1. Bezeichnung des Arzneimittels

Minirin Nasenspray

Lösung zum Einsprühen in die Nase

Wirkstoff:Desmopressinacetat

2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig.

Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung bei der Indikation ”Enuresis nocturna” in der medizinischen Wissenschaft nicht allgemein bekannt ist. Deshalb hat der pharmazeutische Unternehmer der zuständigen Bundesoberbehörde für diese Arzneimittel einen Erfahrungsbericht nach § 49 Abs. 6 AMG vorzulegen.

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Vasopressin-analoge Hypophysenhinterlappenhormone; Antidiuretika.

3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil

1 Flasche mit 2,5 ml Lösung entsprechend 25 Sprühstößen enthält 250 µg Desmopressinacetat. 1 Sprühstoß zu 100 mg (0,1 ml) Lösung enthält 10 µg Desmopressinacetat, entsprechend 8,9 µg Desmopressin.

3.3 Sonstige Bestandteile

Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel, Natriumchlorid, Citronensäure/Natriummonohydrogenphosphat als Puffer und gereinigtes Wasser.

4. Anwendungsgebiete

Minirin Nasenspray als Antidiuretikum

- Zentraler Diabetes insipidus;

- traumatisch bedingte Polyurie und Polydipsie bei Vorliegen eines passageren ADH-Mangels nach Hypophys-ektomie, Operationen im Hypophysenbereich oder Schädelhirntraumen;

- Behandlung der primären Enuresis nocturna

im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes, wie z.B. bei Versagen anderer nicht medikamentöser Therapiemaßnahmen oder bei Indikation für eine medikamentöse Therapie,

verursacht durch nächtlichen ADH-Mangel.

Minirin Nasenspray als Diagnostikum

- Kurztest zur Bestimmung der Nierenkonzentrationsfähigkeit;

- Differentialdiagnose des Diabetes insipidus.

5. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels.

Desmopressin darf bei habitueller Polydipsie und bei krankhaft vermehrter Flüssigkeitsaufnahme, z.B. psychogener Polydipsie oder Polydipsie bei Alkoholikern, nicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Bisherige klinische Erfahrungen mit der nasalen Anwendung von Desmopressin in der Schwangerschaft und Stillzeit ergaben keine Hinweise auf nachteilige Wirkungen für Mutter und Kind. Die Verwendung von Minirin Nasenspray zur Substitution eines ADH-Mangels in der Schwangerschaft ist möglich.

Minirin Nasenspray wird bei Frauen nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Besondere Hinweise:

Bei der intranasalen Anwendung können Veränderungen oder Erkrankungen der Nasenschleimhaut wie z.B. Narbenbildung, Ödeme zu einer veränderten Absorption führen. In diesen Fällen sollte Desmopressin nicht angewendet werden.

Minirin Nasenspray sollte mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit cystischer Fibrose angewendet werden.

6. Nebenwirkungen

Besonders nach übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme kann es zu einer Wasserretention mit folgenden Begleitsymptomen kommen: Gewichtszunahme, Hyponatriämie und in schweren Fällen Krämpfe, teilweise verbunden mit Bewußtseinseinschränkungen bis hin zu längerdauernder Bewußtlosigkeit. Dies gilt besonders für Kinder bis zu 1 Jahr oder ältere Patienten, abhängig von ihrem Allgemeinzustand.

In Einzelfällen ist über ein Hirnödem auch bei Kindern und jungen Erwachsenen, die wegen Schlafenuresis behandelt wurden, berichtet worden.

Um eine Wasserintoxikation zu vermeiden, sollte auf eine ausgewogene Wasserbilanz geachtet werden.

Vereinzelt sind allergische Reaktionen bekannt geworden.

Möglicherweise sind diese auf das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid zurückzuführen.

Wie bei anderen Peptiden sind in Einzelfällen Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Juckreiz, Exanthem, Fieber, Bronchospasmus, Anaphylaxie) möglich.

Gelegentlich kann es zu Übelkeit und Erbrechen kommen.

Selten können Kopfschmerzen, abdominale Krämpfe und lokale Reaktionen (starke Durchblutung der Nasenschleimhaut, Nasenbluten) auftreten. Diese Nebenwirkungen sind möglicherweise auf den pharmakologischen Effekt des Arzneimittels zurückzuführen und können evtl. unter Dosisreduktion verhindert werden oder verschwinden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Bei gleichzeitiger Anwendung von Oxytocin ist mit Erhöhung des antidiuretischen Effektes und Abschwächung der Uterusdurchblutung zu rechnen.

Clofibrat, Indometacin und Carbamazepin können die antidiuretische Wirkung von Desmopressin verstärken, während Glibenclamid diese vermindern kann.

Chlorpromazin und tricyclische Antidepressiva können einen zusätzlichen antidiuretischen Effekt auslösen und damit das Risiko der Wasserretention erhöhen.

8. Warnhinweise

Minirin Nasenspray sollte mit Vorsicht angewendet werden:

- bei der Behandlung junger und älterer Patienten

- bei Störungen des Flüssigkeits- und/oder Elektrolyt-Haushaltes

- bei Risiko einer intrakraniellen Druckerhöhung

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Minirin Nasenspray als Antidiuretikum

- Zentraler Diabetes insipidus sowie zentral traumatisch bedingte Polyurie und Polydipsie

Intranasale Applikation (Tagesdosis verteilt auf 1-2 Einzeldosen):

Tagesdosis (µg) Verabreichung mit:

Erwachsene: 10-40 µg 1-4 Sprühstößen Kinder über 1 Jahr: 5-20 µg 1-2 Sprühstößen 10-20 µg

Die Therapie sollte sich an zwei Parametern ausrichten: einer adäquaten Schlafdauer und einer ausgewogenen Wasserbilanz.

- Enuresis nocturna

Die Dosis wird individuell festgelegt und kann zwischen 10 und 40 µg variieren.

Die intranasale Applikation erfolgt vor dem Zubettgehen:

Tagesdosis (µg) Verabreichung mit:

10-40 µg 1-4 Sprühstößen

Es wird eine Anfangsdosierung von 20 µg intranasal vor dem Zubettgehen empfohlen. Diese kann innerhalb der ersten 2 Behandlungswochen auf 30 µg und maximal auf 40 µg gesteigert werden.

Es wird empfohlen, die Flüssigkeitszufuhr in den ersten Stunden nach der Anwendung des Sprays zu unterbinden.

Minirin Nasenspray als Diagnostikum

- Kurztest zur Untersuchung der Nierenkonzentrationsfähigkeit und zur Differentialdiagnose des Diabetes insipidus

Intranasale Applikation:

Dosis (µg) Verabreichung mit:

Erwachsene: 1x40 µg 4 Sprühstößen Kinder über 1 Jahr: 1x20 µg 2 Sprühstößen unter 1 Jahr: 1x10 µg 1 Sprühstoß

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Lösung wird in die Nase eingesprüht.

Minirin Nasenspray (0,1 ml entspr. 10 µg je Sprühstoß).

Minirin Nasenspray als Antidiuretikum

- Zentraler Diabetes insipidus sowie zentral traumatisch bedingte Polyurie und Polydipsie

Zu Beginn der Behandlung muß die optimale Dosierung vom Arzt individuell durch Bestimmung der Harnmenge und Harnosmolalität ermittelt werden. Bei nicht ausreichender Wirkung ist die Dosis zu erhöhen. Die Therapie sollte sich an zwei Parametern ausrichten: einer adäquaten Schlafdauer und einer ausgewogenen Wasserbilanz.

- Enuresis nocturna

Im Anschluß an eine maximale Therapiedauer von 12 Wochen sollte ein behandlungsfreies Intervall eingelegt werden.

Minirin Nasenspray als Diagnostikum

- Kurztest zur Untersuchung der Nierenkonzentrationsfähigkeit und zur Differentialdiagnose des Diabetes insipidus.

Der Kurztest dient sowohl zur Unterscheidung eines Diabetes insipidus von Polyurien anderer Genese als auch zur Bestimmung einer eingeschränkten Nierenkonzentrationsfähigkeit aufgrund von Harnweginfektionen (Cystitis, Pyelonephritis) sowie zur Früherkennung von tubulointerstitiellen Schädigungen etwa durch Lithium, Analgetika, Chemotherapeutika und Immundepressiva.

Der Kurztest wird vorzugsweise morgens durchgeführt. Die Trinkmenge sollte während der ersten 12 Stunden nach der Applikation eingeschränkt werden. Kinder unter 5 Jahren und Patienten mit Herzerkrankungen oder Hochdruck sollten die Flüssigkeitsaufnahme auf die Hälfte reduzieren.

Vor Testbeginn sollte die Osmolalität des Urins bestimmt werden. Nach der Desmopressin-Gabe werden 2 Urinproben genommen (vorzugsweise nach etwa 2 und 4 Stunden). Innerhalb der ersten Stunde sollte Urin abgenommen und verworfen werden. In den beiden Urinproben wird die Osmolalität ermittelt. Zur Bestimmung der renalen Konzentrationsfähigkeit wird dann der höhere Wert mit dem Ausgangswert vor Testbeginn oder dem altersspezifischen Referenzwert (Erwachsene 800-1000 mOsm/kg) verglichen. Erniedrigte Werte, ein fehlender oder nur geringer Anstieg der Urinosmolalität deuten auf eine eingeschränkte Nierenkonzentrationsfähigkeit hin. Eine durch zentralen Diabetes insipidus bedingte Polyurie liegt vor, wenn die Urinosmolalität deutlich ansteigt und das Urinvolumen deutlich abnimmt.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Die Symptome einer Überdosierung können bei folgenden Voraussetzungen auftreten:

- die verabreichte Dosis ist zu hoch,

- zusammen oder kurz nach der Desmopressin-Gabe erfolgte eine übermäßige Flüssigkeitszufuhr,

- bei der intranasalen Anwendung lagen veränderte Resorptionsverhältnisse vor.

Sie äußern sich durch eine Zunahme des Körpergewichtes (Wasserretention), Kopfschmerzen, Übelkeit und in schweren Fällen einer Wasserintoxikation mit Krämpfen.

In Einzelfällen wurde über ein Hirnödem auch bei Kindern und jungen Erwachsenen, die wegen Schlafenuresis behandelt wurden, berichtet.

Eine Überdosierung kann insbesondere bei der unvorsichtigen Einstellung von Kleinkindern auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Im Falle einer Überdosierung sollte in Abhängigkeit von dem Schweregrad der Überdosierung die Dosis verringert, der Abstand der Einzelgaben vergrößert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Bei Hirnödem ist eine sofortige Einweisung zur Intensivtherapie notwendig, Krämpfe im Kindesalter bedürfen ebenfalls Intensivmaßnahmen. Es gibt kein spezielles Antidot für Desmopressin. Ist die Induktion einer Diurese angezeigt, können Saluretika wie Furosemid eingesetzt werden.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Antidiuretische Wirkung

Desmopressin ist ein synthetisches Analog zum natürlichen, humanen L-Arginin-Vasopressin und unterschei-det sich von diesem formal dadurch, daß die Aminogruppe des Cysteins in Position 1 entfernt und das L-Arginin durch das stereoisomere D-Arginin ausgetauscht ist. Durch diese Veränderungen geht die vasopressorische Wirkung des Moleküls weitgehend verloren, während die antidiuretische Wirkung um ein Vielfaches gesteigert und prolongiert wird.

Desmopressin erhöht in den distalen Nierentubuli und den Sammelrohren der Niere die Permeabilität für Wasser und damit die Wasserrückresorption aus dem Primärharn. Bei der intranasalen Applikation von Desmopressin variiert die zur Kontrolle des Diabetes insipidus erforderliche Dosis bei den einzelnen Patienten erheblich; im Durchschnitt wirken 20 µg, intranasal verabreicht, länger als 10 Stunden.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

Bei Mäusen trat nach einmaliger Gabe von maximal 2 mg/kg Desmopressin keine Letalität auf, bei Ratten, Kaninchen und Hunden wurden nach Dosen von 24-50 µg/kg zwar transiente klinische Symptome (Koordinationsstörungen, Tachykardie), aber keine Todesfälle beobachtet.

Chronische Toxizität

Nach wiederholter subkutaner (s.c.) Gabe von maximal 0,5 µg/kg/d Desmopressin an Ratten über 6 Monate wurden lediglich Blutzucker-Erhöhungen festgestellt, bei Hunden ergaben sich nach 6-monatiger s.c.-Behand-lung mit maximal 0,1 µg/kg/d Desmopressin keine substanzbezogenen Veränderungen.

Nach 6-monatiger, oraler Gabe von maximal 200 µg/kg/d Desmopressin an Ratten und Hunde wurden keine konsistenten toxikologischen Effekte berichtet. Bei Hunden kam es, bedingt durch eine Zunahme der Globuline, zu einer erhöhten Konzentration an Serumeiweiß.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Embryotoxizität nach s.c.-Gabe von maximal 10 µg/kg Desmopressin an den Tagen 6-18 post conceptionem an Kaninchen ergaben in der hohen Dosisgruppe einen höheren Postimplantationsverlust von 10,6 % im Vergleich zu Kontrollen (1,2 %) und eine geringere Anzahl lebender Feten. Teratogene Effekte wurden nicht beobachtet. Bisherige klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Desmopressin in der Schwangerschaft und Stillzeit ergaben keine Hinweise auf nachteilige Wirkungen für Mutter und Kind. Die Verwendung von Desmopressin zur Substitution eines ADH-Mangels in der Schwangerschaft ist möglich. Zur Anwendung oraler Desmopressin-Zubereitungen in der Schwangerschaft liegen bisher keine Erfahrungen vor.

Desmopressin wird bei Frauen nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden, nach nasaler Gabe von 10 µg Desmopressin wurden Konzentrationen unter 2 ng/l bestimmt.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Im Ames-Test ergaben sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Desmopressin. Tierexperimentelle Langzeituntersuchungen zum tumorigenen Potential wurden nicht durchgeführt.

13.3 Pharmakokinetik

Nach intranasaler Gabe von Desmopressin wird die maximale Plasmakonzentration nach ca. 50 min erreicht.

Die Plasmahalbwertzeit liegt zwischen 2 und 3 Stunden. Desmopressin wird über die Nieren ausgeschieden.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit von Desmopressin beträgt nach intranasaler Applikation etwa 10 %.

14. Sonstige Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit:

Bisherige klinische Erfahrungen mit der nasalen Anwendung von Desmopressin in der Schwangerschaft und Stillzeit ergaben keine Hinweise auf nachteilige Wirkungen für Mutter und Kind. Die Verwendung von Desmopressin zur Substitution eines ADH-Mangels in der Schwangerschaft ist möglich.

Desmopressin wird bei Frauen nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Entsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Nach Anbruch ist die Lösung 2 Monate bei Raumtemperatur haltbar.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Das Arzneimittel wird bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Das Nasenspray sollte nach Anbruch aufrecht gelagert werden.

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Flasche mit 5 ml (2 x 2,5 ml) Lösung

18. Stand der Information

Mai 2001

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 - 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704-0