^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84334.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

MIBITEC 1 mg Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Tetrakis(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(1+)-tetrafluoroborat.

Das Radioisotop ist nicht im Kit enthalten.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Kit für ein radioaktives Arzneimittel

Weißes Pulver

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Nach der Radiomarkierung mit Natrium(^99mTc)pertechnetat-Injektionslösung hat die erhaltene (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Lösung die folgenden Indikationen:

• Myokardszintigraphie zum Nachweis und zur Lokalisierung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße (Angina und Herzinfarkt).

• Beurteilung der globalen ventrikulären Funktion. First-Pass-Technik zur Bestimmung der Ejektionsfraktion und/oder EKG-getriggertes SPECT zur Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, des Volumens und der regionalen Wandbewegung.

• Szintimammographie zur Bestätigung eines Brustkrebsverdachts, wenn der Mammographiebefund zweifelhaft, diagnostisch nicht ausreichend ist oder keine Aussage erlaubt.

• Lokalisierung von Nebenschilddrüsengewebe mit Überfunktion, bei Patienten mit wiederkehrendem oder fortdauerndem primärem und sekundärem Hyperparathyreoidismus sowie bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen ein chirurgischer Eingriff an den Nebenschilddrüsen vorgesehen ist.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene (70 kg) und ältere Personen

Bei der intravenösen Verabreichung an einen erwachsenen Patienten mit durchschnittlichem Körpergewicht (70 kg) werden die folgenden Aktivitätsbereiche empfohlen:

Diagnose einer verminderten Durchblutung der Herzkranzgefäße sowie eines Herzinfarkts 400-900 MBq.

Die empfohlene Aktivitätsmenge zur Diagnose der ischämischen Herzerkrankung liegt entsprechend der europäischen Richtlinien im Bereich von

• Zwei-Tages-Protokoll: 600-900 MBq/Vorgang

• Ein-Tages-Protokoll: 400-500 MBq für die erste Injektion, die dreifache Menge für die zweite Injektion.

Eine Maximalaktivität von insgesamt 2000 MBq für das Ein-Tages-Protokoll und von insgesamt 1800 MBq für das Zwei-Tages-Protokoll sollte für beide Injektionen (Ruhe und Belastung) nicht überschritten werden, wobei bei einem Ein-Tages-Protokoll die zweite Injektion frühestens 2 Stunden nach der ersten Injektion erfolgen sollte. Die Untersuchung kann auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden. Nach der Injektion unter Belastung sollte der Patient dazu angehalten werden, die körperliche Anstrengung (wenn möglich) noch eine Minute lang fortzusetzen.

Zur Diagnostik des Herzinfarktes ist eine Injektion in Ruhe ausreichend.

Für die Diagnose ischämischer Herzerkrankungen sind zwei Injektionen (Belastung und Ruhe) erforderlich, und eine vorübergehende Verminderung der Aufnahme durch den Herzmuskel von einer dauerhaften zu unterscheiden.

Aus den Eigenschaften der gamma-Kamera und dem chirurgischen Behandlungsansatz können sich abweichende Dosierempfehlungen ergeben.

Beurteilung der globalen ventrikulären Funktion

700-900 MBq als Bolus-Injektion.

Eine Injektion höherer Aktivitäten, d.h. höher als die nationalen DRWs (Diagnostische Referenzwerte), sollte begründet sein

Szintimammographie:700-1.000 MBq als Bolus-Injektion, üblicherweise in den der zu untersuchenden Läsion gegenüberliegenden Arm.

Lokalisierung von Nebenschilddrüsengewebe mit Überfunktion: 200-700 MBq als Bolus-Injektion. Typischerweise kommt eine Aktivität von ungefähr 600 MBq (500-700 MBq) zum Einsatz.

Niereninsuffizienz / Leberinsuffizienz

Im Falle von Niereninsuffizienz kann die Strahlenbelastung erhöht sein. Dies muss bei der Berechnung der anzuwendenden Aktivität berücksichtigt werden.

Im Allgemeinen sollte die Aktivität bei Patienten mit verminderter Leberfunktion mit Vorsicht festgelegt werden, wobei üblicherweise am unteren Ende der Dosierungsspannbreite begonnen wird.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen muss sorgfältig abgewogen werden, ausgehend von den klinischen Bedürfnissen und einer Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses bei dieser Patientengruppe. Bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Es sollten alternative Techniken in Betracht gezogen werden, bei denen keine ionisierende Strahlung zum Einsatz kommt. Die Aktivitäten, die Kindern und Jugendliche zu verabreichen sind, können gegebenenfalls gemäß den Dosierempfehlungen der European Association of Nuclear Medicine berechnet werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Zur Mehrfachdosierung.

Dieses Arzneimittel muss vor der Verabreichung an den Patienten radiomarkiert werden.

Hinweise zur Radiomarkierung und zur Überprüfung der radiochemischen Reinheit des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 12.

Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

Bildakquisition

Bildgebende Herzuntersuchung

Um eine Leber-Gallen-Ausscheidung zu gestatten, sollte die bildgebende Untersuchung erst ungefähr 60 min. nach der Injektion erfolgen. Wenn die bildgebende Untersuchung im Ruhezustand oder unter Belastung bei alleiniger Gabe gefäßerweiternder Mittel erfolgt, können längere Wartezeiten erforderlich sein, um eine höhere (^99mTc)-Technetium-Aktivität unterhalb des Zwerchfells zu vermeiden. Da es keine Hinweise auf nennenswerte Veränderungen der Konzentration an Tracern im Herzmuskel oder auf deren Umverteilung im Körper gibt, können die Bilder bis zu 6 Stunden nach der Injektion aufgenommen werden. Die Untersuchung kann gemäß einem Ein-Tages- oder Zwei-Tage-Schema erfolgen.

Vorzugweise sollte eine tomographische Aufnahme (SPECT) mit oder ohne EKG-Gating durchgeführt werden.

Szintimammographie

Für die bildgebende Brustuntersuchung liegt der optimale Startpunkt 5 bis 10 Minuten nach der Injektion, wozu sich die Patientin in die Bauchlage mit frei hängender Brust begeben sollte. Die seitliche Aufnahme mit der Kamera, die sich so dicht wie möglich an der Brust mit Krebsverdacht befindet, sollte nach 10 Minuten erfolgen.

Anschließend muss die Patientin derart die Position wechseln, dass die Brust der gegenüberliegenden Seite frei hängend seitlich aufgenommen werden kann. Weiterhin kann im Anschluss eine Aufnahme des vorderen Bereichs in Rückenlage angefertigt werden, wobei die Patientin ihre Arme hinter dem Kopf verschränkt.

Bildgebende Untersuchung der Nebenschilddrüse

Bei der Nebenschilddrüse hängt die Bildakquisition davon ab, welches Schema gewählt wird. Bei den meisten Untersuchungen kommen das Subtraktions- oder die Zweiphasenverfahren zur Anwendung, wobei diese auch kombiniert werden können.

Beim Subtraktionsverfahren können entweder Natriumiodid (¹²³I) oder Natrium(^99mTc)pertechnetat verwendet werden, da diese Radiopharmazeutika von funktionellem Schilddrüsengewebe angereichert werden. Das erhaltene Bild wird von dem (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Bild subtrahiert, sodass im Ergebnis das Nebenschilddrüsengewebe mit pathologischer Überfunktion gezeigt wird. Wenn Natriumiodid (¹²³I) verwendet wird, erfolgt eine orale Gabe von 10 bis 20 MBq. Vier Stunden nach der Verabreichung werden Aufnahmen vom Nacken und vom Thorax angefertigt. Nach der Erstellung der Bilder mit Natriumiodid (¹²³I) werden 185 bis 370 MBq an (^99mTc)Technetium-Sestamibi injiziert, um nach 10 Minuten Wartezeit weitere Bilder mit Doppeldetektion von 2 gamma-Energiesignalen (140 keV für (^99mTc)Technetium und 159 keV für Iod (¹²³I)) aufzunehmen.

Wenn Natrium(^99mTc)pertechnetat verwendet wird, erfolgt eine Injektion von 40-150 MBq, woraufhin nach 30 Minuten Aufnahmen von Nacken und Thorax angefertigt werden. Anschließend werden 185-370 MBq an (^99mTc) Technetium-Sestamibi injiziert, um 10 Minuten später eine zweite Bildaufnahme durchzuführen.

Im Falle einer Anwendung des Zweiphasenverfahrenswerden 370 bis 740 MBq an (^99mTc)Technetium-Sestamibi injiziert, um 10 Minuten später die erste Aufnahme des Nackens und des Mediastinums anzufertigen. Nach einer Abbaufrist von 1 bis 2 Stunden werden erneut Aufnahmen des Nackens und des Mediastinums angefertigt.

Die planaren Bilder können durch SPECT oder SPECT/CT-Untersuchungen im Früh- und Spätstadium ergänzt werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen einen Bestandteil des markierten radioaktiven Arzneimittels.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mögliche Überempfindlichkeiten oder anaphylaktische Reaktionen

Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und, sofern notwendig, eine intravenöse Behandlung einzuleiten. Entsprechende Arzneimittel und Ausstattung (wie z. B. Trachealtubus und Beatmungsgerät) müssen unmittelbar verfügbar sein.

Individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden diagnostischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlenexposition so gering wie möglich zu halten, darf die zu verabreichende Aktivität nicht höher bemessen werden, als für den Erhalt der diagnostischen oder therapeutischen Information erforderlich ist.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber-Gallen-Funktion sollte eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen, da eine erhöhte Strahlenbelastung bei diesen Patienten möglich ist.

Kinder und Jugendliche

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen finden sich in Abschnitt 4.2.

Es ist eine strenge Indikationsstellung erforderlich, da die effektive Dosis pro MBq bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 11).

Vorbereitung des Patienten

Der Patient sollte vor Beginn der Untersuchung reichlich Flüssigkeit zu sich nehmen und in den ersten Stunden nach der Untersuchung so oft wie möglich Wasser lassen, um die Strahlenbelastungzu vermindern.

Interpretation der Bilder mit (99mTc)Technetium-Sestamibi

Bildgebende Herzuntersuchung

Falls möglich, sollten die Patienten spätestens 4 Stunden vor der Untersuchung die Nahrungsaufnahme einstellen. Es wird empfohlen, dass die Patienten jeweils zwischen der Injektion und der Bildaufnahme eine kleine fetthaltige Mahlzeit oder ein bis zwei Gläser Milch zu sich nehmen. Dies dient dazu, die Leber-Gallen-Ausscheidung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi zu fördern, sodass im Bild weniger Leberaktivität zu sehen ist.

Bei der Myokardszintigraphie unter Belastung sind die allgemeinen Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen bei der Ergometrie und pharmakologischem Stress zu berücksichtigen.

Wegen einer potentiellen Gewebeschädigung ist eine extravasale Injektion dieses radioaktiven Arzneimittels unbedingt zu vermeiden.

Mit der Szintimammographie werden möglicherweise nicht alle Brustläsionen mit einem Durchmesser von weniger als 1 cm Durchmesser entdeckt, da die Sensitivität von Technetium (^99mTc) Sestamibi für die Erkennung dieser Läsionen relativ gering ist. Ein negativer Befund insbesondere bei solch kleinen Läsionen schließt eine Brustkrebserkrankung nicht aus(^99mTc).

Nach der Untersuchung

Im Anschluss an die Untersuchung sollte ein enger Kontakt des Patienten mit Kleinkindern und Schwangeren vermieden werden.

Besondere Warnhinweise

Eine Durchstechflasche dieses Arzneimittels enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), d.h. es ist im Wesentlichen 'natriumfrei'.

In Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Verabreichung der Injektion kann die Natriumaufnahme durch den Patienten in einigen Fällen 1 mmol übersteigen. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Vorsichtsmaßnahmen bezüglich einer Gefährdung der Umwelt sind in Abschnitt 6.6. angegeben.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gegenwärtig sind keinerlei Wechselwirkungen bekannt.

Arzneimittel, die die Myokardfunktion und/oder die Durchblutung beeinflussen, können in der Diagnose der koronaren Herzkrankheit zu falsch negativen Ergebnissen führen. Aus diesem Grunde ist die Begleitmedikation bei der Interpretation der Ergebnisse szintigraphischer Untersuchungen zu berücksichtigen.

Wenn bei der bildgebenden Untersuchung von Nebenschilddrüsengewebe mit Überfunktion das Subtraktionsverfahren angewendet wird, muss damit gerechnet werden, dass die Qualität der Schilddrüsenaufnahmen abnimmt oder sich eine Subtraktion sogar als undurchführbar erweist, wenn im Vorfeld iodhaltige radiologische Kontrastmittel, Arzneimittel zur Behandlung von Unter- oder Überfunktionen der Schilddrüse oder diverse sonstige Arzneimittel verwendet wurden. Eine vollständige Liste möglicher Arzneimittel-Wechselwirkungen ist in den Fachinformationen für Natriumiodid(¹²³I) oder Natrium(^99mTc)pertechnetat angegeben.

Eine übermäßige Iodzufuhr (durch Arzneimittel oder iodhaltige Kontrastmittel) bewirkt bei der bildgebenden Schilddrüsenuntersuchung eine erhebliche Verringerung der Anreicherung des Radiopharmazeutikums und steht im Falle einer Anwendung des Subtraktionsverfahrens einer zweckmäßigen Subtraktion im Schilddrüsenbereich entgegen. Vor der Untersuchung ist zu prüfen, ob eine übermäßige Iodzufuhr vorliegt, um dementsprechend das Schema der bildgebenden Untersuchung zu wählen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist stets festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn eine Menstruation ausgeblieben ist. Falls Ungewissheit besteht (falls eine Menstruation ausgeblieben ist, falls der Menstruationszyklus sehr unregelmäßig ist etc.), ist es wichtig, die Strahlenexposition auf das für die klinische Information unumgängliche Mindestmaß zu verringern. Der Patientin sollten alternative Verfahren angeboten werden, bei denen keine ionisierenden Strahlen verwendet werden, falls es solche gibt.

Schwangerschaft

Nuklearmedizinische Untersuchungen an Schwangeren bedeuten auch eine Strahlenbelastung für den Feten. Daher dürfen nur zwingend erforderliche Untersuchungen während der Schwangerschaft durchgeführt werden, wenn der zu erwartende Nutzen bei weitem das Risiko für Mutter und Kind übersteigt.

Stillzeit

Vor Verabreichung eines radioaktiven Arzneimittels an Stillende ist zu prüfen, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode klinisch zu verantworten ist, und ob im Hinblick auf eine möglichst geringe Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde. Falls die Anwendung notwendig ist, sollte das Stillen für 24 Stunden unterbrochen und die abgepumpte Muttermilch verworfen werden.

Während der ersten 24 Stunden nach der Injektion ist der direkte Kontakt zwischen Mutter und Säugling zu vermeiden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

MIBITEC hat keinen zu Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100, <1/10)

Gelegentlich (1/1.000, <1/100)

Selten (1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Direkt nach der Injektion ist häufig mit einem metallischen und bitteren Geschmack, z. T. mit Mundtrockenheit und einer Störung des Geruchssinns verbunden, zu rechnen.

Selten: Fieber, Müdigkeit, Benommenheit, vorübergehende Gelenkschmerzen, Verdauungsstörungen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Brustschmerzen/Angina pectoris, anormales EKG.

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit

Selten: Unterleibsschmerzen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Selten: Krampfanfälle (kurz nach der Anwendung), Ohnmacht.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie etwa erschwerte Atmung, Kreislaufschwäche, Verlangsamung der Herzfrequenz, Abgeschlagenheit und Erbrechen (üblicherweise innerhalb von zwei Stunden nach der Verabreichung), Angioödem. Sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Haut- und Schleimhautreaktionen mit Ausschlag (Juckreiz, Nesselsucht, Ödem), Gefäßerweiterung).

Sehr selten: bei entsprechend veranlagten Patienten sind weitere Überempfindlichkeitsreaktionen beschrieben worden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, Taubheitsgefühl und Kribbeln, durchblutungsbedingte Hautrötung.

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Erythema multiforme.

Sonstige Gesundheitsstörungen

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen.

Da die effektive Strahlendosis, bei Gabe der maximalen empfohlenen Aktivität von 2000 MBq, (500 im Ruhezustand und 1500 MBq unter Belastung) bei einem Ein-Tages-Schema 16,3 mSv beträgt, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

FO 4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung der Radioaktivität mit (^99mTc)Technetium-Sestamibi sollte die aufgenommene Dosis, sofern möglich, durch häufiges Wasserlassen bzw. durch Abführmaßnahmen reduziert werden. Eine Bestimmung der verabreichten effektiven Dosis kann hilfreich sein.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiodiagnostika; (^99mTc)Technetium-Verbindungen

ATC-Code: V09GA01

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei den für diagnostische Untersuchungen zur Anwendung kommenden chemischen Konzentrationen ist keine pharmakodynamische Wirkung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi zu erwarten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach der Rekonstitution mit Natriumpertechnetat (^99m Tc) entsteht der folgende (^99mTc)Technetium-Sestamibi-Komplex:

(^99mTc) (MIBI)6+ wobei: MIBI = 2-Methoxyisobutylisonitril

Verteilung

Über das Blut wird (^99mTc)Technetium-Sestamibi rasch im Gewebe verteilt: 5 Minuten nach der Injektion befinden sich nur noch ungefähr 8% der injizierten Dosis im Blutkreislauf. Bei einer physiologisch normalen Verteilung weisen zahlreiche Organe nachweisbare Konzentrationen an (^99mTc)Technetium-Sestamibi auf. Insbesondere ist eine normale Anreicherung von Tracern in den Speicheldrüsen, in der Schilddrüse, im Herzmuskel, in der Leber, in der Gallenblase, im Dünn- und Dickdarm, in den Nieren, in der Harnblase, im Plexus choroideus und in den Skelettmuskeln, gelegentlich auch in den Brustwarzen nachzuweisen. Eine schwache und homogene Anreicherung in der Brust oder Achsel ist normal.

Anreicherung in Organen:

Myokardszintigraphie

(^99mTc)Technetium-Sestamibi ist ein kationischer Komplex, der auf passive Weise durch die Kapillaren und die Zellmembran diffundiert. Innerhalb der Zelle reichert er sich in den Mitochondrien an, wo er verbleibt und intakte Mitochondrien lebensfähiger Myozyten anzeigt. Nach einer intravenösen Injektion wird er entsprechend der Durchblutung in den lebensfähigen Bereichen des Herzmuskels verteilt. Die Anreicherung im Herzmuskel hängt von der Flussrate in den Herzkranzgefäßen ab und beträgt unter Belastung 1,5% der injizierten Dosis und im Ruhezustand 1,2 % der injizierten Dosis. In irreversibel geschädigten Zellen reichert sich indes kein (^99mTc)Technetium-Sestamibi an. Der Anteil, der in den Herzmuskel übergeht, verringert sich bei einer Sauerstoffunterversorgung des Gewebes. Da die Umverteilungsrate sehr niedrig ist, müssen getrennte Injektionen für die Belastungs- und Ruheuntersuchungen vorgenommen werden.

Szintimammographie

Die Aufnahme von (^99mTc)Technetium-Sestamibi im Gewebe hängt in erster Linie von der Vaskularisation ab, welche in Tumorgewebe im Allgemeinen erhöht ist. (^99mTc)Technetium-Sestamibi zeigt eine verstärkte Anreicherung in verschiedenartigen Neoplasien, insbesondere in deren Mitochondrien. Dabei steht die Anreicherung mit einer erhöhten energieabhängigen Stoffwechselrate und Zellvermehrung in Verbindung. Bei einer Überexpression von Multidrug-Resistenz-Proteinen ist die Anreicherung in Zellen vermindert.

Bildgebende Untersuchung auf Nebenschilddrüsengewebe mit Überfunktion

(^99mTc)Technetium-Sestamibi gelangt sowohl in Nebenschilddrüsengewebe als auch in funktionelles Schilddrüsengewebe, wird jedoch aus normalem Schilddrüsengewebe üblicherweise schneller wieder entfernt als aus anormalem Nebenschilddrüsengewebe.

Elimination

Die Elimination von (^99mTc)Technetium-Sestamibi erfolgt überwiegend über die Nieren und das Leber-Gallen-System. Die Aktivität, die vom (^99mTc)Technetium-Sestamibi in der Gallenblase herrührt, geht nach der Injektion innerhalb einer Stunde in den Darm über. Ungefähr 27% der injizierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden über die Nieren ausgeschieden, und ungefähr 33% der injizierten Dosis werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Stuhl ausgeschieden.

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz ist nicht ausreichend untersucht.

Halbwertszeit

Die biologische Halbwertszeit von (^99mTc)Technetium-Sestamibi beträgt im Herzmuskel ungefähr 7 Stunden, sowohl im Ruhezustand als auch unter Belastung. Die effektive Halbwertszeit (welche die biologische und die physikalische Halbwertszeit berücksichtigt) beträgt im Herzen ungefähr 3 Stunden und in der Leber ungefähr 30 Minuten.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass es bei einer einzigen IV-Injektion von 5 mg/kg zu keinerlei Todesfällen kam. Bei wiederholter Verabreichung von 0,42 mg/kg/Tag über 28 Tage wurde bei Ratten keinerlei Toxizität festgestellt. Das Arzneimittel ist nicht zur regelmäßigen oder fortdauernden Verabreichung bestimmt.

Bei einer extravasalen Verabreichung an Tiere kam es zu akuten Entzündungen mit Ödembildung und Blutungen an der Injektionsstelle.

Zur Reproduktionstoxizität liegen gegenwärtig keinerlei Studien vor.

Cu (MIBI)₄BF₄zeigte im Ames–Test sowie in den CHO/HPRT- und Schwesterchromatidaustausch-Tests keinerlei genotoxische Wirkung. Im in-vitro-Versuch mit menschlichen Lymphozyten wurde bei zytotoxischen Konzentrationen ein Anstieg der Chromosomenmutationen festgestellt. Bei 9 mg/kg wurde im in-vivo-Mikrokerntest an Mäusen keine genotoxische Wirkung festgestellt.

Es liegen derzeit keine Studien zur Mutagenität und zur langfristigen Karzinogenität vor.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zinn(II)-chlorid-Dihydrat

Cysteinhydrochlorid-Monohydrat

Natriumcitrat 2 H₂O

D-Mannitol (E421)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das radioaktiv markierte Arzneimittel kann mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung bis auf maximal 15 ml verdünnt werden, ohne dass die Stabilität und Wirksamkeit der gebrauchsfertigen Lösung beeinträchtigt wird.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Kit: 1 Jahr

Radiomarkiertes Präparat: nach der Rekonstitution im Kühlschrank lagern (2°C-8°C) und innerhalb von 10 Stunden verwenden.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25ºC lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerungsbedingungen des radiomarkierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Die Lagerung radioaktiver Arzneimittel muss entsprechend den nationalen Bestimmungen für radioaktive Materialien erfolgen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

15-ml Durchstechflasche aus Borosilikatglas des Typs I, mit einem Stopfen aus Chlorbutylkautschuk und einer Aluminiumkappe.

Packungsgrößen: Kits mit 2 und 5 Mehrdosen-Durchstechflaschen

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Empfang, Lagerung, Handhabung, Transport und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Die Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln durch den Anwender muss sowohl den Erfordernissen für Strahlensicherheit sowie pharmazeutischen Qualitätsanforderungen entsprechen. Es müssen geeignete aseptische Vorkehrungen getroffen werden.

Der Inhalt des Behältnisses ist ausschließlich zur Herstellung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi bestimmt und darf dem Patienten keinesfalls direkt unter Umgehung des Zubereitungsverfahrens verabreicht werden.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt der Zubereitung die Unversehrtheit der Durchstechflasche nicht gewährleistet ist, darf sie nicht verwendet werden.

Bei der Verabreichung muss so erfolgen, dass die Gefahr einer Verunreinigung des Arzneimittels und einer Strahlenbelastung des Personals so gering wie möglich ist. Eine geeignete Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Der Inhalt des Kits vor der Zubereitung ist nicht radioaktiv. Nach dem Zusatz von Natrium(^99mTc)pertechnetat muss eine geeignete Abschirmung der gebrauchsfertigen Zubereitung lückenlos gewährleistet sein.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln ist ein Risikofaktor für Dritte aufgrund externer Strahlung oder Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. Es sind daher Maßnahmen zum Strahlenschutz gemäß der nationalen Gesetzgebung zu ergreifen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen nationalen Bestimmungen für radioaktive Materialien zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Gipharma s.r.l.

Corso Re Umberto 54

10128 Torino

Italien

F5 8. Zulassungsnummer

84334.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

F10 10. Stand der Information

11. Dosimetrie

(^99mTc)Technetium wird mittels eines (⁹⁹Mo/^99mTc)-Generators erzeugt und zerfällt unter Aussendung von gamma-Strahlung mit einer mittleren Energie von 140 KeV und einer Halbwertszeit von 6,02 Stunden zu (⁹⁹Tc)Technetium, welches in Anbetracht seiner Halbwertszeit von 2,13 x 10⁵Jahren als quasi-stabil angesehen werden kann.

Die unten aufgelisteten Angaben sind aus der Veröffentlichung ICRP 80 entnommen, wobei ihre Berechnung auf den folgenden Annahmen beruht: Nach der intravenösen Injektion wird die Substanz rasch aus dem Blut entfernt und reichert sich hauptsächlich im Muskelgewebe (einschließlich des Herzens), in der Leber, in den Nieren und in kleineren Mengen in den Speicheldrüsen und der Schilddrüse an. Wenn die Substanz in Verbindung mit einer Belastungsuntersuchung injiziert wird, kommt es zu einer erheblichen Zunahme der Anreicherung in den Organen und Geweben. Die Substanz wird über die Leber und die Nieren ausgeschieden, wobei die Anteile 75% beziehungsweise 25% betragen.

Organ		Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität [mGy/MBq] (Patient im Ruhezustand)
	Erwachsene	15-Jährige	10-Jährige	5-Jährige	1-Jährige
Nebenniere	0,0075	0,0099	0,015	0,022	0,038
Harnblase	0,011	0,014	0,019	0,023	0,041
Knochenoberfläche	0,0082	0,010	0,016	0,021	0,038
Gehirn	0,0052	0,0071	0,011	0,016	0,027
Brust	0,0038	0,0053	0,0071	0,011	0,020
Gallenblase	0,039	0,045	0,058	0,10	0,32
Gastrointestinaltrakt:
Magen	0,0065	0,0090	0,015	0,021	0,035
Dünndarm	0,015	0,018	0,029	0,045	0,080
Dickdarm	0,024	0,031	0,050	0,079	0,015
Oberer Dickdarm	0,027	0,035	0,057	0,089	0,17
Unterer Dickdarm	0,019	0,025	0,041	0,065	0,12
Herz	0,0063	0,0082	0,012	0,018	0,030
Nieren	0,036	0,043	0,059	0,085	0,15
Leber	0,011	0,014	0,021	0,030	0,052
Lungen	0,0046	0,0064	0,0097	0,014	0,025
Muskulatur	0,0029	0,0037	0,0054	0,0076	0,014
Ösophagus	0,0041	0,0057	0,0086	0,013	0,023
Ovarien	0,0091	0,012	0,018	0,025	0,045
Pankreas	0,0077	0,010	0,016	0,024	0,039
Rotes Knochenmark	0,0055	0,0071	0,011	0,030	0,044
Speicheldrüsen	0,014	0,017	0,022	0,015	0,026
Haut	0,0031	0,0041	0,0064	0,0098	0,019
Milz	0,0065	0,0086	0,014	0,020	0,034
Testes	0,0038	0,0050	0,0075	0,011	0,021
Thymusdrüse	0,0041	0,0057	0,0086	0,013	0,023
Schilddrüse	0,0053	0,0079	0,012	0,024	0,045
Uterus	0,0078	0,010	0,015	0,022	0,038
Andere Organe	0,0031	0,0039	0,0060	0,0088	0,016
Effektive Dosis [mSv/MBq]	0,0090	0,012	0,018	0,028	0,053

Organ		Absorbierte Dosis pro verabreichter Aktivität [mGy/MBq] (Belastungsuntersuchung)
	Erwachsene	15-Jährige	10-Jährige	5-Jährige	1-Jährige
Nebenniere	0,0066	0,0087	0,013	0,019	0,033
Harnblase	0,0098	0,013	0,017	0,021	0,038
Knochenoberfläche	0,0078	0,0097	0,014	0,020	0,036
Gehirn	0,0044	0,0060	0,0093	0,014	0,023
Brust	0,0034	0,0047	0,0062	0,0097	0,018
Gallenblase	0,033	0,038	0,049	0,086	0,26
Gastrointestinaltrakt:
Magen	0,0059	0,0081	0,013	0,019	0,032
Dünndarm	0,012	0,015	0,024	0,037	0,066
Dickdarm	0,019	0,025	0,041	0,064	0,12
Oberer Dickdarm	0,022	0,028	0,046	0,072	0,13
Unterer Dickdarm	0,016	0,021	0,034	0,053	0,099
Herz	0,0072	0,0094	0,010	0,021	0,035
Nieren	0,026	0,032	0,044	0,063	0,11
Leber	0,0092	0,012	0,018	0,025	0,044
Lungen	0,0044	0,0060	0,0087	0,013	0,023
Muskulatur	0,0032	0,0041	0,0060	0,0090	0,017
Ösophagus	0,0040	0,0055	0,0080	0,012	0,023
Ovarien	0,0081	0,011	0,015	0,023	0,040
Pankreas	0,0069	0,0091	0,014	0,021	0,035
Rotes Knochenmark	0,0050	0,0064	0,0095	0,013	0,023
Speicheldrüsen	0,0092	0,011	0,0015	0,0020	0,0029
Haut	0,0029	0,0037	0,0058	0,0090	0,017
Milz	0,0058	0,0076	0,012	0,017	0,030
Testes	0,0037	0,0048	0,0071	0,011	0,020
Thymusdrüse	0,0040	0,0055	0,0080	0,012	0,023
Schilddrüse	0,0044	0,0064	0,0099	0,019	0,035
Uterus	0,0072	0,0093	0,014	0,020	0,035
Andere Organe	0,0033	0,0043	0,0064	0,0098	0,018
Effektive Dosis [mSv/MBq]	0,0079	0,010	0,016	0,023	0,045

Die effektive Dosis pro Einheit an verabreichter Aktivität wurde unter der Annahme berechnet, dass ein Erwachsener alle 3,5 Stunden Harn oder Stuhl ausscheidet.

Bildgebende Untersuchung des Herzmuskels

Die effektive Dosis, die sich aus der Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis entsprechend einer Aktivität von 2000 MBq (500 MBq im Ruhezustand und 1500 MBq unter Belastung) ergibt, beträgt für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ungefähr 16,3 mSv, bei Anwendung des 1-Tages-Schemas.

Bei einer verabreichten Aktivität von 2000 MBq (500 MBq im Ruhezustand und 1500 MBq unter Belastung) beträgt die typische Strahlungsdosis des Herzens als Zielorgan 13,95 mGy, und die typischen Strahlendosen für die kritischen Organe Gallenblase, Nieren und oberer Dickdarm betragen 69, 57 beziehungsweise 46,5 mGy.

Die effektive Dosis, die sich aus der Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis entsprechend einer Aktivität von 1800 MBq (900 MBq unter Belastung und 900 MBq im Ruhezustand) ergibt, beträgt für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ungefähr 15,2 mSv, bei Anwendung des 2-Tage-Schemas.

Bei einer verabreichten Aktivität von 1800 MBq beträgt die typische Strahlungsdosis des Herzens als Zielorgan 12,15 mGy, und die typischen Strahlendosen für die kritischen Organe Gallenblase, Nieren und oberer Dickdarm betragen 64,8, 55,8 beziehungsweise 44,1 mGy.

Szintimammographie

Die effektive Dosis, die sich aus der Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis entsprechend einer Aktivität von 1000 MBq ergibt, beträgt für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ungefähr 9 mSv.

Bei einer verabreichten Aktivität von 1000 MBq beträgt die typische Strahlungsdosis der Brust als Zielorgan 3,8 mGy, und die typischen Strahlendosen für die kritischen Organe Gallenblase, Nieren und oberer Dickdarm betragen 39, 36 beziehungsweise 27 mGy.

Bildgebende Untersuchung der Nebenschilddrüse

Die effektive Dosis, die sich aus der Verabreichung der empfohlenen Höchstdosis entsprechend einer Aktivität von 750 MBq ergibt, beträgt für einen Erwachsenen mit 70 kg Körpergewicht ungefähr 6,75 mSv.

Bei einer verabreichten Aktivität von 750 MBq beträgt die typische Strahlungsdosis der Schilddrüse als Zielorgan 3,98 mGy, und die typischen Strahlendosen für die kritischen Organe Gallenblase, Nieren und oberer Dickdarm betragen 29,25, 27 beziehungsweise 20,25 mGy.

12. Anweisungen zur Zubereitung von radioaktiven Arzneimitteln

Anweisungen zur Zubereitung von (^99mTc)Technetium-Sestamibi

Wie alle Arzneimittel darf auch dieses Arzneimittel nicht verwendet werden, wenn die Unversehrtheit der Durchstechflasche zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung nicht gegeben ist.

Dieses Arzneimittel enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel.

Das radiomarkierte Arzneimittel kann mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung bis auf maximal 15 ml verdünnt werden, ohne dass die Stabilität und Wirksamkeit der gebrauchsfertigen Lösung beeinträchtigt wird.

Um unter Verwendung dieses Kits (^99mTc)Technetium-Sestamibi herzustellen, ist folgendermaßen vorzugehen:

Zubereitungsverfahren:

A. Siedebadverfahren

B. Heizblockverfahren

Hinweis: Beim Erhitzen der Durchstechflasche, die radioaktive Stoffe enthält, besteht die Gefahr, dass diese zerbricht und zu einer erheblichen Kontamination führt.

Qualitätsprüfung hinsichtlich der radiochemischen Reinheit

Methode

Dünnschichtchromatographie

Material

oder

b) Radiochromatoscanner mit NaI-Kristalldetektor (eingestellt auf 140 keV)

Durchführung

Methode unter Einsatz des Aktivitätsmessgeräts

	(Zählwert oberer Abschnitt)
R =	------------------------------------- x 10
	(Aktivität beider Teilstücke)

oder

Methode der Bestimmung mit dem Radiochromatoscanner

Retardationsfaktoren (Rfs)

Tc99m-Sestamibi = 1,0 ± 10%

freies Tc99m und andere radiochemische Verunreinigungen = 0,0

	(Peakflächenwert bei Rf = 1,0)
-------------------- R = ------------------------------------------------------------------------- x 100
	(Peakflächenwert bei Rf = 0,0 + Peakflächenwert bei Rf = 100)

Die Markierungsausbeute sollte mindestens 94% betragen, anderenfalls ist die Zubereitung zu verwerfen.

Wenn die Markierungsausbeute geringer als 94% ist, darf die Zubereitung nicht verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

F11 13. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig