltungsdosis für Erwachsene liegt zwischen 30 und 90 mg Mianserinhydrochlorid. In den meisten Fällen hat sich eine Tagesdosis von
- 3-mal 2 Tabletten Mianserin Organon 10 mg;
- abends 1 Tablette Mianserin Organon 60 mg
(entsprechend 60 mg Mianserinhydrochlorid) als ausreichend erwiesen. Die gesamte Tagesdosis kann in drei Einzeldosen aufgeteilt oder als Einmaldosis am Abend (bis max. 60 mg Mianserinhydrochlorid) vor dem Schlafengehen gegeben werden.

Bei älteren Patienten empfiehlt sich eine einschleichende, langsame und stufenweise Erhöhung der Dosis.

Bei Patienten mit einer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion sowie Patienten im höheren Lebensalter sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen wegen einer evtl. notwendigen Dosisanpassung vorzunehmen.
Dies trifft insbesondere auf Patienten mit vorangegangenem Herzinfarkt und Erregungsleitungsstörungen zu.

Die Therapie in adäquater Dosis sollte innerhalb von 2 bis 4 Wochen zu einer Besserung führen. Wenn diese unzureichend ist, kann die Dosis erhöht werden. Kommt es dann nach weiteren 2 bis 4 Wochen nicht zu einem Ansprechen, sollte die Behandlung mit Mianserin Organon beendet werden.

Eine Erhaltungstherapie über 4 bis 6 Monate nach klinischer Besserung wird empfohlen.

Abruptes Absetzen der Behandlung mit Mianserin kann in Einzelfällen zu Entzugssymptomen führen.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten werden mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten eingenommen.

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt bestimmt und kann mehrere Wochen bis Monate betragen. Ein vom Patient selbständiges, zu frühes Absetzen von Mianserin kann zu Rückfällen führen und dadurch den Behandlungserfolg gefährden.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte in Betracht gezogen werden, dass möglicherweise mehrere Arzneimittel (Mehrfachintoxikation), beispielsweise in suizidaler Absicht, eingenommen wurden.

a) Symptome der Intoxikation:
Bei Überdosierung wurden folgende Symptome beobachtet:
Schläfrigkeit, Koma, Hypo- und Hypertension, Tachykardie und Bradykardie, Krämpfe sowie Störung der Atmung.

b) Therapie von Intoxikationen:
Ein spezifisches Antidot ist für Mianserin nicht bekannt. Im Falle der Überdosierung sollte der Magen sobald wie möglich entleert werden. Anschließend steht die symptomatische Behandlung eventuell gestörter Vitalfunktionen im Vordergrund.

Eine Hämodialyse ist wegen der hohen Proteinbindung von Mianserin unwirksam.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, so weit diese Angaben fürdie therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Mianserin ist ein tetrazyklisches Antidepressivum, das antiserotonerge und antihistaminische Eigenschaften hat.
In der Struktur fehlt die basische Seitenkette, die für die anticholinerge Wirkung von Antidepressiva verantwortlich ist. Deshalb sind bei Mianserin anticholinerge Eigenschaften nur gering ausgeprägt.
Mianserin erhöht die zentrale noradrenerge Neurotransmission durch die ₂-Autorezeptor-Blockade und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung. Darüber hinaus wurden Interaktionen mit Serotonin-Rezeptoren im ZNS gefunden.

Die Histamin H₁und ₁-antagonistische Wirkung von Mianserin erklären seine sedativen schlaffördernden Eigenschaften.

Die pharmakologischen Eigenschaften erklären auch die anxiolytische Wirkung, die bereits in den ersten Tagen der Behandlung zum Tragen kommt, sowie die in geringem Maße auftretenden vegetativen Nebenwirkungen.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Die LD₅₀liegt bei Mäusen 50- bis 700-mal höher als die niedrigste klinisch effektive Dosis beim Menschen und bei der Ratte (etwa 0,5 bis 1 mg/kg KG). Die LD₅₀bei Ratten liegt 50- bis 2400-mal über diesem Dosisbereich. Bei sehr hohen Dosen kommt es zu verminderter Aktivität und Tremor, tödliche Dosen führen zu Krampfanfällen und Atemversagen. Sehr hohe Dosen können innerhalb von 30 bis 50 Minuten nach Applikation bei Rhesusaffen zu Erbrechen führen.

b) Subchronische und chronische Toxizität
15wöchige Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden sind in den Dosisbereichen 0,3, 3,0 und 30 mg/kg/Tag durchgeführt worden. Es fand sich kein Einfluss auf die Nahrungsaufnahme, hämatologische Parameter, Blutgerinnung, klinisch-chemische Blutuntersuchungen und Urinanalysen.

Weder Organgewicht oder Organgröße noch deren mikroskopische Untersuchung zeigten irgendwelche wirkstoffbezogenen Effekte.

Bei Hunden und Rhesusaffen wurden über 6 Monate Toxizitätsstudien bei oraler Gabe der Wirksubstanz durchgeführt. Obwohl das Lebergewicht geringfügig bei den Hunden anstieg, fanden sich keine Leberfunktionsstörungen oder Veränderungen in der mikroskopischen Struktur. Die Nahrungsaufnahme, Hämatologie, Blutgerinnung, Blutchemie und Urinanalysen blieben unverändert und wirkstoffbedingte Effekte auf das Gewicht oder die mikroskopische Struktur der Organe traten nicht auf.

c) Tumorerzeugendes und mutagenes Potential

Nach bis zu 2-jähriger Gabe von Mianserin bei Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag wurde keine tumorerzeugende Aktivität gefunden.

Ergebnisse aus Mutagenitätstests weisen nicht auf ein mutagenes Potential von Mianserin hin.

d) Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien zeigte Mianserin keine teratogene Wirkung. Es wurden Untersuchungen an Mäusen (Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag), an Ratten (Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag vom 7. bis zum 21. Trächtigkeitstag) und an Kaninchen (Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag) durchgeführt. Während der Trächtigkeit wurde ein geringeres Durchschnittsgewicht der Muttertiere sowie ein geringeres Durchschnittsgewicht der Foeten bei höheren Dosen beobachtet.

Unter einer Dosis von 100 mg/kg/Tag über 9 Wochen zeigten männliche Ratten keine wirkstoffbedingten Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit. Weibliche Ratten zeigten Zyklusstörungen bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag. Dies könnte durch die Hemmung der Ovulation bedingt gewesen sein. Obwohl bei weiblichen Ratten bei Dosen von 30 mg/kg/Tag größere Präimplantationsverluste auftraten als in der Kontrollgruppe, waren die Nachkommen der behandelten Tiere unauffällig, und es wurden keine anderen substanzbedingten Effekte festgestellt.

Beim Menschen liegen keine Erfahrungen bei Anwendung in der Schwangerschaft vor.

13.3 Pharmakokinetik

Resorption, Plasmaspiegel:

Mianserin wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert und unterliegt einem "First-pass-effect" in der Leber. Maximale Plasmaspiegelwurden 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationnimmt bei einer regelmäßigen Einnahme progressiv zu und erreicht den Steady stateinnerhalb von 2 bis 3 Wochen. Bei durchschnittlich therapeutischer Dosis von 60 mg pro Tag erscheinen die höchsten Plasmaspiegel von Mianserin mit einem Steady state nach 2 Wochen mit etwa 60 ng/ml.

Plasmaproteinbindung:

Ca. 95 % werden in vitro an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung wird durch die gleichzeitige Verabreichung anderer Medikamente wie Benzodiazepine, Phenothiazine und Butyrophenone nicht wesentlich beeinflusst.

Das Verteilungsvolumenliegt bei 13,8 +7,8 l/kg. Die totale systemische Plasma-Clearanceliegt bei 79 +43 ml/min.

Metabolismus und Elimination:

Die Biotransformation von Mianserin erfolgt beim Menschen hauptsächlich über aromatische Hydroxylierung, N-Oxidation und N-Demethylierung. Der größte Dosisanteil wird metabolisiert, nur etwa 4 bis 7 % werden im Urin unverändert eliminiert. Bislang ist nicht bekannt, ob Metaboliten von Mianserin pharmakologisch aktiv sind.

Halbwertszeit:
Absorptionshalbwertszeit: 0,4 (0,1 bis 0,8) h,
Distributionshalbwertszeit: 2,5 (2,0 bis 3,5) h,
Eliminationshalbwertszeit: 32 (21 bis 61) h.

Der Hauptanteil wird zu 64 bis 74 % im Harn ausgeschieden, der Rest (14 bis 28 %) über die Faeces. 58 % der Gesamtdosis wurden innerhalb 24 Stunden ausgeschieden.

Liquorgängigkeit:

Im Tierversuch penetrierte radiomarkiertes Mianserin rasch in das Zentralnervensystem. Bereits innerhalb von 3 Minuten wurde eine starke Konzentration der Radioaktivität in der grauen Substanz festgestellt. Nach 60 Minuten fand man eine annähernd gleichmäßige Verteilung im ZNS mit einer etwas höheren Konzentration im thalamischen Bereich.

Plazentagängigkeit/Laktation:

Es liegen keine Untersuchungen/Studien über die Plazentapassage vor. Mianserin geht in die Muttermilch über.

13.4 Bioverfügbarkeit

Nach oraler Gabe beträgt die systemische Verfügbarkeit von Mianserin ca. 20 %.

14. Sonstige Hinweise

Kontrollmaßnahmen bei Risikogruppen:

- Patienten mit hohem Suizidrisiko erfordern eine strenge Überwachung.

- Der Blutzuckerspiegel ist bei Diabetikern regelmäßig zu überprüfen.

- Patienten mit Krampfneigung sind sorgfältig zu überwachen. Vor Behandlungsbeginn sollte ein EEG durchgeführt werden.

- Blutdruck und Puls sind wegen der möglichen orthostatischen Hypotonie regelmäßig im Liegen und Stehen zu überprüfen.

- Vor Behandlungsbeginn sollte auch eine EKG-Ableitung durchgeführt werden, auch dann, wenn kein Verdacht auf eine kardiovaskuläre Störung besteht. Insbesondere bei älteren Patienten sollten mögliche EKG-Veränderungen in vierteljährlichen Abständen verfolgt werden.

- Patienten mit Engwinkelglaukom sollten regelmäßig wegen möglicher anticholinerger Nebenwirkungen vom Augenarzt untersucht werden.

- Patienten mit Verdacht auf Prostatahypertrophie sollten ebenfalls regelmäßig untersucht werden.

- Während der Behandlung, besonders in den ersten 3 bis 4 Monaten, sind regelmäßig Blutbildkontrollen durchzuführen (siehe auch "Warnhinweise").

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Obwohl sich in tierexperimentellen Studien keine teratogenen Wirkungen zeigten, sollte eine Anwendung von Mianserin während der Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Bisher liegen keine klinischen Erkenntnisse vor.

Der Arzt soll daher Patientinnen auffordern, eine während der Behandlung eintretende Schwangerschaft sofort mitzuteilen, um über Weiterführen oder Beenden der Therapie zu entscheiden.
Obwohl nur minimale Mengen von Mianserin mit der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte bei zwingender Indikation abgestillt werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

keine

16a. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln oder sonstige besondere Vorsichtsmaßnahmen, um Gefahren für die Umwelt zu vermeiden

nicht erforderlich

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Mianserin Organon 10 mg
20 Filmtabletten N1
50 Filmtabletten N2
100 Filmtabletten N3
Klinikpackungen mit 500 (10 x 50) Filmtabletten

Mianserin Organon 60 mg
20 Filmtabletten N1
50 Filmtabletten N2
100 Filmtabletten N3
Klinikpackung mit 500 (25 x 20) Filmtabletten

18. Stand der Information

September 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischenUnternehmers

Organon GmbH
85762 Oberschleißheim
Telefon: 089 31562-00
Telefax: 089 31562-218