Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Milrinon Hikma 1 mg/ml Injektionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Milrinon Hikma ist eine sterile Milrinonlaktat Lösung, die 1 mg Milrinon pro ml enthält (10 mg / 10 ml Durchstechflasche)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

Kurzzeitbehandlung (48 Stunden) der schweren Herzinsuffizienz, die mit den üblichen Behandlungsprinzipien (Herzglykoside, Diuretika und Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmern) nicht befriedigend behandelbar ist.

Kinder

Bei Kindern ist Milrinon Hikma angezeigt für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) einer schweren, dekompensierten Herzinsuffizienz, die auf die übliche Basistherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht, und für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) von Kindern mit akuter Herzinsuffizienz, einschließlich Zuständen mit niedriger Herzleistung (Low-output-Syndrom) nach herzchirurgischen Eingriffen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Die extravasale Gabe muss vermieden werden. Es sollte eine möglichst große Vene punktiert werden, um lokale Irritationen zu vermeiden. Während der Therapie mit Milrinon sollte der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Zustand, EKG, Flüssigkeitshaushalt, Elektrolyte und Nierenfunktion (d.h. Serumkreatinin)). Einrichtungen zur sofortigen Behandlung möglicher kardialer Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien) müssen verfügbar sein. Die

Infusionsgeschwindigkeit sollte der hämodynamischen Reaktion entsprechend angepasst werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der klinischen Wirkung. Die Infusionsdauer sollte 48 Stunden nicht überschreiten, da Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung einer Herzinsuffizienz nicht hinreichend belegt sind (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene:

Es wird empfohlen, Milrinon Hikma mit einer Initialdosis von 50 pg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen, gefolgt von einer Erhaltungsdosis mit einer Dosis titriert zwischen 0,375 pg/kg/min und 0,75 pg/kg/min (Standard: 0,5 pg/kg/min) abhängig von der hämodynamischen Reaktion und dem möglichen Einsetzen unerwünschter Nebenwirkungen wie Hypotonie und Arrhythmien.

Die Gesamtdosierung sollte 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Im Folgenden finden Sie Hinweise zur Verabreichungsgeschwindigkeit bei einer Erhaltungsdosis. Die Angaben basieren auf einer Lösung mit 200 pg/ml Milrinon, die durch die Zugabe von 400 ml Verdünnungsmittel pro 100 ml Infusionslösung hergestellt wird (40 ml Verdünnungsmittel pro 10-ml-Ampulle bzw. 80 ml pro 20-ml-Ampulle).

Milrinone Dosis pg/kg/min	100 pg/ml (ml/hr/kg)	150 pg/ml (ml/hr/kg)	200 pg/ml (ml/hr/kg)
0,375	0,22	0,15	0,11
0,4	0,24	0,16	0,12
0,5	0,3	0,2	0,15
0,6	0,36	0,24	0,18
0,7	0,42	0,28	0,21
0,75	0,45	0,3	0,22

Zusätzliche Hinweise für besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Die renale Clearance kann bei älteren Patienten vermindert sein; in diesen Fällen sind geringere Dosen von Milrinon erforderlich.

Nierenfunktionstörungen:

Eine Anpassung der Dosierung ist erforderlich. Die Dosierungsanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen basiert auf Daten von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen, aber ohne Herzinsuffizienz, die einen signifikanten Anstieg der terminalen Eliminationshalbwertszeit bei Milrinon zeigen. Die Initialdosis ist davon nicht betroffen. Je nach Schwere (Kreatinin-Clearance) der Nierenfunktionsstörung kann jedoch eine Reduzierung der Dauerinfusionsrate erforderlich sein (siehe Tabelle unten):

Kreatinin-clearance (ml/min/1,73 m2)	Erhaltungsdosis (pg/kg/min)
5	0,20
10	0,23
20	0,28
30	0,33

40	0,38
50	0,43

Kinder und Jugendliche

In veröffentlichten Studien wurden bei Kleinkindern und Kindern folgende Dosen verwendet:

-    Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 pg/kg über 30 bis 60 Minuten

-    Kontinuierliche intravenöse Infusion: die Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung des hämodynamischen Ansprechens und dem möglichen Einsetzen von Nebenwirkungen; die Infusionsrate beträgt 0,25 bis 0,75 pg/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 35 Stunden.

In klinischen Studien bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren mit Low-Cardiac-Output-Syndrom nach chirurgischer Korrektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 pg/kg über 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfusion von 0,75 pg/kg/min über 35 Stunden das Risiko für ein Low-Cardiac-Output-Syndrom gemindert werden.

Die Ergebnisse der pharmakokinetischen Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden.

Kinder mit Niereninsuffizienz:

Da keine Daten zur Anwendung vorliegen, wird der Einsatz von Milrinon bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht empfohlen (weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Persistierender Ductus arteriosus:

Sollte der Einsatz von Milrinon bei früh- oder neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko erwogen werden, muss der therapeutische Nutzen gegen die möglichen Risiken abgewogen werden ( siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den wirksamen Bestandteil Milrinon oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1).

-    Schwere Hypovolämie.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt wird von der Verwendung von Milrinon abgeraten, bis Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Situation gewährleistet sind. Die Gabe positiv inotroper Wirkstoffe wie Milrinon Hikma in der akuten Phase nach Myokardinfarkt kann zu einem unerwünschten Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs (MVO₂) führen. Bei Patienten in der akuten Phase des Myokardinfarkts ist daher erhöhte Vorsicht geboten, auch wenn Milrinon bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht zu einer Erhöhung des MVO₂ führt.

Während der Behandlung mit Milrinon ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, unter anderem Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Status, EKG, Flüssigkeitshaushalt, Elektrolyte und Nierenfunktion (z.B. Serumkreatinin).

Einrichtungen zur unverzüglichen Behandlung von möglichen kardialen Nebenwirkungen (z.B. lebensbedrohende ventrikuläre Arrhythmien) müssen verfügbar sein.

Bei Patienten mit einer schweren obstruktiven Aorten- oder Pulmonalklappenerkrankung oder hypertrophen Subaortenstenose (KMP) kann die Behandlung mit Milrinon die operative Beseitigung der Obstruktion nicht ersetzen. Ähnlich wie andere Medikamente mit inotropen/vasodilatorischen Eigenschaften kann Milrinon in diesen Fällen sogar eine Verschlimmerung der Ausflussobstruktion bewirken.

Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien wurden unter der Behandlung mit Milrinon beobachtet. Bei einigen Patienten führte Milrinon zur Zunahme ventrikulärer Ektopien, einschließlich nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardien. Deshalb sollten die Patienten während einer Milrinon-Therapie kontinuierlich elektrokardiographisch überwacht werden, und bei einem Auftreten von Arrhythmien ist die Infusion abzubrechen.

In elektrophysiologischen Untersuchungen gab es Hinweise auf einen Anstieg der ventrikulären Effekte bei Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern, die nicht mit Digitalis behandelt wurden. Diese Patienten sollten vor Anwendung von Milrinon, soweit möglich, mit Digitalis oder mit anderen antiarrhythmisch wirksamen Medikamenten, die eine Verlängerung der AV-Knoten-Überleitung bewirken, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Milrinon zeigt günstige positiv inotrope Effekte bei voll digitalisierten Patienten ohne Anzeichen einer kardialen Toxizität.

Angemessene kardiale Füllungsdrücke sind erforderlich für eine entsprechende Wirkung. Diese Wirkung kann jedoch ausbleiben, insbesondere bei Patienten, die vor einer Infusion mit Milrinon mit hohen Dosen von Diuretika behandelt wurden. Daher ist vor einer Infusion mit Milrinon die Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushaltes erforderlich, um eine optimale therapeutische Wirkung zu erreichen.

Die Wirkung von Milrinon kann engmaschig gut überwacht werden durch Messung des zentralen Venendrucks (ZVD) und des pulmonalen Kapillardrucks (PCWP).

Als Folge der vasodilatatorischen Aktivität kann Milrinon zu einem Abfall des Blutdrucks (Hypotonie) führen. Daher sollte bei bestehender Hypotonie die Therapie mit Milrinon mit einer niedrigeren Dosis erfolgen. Kommt es zu einer schweren Hypotonie unter der Therapie mit Milrinon, muß die Milrinon-Infusion beendet werden, bis sich der Blutdruck wieder normalisiert hat (s. Abschnitt 4.3). Wird ein erneuter Einsatz von Milrinon erwogen, sollte eine niedrigere Infusionsrate gewählt werden.

Wenn der Verdacht besteht, dass durch eine intensive Diuretikatherapie eine signifikante Verminderung des kardialen Füllungsdrucks hervorgerufen wurde, sollte Milrinon nur mit Vorsicht und bei gleichzeitiger Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und sonstigen klinisch relevanten Parametern verabreicht werden.

Während der Behandlung sollten Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden.

Die Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikagabe erforderlich machen.

Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Einer Hypokaliämie sollte deshalb durch Kaliumgaben vor oder während der Behandlung mit Milrinon Hikma vorgebeugt werden.

Im Rahmen einer Herzinsuffizienz kommt es häufig zu einem Hämoglobinabfall und einer damit einhergehenden Anämie. Insbesondere bei Patienten mit geringer Thrombozytenzahl oder niedrigem Hämoglobin ist eine sorgfältige Überwachung der Laborparameter erforderlich, da das Risiko für das Auftreten einer Thrombozytopenie oder Anämie besteht.

Kontrollierte Studien über eine Infusionsbehandlung mit Milrinon über mehr als 48 Stunden liegen nicht vor. Bei intravenöser Milrinon-Therapie wurden Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, um eine Extravasation zu vermeiden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten mit einer angepassten Dosis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Milrinon über eine Anwendungsdauer von mehr als 48 Stunden vor. Es wurden Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle unter intravenöser Milrinon-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Konsequenterweise sollte die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, um eine mögliche Extravasion zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Über die Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für Erwachsene hinaus sollte bei Kindern Folgendes berücksichtigt werden:

Nach offener Herzchirurgie unter Milrinon-Behandlung sollten bei Neugeborenen folgende Werte überwacht werden: Herzfrequenz und Herzrhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mittels Nabelarterien-Katheter oder peripherem Katheter, zentraler Venendruck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pulmonalarteriendruck und atrialer Druck. Folgende Laborwerte sollten überwacht werden: Thrombozytenzahl, SerumKalium, Leber- und Nierenfunktion. Die Häufigkeit der Bestimmung richtet sich nach den Ausgangswerten, und es ist erforderlich, die Reaktion des Neugeborenen auf alle Behandlungsänderungen zu überwachen.

Aus der Literatur ist bekannt, dass bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Clearance von Milrinon deutlich vermindert war und klinisch relevante Nebenwirkungen auftraten. Allerdings ist bisher nicht klar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance bei pädiatrischen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist. Deshalb wird die Anwendung von Milrinon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei pädiatrischen Patienten sollte Milrinon nur angewendet werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist geboten bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Blutungen (d. h. bei Frühgeborenen oder bei niedrigem Geburtsgewicht), da Milrinon eine Thrombozytopenie induzieren kann. In klinischen Studien an pädiatrischen Patienten stieg das Risiko für eine Thrombozytopenie mit der Länge der Infusionsdauer signifikant an. Klinische Daten lassen vermuten, dass bei Kindern eine Milrinon-induzierte Thrombozytopenie häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien an Kindern verzögerte Milrinon anscheinend den Verschluss des Ductus arteriosus. Deshalb muss bei Früh- und Neugeborenen mit Risiko für einen oder mit einem persistierenden Ductus arteriosus der therapeutische Nutzen gegen mögliche Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).

Spezielle Patientengruppen:

Für ältere Patienten liegen keine besonderen Empfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2). Das Auftreten unerwünschter Ereignisse konnte nicht mit altersbedingten Faktoren in Zusammenhang gebracht werden. Kontrollierte pharmakokinetische Studien haben bei älteren Patienten keine Änderungen der Pharmakokinetik gezeigt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll Milrinon Hikma nur mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Unverträglichkeiten: siehe Abschnitt 6.2.

Furosemid oder Bumetanid dürfen nicht über intravenöse Zugänge verabreicht werden, die Milrinonlaktat enthalten, da dadurch Ausfällungen auftreten.

Milrinon darf nicht in einer intravenösen Infusion mit Natriumbikarbonat verdünnt werden.

Während der Behandlung mit Milrinon sollten Veränderungen im Flüssigkeitsund Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden. Die Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikagabe erforderlich machen. Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Einer Hypokaliämie sollte deshalb durch Kaliumgaben vor oder während der Behandlung mit Milrinon vorgebeugt werden.

Die gleichzeitige Gabe von inotropen Substanzen verstärkt die positiv inotrope Wirkung.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Obwohl Tierversuche keine Hinweise auf eine arzneimittelinduzierte fetale Schädigung oder sonstige Beeinträchtigungen der Reproduktionsfähigkeit erbrachten, konnte die Sicherheit von Milrinon in der Schwangerschaft noch nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Deshalb sollte Milrinon in der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit:

Über die Ausscheidung von Milrinon in der Muttermilch liegen keine ausreichenden Informationen vor. Deshalb sollte entweder mit dem Stillen aufgehört oder die Therapie mit Milrinon Hikma unterbrochen werden, wobei zwischen dem Nutzen des Stillens für das Kind und dem Nutzen der Therapie für die Frau abgewogen werden muss.

Fertilität:

siehe Abschnitt 5.3.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

sehr häufig (>1/10) häufig (>1/100, <1/10) gelegentlich (>1/1.000, <1/100) selten (>1/10.000, <1/1.000 sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklass	Sehr	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht
e	häufi	(>1/100, <1/10)	(>1/1.000,	(>1/10.00	(<1/10.000)	bekannt
	g		<1/100)	0,		(Häufigkeit
	(>1/1			<1/1.000)		kann
	0)					aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.)
Erkrankungen des			Thrombozytopeni
Blutes und des			e*
Lymphsystems: Erkrankungen des					Anaphylaktisch
Immunsystems: Stoffwechsel- und Ernährungsstörung			Hypokaliämie		er Schock
en:
Erkrankungen des		Kopfschmerze	Tremor
Nervensystems:		n, leicht bis mäßig stark
Herzerkrankungen:		Ventrikuläre	Kammerflimmern		Torsades-de-
		Ektopien	Angina pectoris/Brust-		pointes
		Ventrikuläre Tachykardie (nicht anhaltend oder anhaltend)	schmerzen

Verabreichungsort:

*Bei Kleinkindern und Kindern steigt mit zunehmender Infusionsdauer das Risiko einer Thrombozytopenie signifikant an. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass eine Milrinon-bedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Zwischen dem Auftreten supraventrikulärer oder ventrikulärer Arrhythmien und dem Plasmaspiegel von Milrinon konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Lebensbedrohliche Arrhythmien traten oft in Verbindung mit bereits vorhandenen Risikofaktoren wie bestehenden Arrhythmien, metabolischen Störungen (z. B. Hypokaliämie), erhöhten Serumdigoxinspiegeln oder Katheterisierungen auf. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass Milrinon-bedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Erkrankungen des Nervensystems

Häufigkeit nicht bekannt: intraventrikuläre Blutungen (siehe Abschnitt 4.4). Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: persistierender Ductus arteriosus*** (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3).

***Die kritischen Konsequenzen eines persistierenden Ductus arteriosus beruhen auf der Kombination aus einer pulmonalen Hyperperfusion mit Lungenödem und Lungenblutung und einer verminderten Organperfusion mit nachfolgender intraventrikulärer Blutung und nekrotisierender Enterokolitis, die nach Literaturangaben fatal verlaufen kann.

Angaben zur Sicherheit bei Langzeitanwendung bei Kindern und Jugendlichen stehen nicht zur Verfügung.

4.9    Überdosierung

Eine Überdosierung von intravenös verabreichtem Milrinon Hikma kann zu einer Hypotonie (aufgrund der vasodilatorischen Wirkung) und kardialen Arrhythmien führen. In diesem Fall sollte die Gabe von Milrinon Hikma reduziert oder zeitweise unterbrochen werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt, sodass sich die Behandlung auf allgemeine Maßnahmen zur Kreislaufstabilisierung beschränkt.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardiotherapie, Phosphodiesterasehemmer ATC-Code: C01CE02

Milrinon ist eine positiv inotrope und vasodilatierend wirkende Substanz mit geringer chronotroper Wirkung.

Milrinon ist ein selektiver Inhibitor der cyclischen AMP-Phosphodiesterase III in der Herz- und Gefäßmuskulatur. Diese Hemmwirkung führt in der Herzmuskelzelle zu einer cAMP-vermittelten Zunahme der intrazellulären Kalziumionen und der Kontraktionskraft des Myokards. In der Gefäßmuskelzelle kommt es zu einer cAMP-vermittelten Abnahme der Kalziumkonzentration und damit zu einer Relaxation der Gefäßmuskulatur.

Die Bindung myofibrillärer Proteine an Kalzium wird durch Milrinon nicht verstärkt. Neben der Steigerung der myokardialen Kontraktilität verbessert Milrinon die diastolische Funktion (lusitroper Effekt).

Milrinon unterscheidet sich hinsichtlich Struktur und Wirkprinzip sowohl von den Katecholaminen als auch von den Digitalisglykosiden.

Weitere experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon nicht mit den beta-adrenergen Rezeptoren interagiert. Im Gegensatz zu Digitalisglykosiden wird die Aktivität der Natrium-Kalium-ATPase nicht gehemmt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Myokardfunktion wurden die folgenden hämodynamischen Veränderungen nach Verabreichung der Initialdosis von Milrinon beobachtet: schneller und signifikanter Anstieg der kardialen Auswurfleistung sowie Senkung des pulmonalen Kapillardruckes und des Gefäßwiderstandes, mit nur leichten Änderungen der Herzfrequenz (Anstieg) und des mittlerem arteriellen Blutdrucks (Abfall). Diese hämodynamischen Änderungen führten nicht zu einem deutlichen Anstieg des myokardialen Sauerstoff-Bedarfs. Milrinon vermindert den Widerstand in den pulmonalen Gefäßen.

Die große Mehrzahl der Patienten zeigte innerhalb von fünf bis fünfzehn Minuten nach Behandlungsbeginn Verbesserungen der hämodynamischen Parameter.

Milrinon zeigt auch bei digitalisierten Patienten eine positiv inotrope Wirkung.

Kinder und Jugendliche:

Bei Durchsicht der Literatur fanden sich klinische Studien an Patienten, die wegen eines Low-Cardiac-Output-Syndroms nach herzchirurgischem Eingriff, wegen eines septischen Schocks oder eines pulmonalen Hochdrucks behandelt wurden. Die übliche Dosierung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 pg/kg über 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion von 0,25 bis 0,75 pg/kg/min über bis zu 35 Stunden. In diesen Studien zeigte sich unter Milrinon eine Zunahme des Herzminutenvolumens, eine Abnahme des kardialen Füllungsdrucks und eine Abnahme des systemischen und des pulmonalen Gefäßwiderstandes, einhergehend mit einer minimalen Änderung der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffverbrauchs.

Die Studien zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Anwendungsdauer von mehr als 35 Stunden zu empfehlen.

Einige Studien untersuchten die Anwendung von Milrinon bei Kindern mit nichthyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al.,

1998), die Wirkung von Milrinon auf die postoperative pulmonale Hypertonie nach Bypass zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) und die kombinierte Wirkung von Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008).

Die Studienergebnisse waren allerdings nicht schlüssig. Deshalb kann die Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen nicht empfohlen werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Nach intravenöser Infusionen von 0,20 bis 0,70 Mikrogramm/kg KG/min Milrinon bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug das Verteilungsvolumen der Substanz ca. 0,45 l/kg KG bei Erwachsenen und 0,9 l/kg KG bei Kindern; die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 2,4 Stunden und die Clearance bei 0,14 l/kg KG/h.

Metabolismus und Ausscheidung

Die wichtigsten Ausscheidungsprodukte beim Menschen, überwiegend über den Urin, sind Milrinon (83 %) und dessen O-Glucuronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden ist die Ausscheidung im Urin rasch; innerhalb der ersten zwei Stunden nach Verabreichung werden ca. 60 % und innerhalb der ersten neun Stunden nach Verabreichung ca. 90 % der Dosis wieder gefunden. Die mittlere renale Clearance von Milrinon beträgt ungefähr 0,3 l/min; dies deutet auf eine aktive Sezernierung hin.

Kinder

Bei gleicher Dosis sind die Steady-state Konzentrationen von Milrinon bei Kindern geringer als bei Erwachsenen, und die Ausscheidung (Clearance) erfolgt bei Kindern schneller (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen Bei Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance = 0 - 30 ml/min/1,73m²) sind die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit und die Clearance verlängert.

Kinder und Jugendliche:

Die Clearance von Milrinon ist bei Kindern höher als bei Erwachsenen; allerdings haben Kleinkinder eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder, wobei die Clearance bei Frühgeborenen nochmals niedriger ist. Als Folge dieser rascheren Clearance im Vergleich zu Erwachsenen waren die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Bei Kindern mit normaler Nierenfunktion lagen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Milrinon nach 6- bis 12-stündiger Dauerinfusion von 0,5 bis 0,75 pg/kg/min bei ungefähr 100 bis 300 ng/ml.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 pg/kg/min bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach offener Herzchirurgie zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,35 bis 0,9 l/kg; zwischen den Altersgruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Nach intravenöser Infusion von 0,5 pg/kg/min bei sehr viel zu früh Geborenen, um einem zu niedrigen systemischen Blutfluss nach der Geburt vorzubeugen, zeigte Milrinon ein Verteilungsvolumen von etwa 0,5 l/kg.

Verschiedene pharmakokinetische Studien zeigten, dass bei Kindern die Clearance mit zunehmendem Alter ansteigt. Kleinkinder haben eine signifikant niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Vergleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neugeborenen betrug die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min, und Frühgeborene haben eine noch niedrigere Clearance (0,64 ml/kg/min).

Milrinon hat eine mittlere terminale Halbwertzeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und Kindern und eine mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen.

Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Dosierung von Milrinon bei pädiatrischen Patienten höher zu sein scheint als bei Erwachsenen, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen. Jedoch scheint bei Frühgeborenen die optimale Dosierung niedriger zu sein als bei Kindern, um Plasmaspiegel oberhalb der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwelle zu erreichen.

Persistierender Ductus arteriosus

Milrinon wird durch renale Exkretion eliminiert und hat ein Verteilungsvolumen, das auf den extrazellulären Raum beschränkt ist. Dies lässt vermuten, dass die Volumenbelastung und die hämodynamischen Veränderungen infolge eines persistierenden Ductus arteriosus die Verteilung und die Exkretion von Milrinon beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Chronische Toxizität

In-vivo Studien im Bereich der therapeutischen Dosierung führten zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels.

Genotoxizität und Kanzerogenität

Nicht-klinische Daten zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen auf der Basis von konventionellen Studien.

Reproduktionstoxizität

Nicht-klinische Daten zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen auf der Basis von konventionellen Studien.

Juvenile Tiere

Es wurde eine präklinische Studie durchgeführt, um die dilatierenden Wirkungen von PDE 3-Inhibitoren auf den Ductus arteriosus bei reif geborenen Rattenjungen und ihre unterschiedlichen Wirkungen bei reifen und unreifen Rattenfeten zu untersuchen. Die postnatale Dilatation des Ductus arteriosus durch Milrinon wurde mit drei Dosierungen untersucht (10, 1 und 0,1 mg/kg).

Die dilatierenden Effekt von Milrinon auf den fetalen Ductus arteriosus nach Indometacin-induzierter Konstriktion wurden durch gleichzeitige Gabe von Milrinon (10, 1 und 0,1 mg/kg) und Indometacin (10 mg/kg) an trächtige Ratten am Tag 21 (reife Feten tragend) und Tag 19 (unreife Feten tragend) untersucht. Diese In-vivo-Studie zeigte, dass Milrinon eine dosisabhängige Dilatation des fetalen und des postnatal verengten Ductus arteriosus bewirkt. Der dilatierende Effekt war bei Injektion unmittelbar nach der Geburt ausgeprägter als eine Stunde post partum. Zusätzlich zeigte die Studie, dass der unreife Ductus arteriosus empfindlicher auf Milrinon reagiert als der reife Ductus arteriosus (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Glucose

Milchsäure (E270)

Natriumhydroxid-Lösung Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Furosemid oder Bumetanid und Milrinon in der gleichen Infusionsapparatur kann es zu Ausfällungen kommen. Für diese Arzneimittel sollten daher getrennte intravenöse Zugänge gewählt.

Milrinon sollte nicht zur Verdünnung mit Natriumbikarbonat-Infusionslösungen gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 24 Stunden bei maximal 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Lagerbedingungen nach Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I). Packungsgrößen

10 Durchstechflaschen mit je 10 ml Injektionslösung.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Milrinon Hikma 1 mg/ml ist eine gebrauchsfertige Infusionslösung.

Herstellung der Infusionslösungen zur kontinuierlichen Infusion mit einer Konzentration von:

-    100 pg/ml: 90 ml der Lösung zur Verdünnung werden mit 10 mg (10 ml)

Milrinon Hikma 1 mg/ml (1 Durchstechflasche) gemischt.

-    150 pg/ml: 57 ml der Lösung zur Verdünnung werden mit 10 mg (10 ml)

Milrinon Hikma 1 mg/ml (1 Durchstechflasche) gemischt.

-    200 pg/ml: 40 ml der Lösung zur Verdünnung werden mit 10 mg (10 ml)

Milrinon Hikma 1 mg/ml (1 Durchstechflasche) gemischt.

Folgende Lösungen dürfen zur Verdünnung verwendet werden:

-    0,45 % Natriumchlorid-Lösung

-    0,9 % Natriumchlorid-Lösung

-    5 % Glucose-Lösung

Die Lösung ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Die Originallösung und die verdünnte Lösung müssen vor der Verwendung auf Ausflockungen und Verfärbungen geprüft werden. Nur klare und farblose bzw. fast farblose Lösungen dürfen verwendet werden.

Alle nicht verwendeten Lösungen und Behälter müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen vernichtet werden.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mo 8, 8A e 8B - Fervenga

2705-906, Terrugem SNT

Portugal

Mitvertreiber:

Hikma Pharma GmbH Lochhamer Schlag 17 82166 Gräfelfing

8.    ZULASSUNGSNUMMER

79469.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.07.2010

10.    STAND DER INFORMATION

11/2012

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig