Mirtazapin-Biomo 15 Mg Filmtabletten

Document: 20.06.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

mirtazapin-biomo^®15 mg Filmtabletten

mirtazapin-biomo^®30 mg Filmtabletten

mirtazapin-biomo^®45 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 15 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 113,25 mg Lactose

mirtazapin-biomo 30 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 30 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 226,5 mg Lactose

mirtazapin-biomo 45 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 45 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 339,75 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten:

Gelbe, normal konvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

mirtazapin-biomo 30 mg Filmtabletten:

Hellbraune, normal konvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

mirtazapin-biomo 45 mg Filmtabletten:

Weiße, normal konvexe Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Sie können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene:

Die Anfangsdosis von Mirtazapin beträgt in der Regel 15 mg und wird abends eingenommen. Eine Anfangsdosis von 30 mg kann jedoch bei einigen Patienten angewendet werden, falls klinisch angezeigt. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel zwischen 15 und 45 mg.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Dosis entspricht der für Erwachsene. Um eine zufriedenstellende Wirkung und sichere Anwendung zu gewährleisten, sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle erhöht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:

mirtazapin-biomo sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsichtlich der Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz:

Die Ausscheidung von Mirtazapin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz kann verringert sein. Dies ist bei der Verordnung von Mirtazapin an diese Patienten oder bei der Interpretation der klinischen Wirkung zu berücksichtigen.

Zur Ermöglichung einer genauen Dosierung stehen Filmtabletten in den Wirkstärken 15 mg, 30 mg und 45 mg zur Verfügung.

Die Halbwertszeit von Mirtazapin beträgt 20-40 Stunden. Mirtazapin eignet sich daher zur einmal täglichen Einnahme. Vorzugsweise sollte die Einnahme als Einzeldosis unmittelbar vor dem Schlafengehen erfolgen. Die Tagesgesamtdosis kann auch auf zwei Einzeldosen aufgeteilt, am Morgen und am Abend eingenommen werden. Die höhere Dosis sollte am Abend eingenommen werden.

Patienten mit Depression sollten über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicherzustellen, dass sie frei von Symptomen sind. Danach kann die Behandlung ausschleichend beendet werden. Bei einer ausreichenden Dosierung sollte sich innerhalb von 2-4 Wochen ein Therapieerfolg einstellen. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis bis zur Höchstdosis von 45 mg gesteigert werden. Die Behandlung sollte ausschleichend beendet werden, wenn sich innerhalb weiterer 2-4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Mirtazapin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Mirtazapin mit Hemmern der Monoaminoxidase (MAO) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Behandlung mit Mirtazapin wurde über das Auftreten von Knochenmarksdepressionen, vorwiegend in Form von Granulozytopenie oder Agranulozytose, berichtet. Diese treten meistens nach 4-6 Wochen Behandlungsdauer auf und sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde ebenfalls in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Der behandelnde Arzt muss deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsentzündung, Stomatitis oder andere Anzeichen einer Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung abbrechen und ein Blutbild anfertigen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Mirtazapin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Eine sorgfältige Dosierung sowie regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:

Epilepsie und hirnorganischem Psychosyndrom. Klinische Erfahrungen weisen darauf hin, dass unter Behandlung mit Mirtazapin epileptische Anfälle selten auftreten.
Leber- oder Niereninsuffizienz.
Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden sollten.
Hypotonie.

Wie bei anderen Antidepressiva ist Vorsicht geboten bei Patienten mit:

Miktionsstörungen, wie bei Prostatahyperplasie (obwohl Komplikationen nicht zu erwarten sind, da Mirtazapin nur eine sehr schwache anticholinerge Aktivität besitzt).
akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck (auch hier besteht aufgrund der sehr schwachen anticholinergen Aktivität nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Komplikationen).
Diabetes mellitus.

Beim Auftreten von Gelbsucht sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte weiterhin Folgendes beachtet werden:

unter Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophrenen oder psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.
bei der Behandlung der depressiven Phase einer manisch-depressiven Erkrankung kann diese in die manische Phase übergehen.
aufgrund der Suizidgefahr sollte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, nur eine begrenzte Anzahl von Mirtazapin-Filmtabletten an die Patienten ausgehändigt werden.
obwohl Antidepressiva nicht zu einer Abhängigkeit führen, kann das plötzliche Absetzen nach längerer Behandlung zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Angstzuständen und Unruhe führen.
ältere Patienten reagieren oft empfindlicher, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Antidepressiva. In klinischen Untersuchungen mit Mirtazapin wurden Nebenwirkungen bei älteren Patienten nicht häufiger beobachtet als in anderen Altersgruppen. Die bisherigen Erfahrungen sind jedoch begrenzt.
Wechselwirkung mit serotonergen Wirkstoffen: Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer (SSRIs) gleichzeitig mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Symptome eines Serotonin-Syndroms können Hyperthermie, Rigor, Muskelzuckungen, autonome Instabilität mit möglicherweise schnell fluktuierenden Vitalzeichen, Änderungen im Bewusstseinsstatus einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extreme Agitiertheit fortschreitend zu Delirium und Koma sein. Aus Erfahrungen nach der Markteinführung scheint es, dass das Serotonin-Syndrom sehr selten bei Patienten auftritt, die nur mit Mirtazapin allein behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Mirtazapin darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder bis zu zwei Wochen nach dem Absetzen von MAO-Hemmern angewendet werden. Umgekehrt sollten etwa zwei Wochen vergehen, bevor Patienten, die mit Mirtazapin behandelt wurden, mit MAO-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Weiterhin kann wie bei SSRIs die gleichzeitige Anwendung mit anderen serotonergen Wirkstoffen (L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, SSRIs, Venlafaxin, Lithium und Präparate mit Johanniskraut – Hypericum perforatum) zum Auftreten von Serotonin assoziierten Wirkungen führen (Serotonin-Syndrom: siehe Abschnitt 4.4). Vorsicht ist geboten und eine engmaschigere klinische Überwachung ist erforderlich, wenn diese Wirkstoffe mit Mirtazapin kombiniert werden.
Mirtazapin kann die sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen oder anderen Sedativa (insbesondere die meisten Neuroleptika, Histamin-H1-Rezeptorenblocker, Opioide) verstärken. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Mirtazapin sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken. Patienten sollte daher geraten werden, während der Einnahme von Mirtazapin keine alkoholischen Getränke zu sich zu nehmen.
Mirtazapin führte in Dosierungen von 30 mg pro Tag zu einer geringen, aber statistisch signifikanten Erhöhung der international normalized ratio (INR) bei Personen, die mit Warfarin behandelt wurden. Bei höherer Dosierung von Mirtazapin kann eine stärkere Ausprägung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden. Daher wird empfohlen, den INR zu kontrollieren, falls eine gleichzeitige Behandlung mit Warfarin und Mirtazapin erfolgt.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Carbamazepin und Phenytoin, CYP3A4-Induktoren, erhöhen die Clearance von Mirtazapin um etwa das Zweifache mit der Folge einer Erniedrigung der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Mirtazapin um 60 % bzw. 45 %. Wenn Carbamazepin oder irgendein anderer Induktor des hepatischen Metabolismus (wie z. B. Rifampicin) während der Behandlung mit Mirtazapin hinzugenommen wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls erhöht werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem solchen Arzneimittel beendet wird, muss die Mirtazapin-Dosis gegebenenfalls verringert werden.
Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4-Hemmstoffs Ketoconazol führte zu einer Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel und der AUC von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.
Wenn Cimetidin (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) mit Mirtazapin verabreicht wird, kann die mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin um mehr als 50 % ansteigen. Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmstoffen, HIV-Proteasehemmern, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon angewendet wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
Wechselwirkungsstudien zeigten keine relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Mirtazapin und Paroxetin, Amitriptylin, Risperidon oder Lithium.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Mirtazapin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine teratogenen Wirkungen oder Reproduktionstoxizität von klinischer Relevanz (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Mirtazapin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung eindeutig erforderlich.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Mirtazapin und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für mirtazapin-biomo nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentrationen) berücksichtigt.

Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird eine Anwendung von Mirtazapin während der Stillzeit nicht empfohlen, da entsprechende Daten beim Menschen nicht vorliegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vor allem zu Behandlungsbeginn, kann Mirtazapin die Konzentrationsfähigkeit und Wachsamkeit in mäßigem Umfang beeinflussen. Dies ist vor der Ausübung von Tätigkeiten, die eine besondere Wachsamkeit und Konzentration erfordern, wie das Führen eines Kraftfahrzeuges und das Bedienen von gefährlichen Maschinen, zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Depressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es ist deshalb manchmal schwierig, die krankheitsbedingten Symptome von den behandlungsbedingten Symptomen abzugrenzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organsystem	Häufig (> 1/100, <1/10)	Gelegent-lich (> 1/1.000, <1/100)		Selten (>1/10.000, <1/1.000)		Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems				• akute Knochenmarks-depression (Eosinophilie, Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Thrombozyto-penie (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung "
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	• gesteigerter Appetit und Gewichts-zunahme					• Hyponatriämie, vor allem bei älteren Patienten
Psychiatrische Erkrankungen	• Schlaflosigkeit ^*)1		• Alpträume • Manie • Unruhe • Verwirrtheit • Halluzinationen • Angstzustände ^*)1		• Suizidales Gedanken, suizidales Verhalten ^*)2
Erkrankungen des Nerven-systems	• Schläfrigkeit (die zu Konzen-trationsstörungen führen kann). Sie tritt im Allgemeinen während der ersten Behandlungswo-chen auf. (Hinweis: Eine Dosisver-ringerung führt in der Regel nicht zu einer geringeren Sedierung, kann jedoch die anti-depressive Wirkung gefährden). • Schwindelgefühl • Kopfschmerzen		• epileptische Anfälle, Tremor, Muskelzuckungen • Parästhesien • Restless-Legs-Syndrom		• Serotonin-Syndrom
Gefäßerkrank-ungen			• (orthostatische) Hypotonie/Synkope
Erkrankungen des Gastrointesti-naltrakts		• Übelkeit	• Mundtrockenheit • Durchfall
Leber- und Gallenerkrank-ungen			• Anstieg der Serumtransami-naseaktivitäten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			• Exantheme
Skelettmuskul-atur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen			• Gelenkschmerz/ Muskelschmerz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreich-ungsort	• generalisierte oder lokale Ödeme in Verbindung mit Gewichtszunahme		• Müdigkeit

^*)1 Generell können sich unter der Behandlung mit Antidepressiva Angstzustände und Schlaflosigkeit (die Symptome der depressiven Erkrankung selbst sein können) entwickeln bzw. verschlechtern. Unter Behandlung mit Mirtazapin wurde über die Entwicklung oder Verschlechterung von Angstzuständen und Schlaflosigkeit berichtet.

^*)2 Fällevon suizidalen Gedanken oder suizidalen Verhalten während der Therapie mit mirtazapin-biomo oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, zeigen Erfahrungen in der Postmarketing-Phase, dass es bei plötzlichem Absetzen nach längerer Behandlung gelegentlich zum Auftreten von Absetzerscheinungen kommen kann. Die Mehrzahl der Absetzerscheinungen sind leicht ausgeprägt und selbstbegrenzend. Zu den häufigsten Absetzerscheinungen zählen Übelkeit, Angstzustände und Unruhe. Obwohl diese Symptome als Absetzerscheinungen beschrieben wurden, sollte bedacht werden, dass sie auch in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung stehen können. Wie unter Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte die Behandlung mit Mirtazapin ausschleichend beendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern beobachtet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.9 Überdosierung

Bisherige Erfahrungen mit der alleinigen Überdosierung von Mirtazapin haben gezeigt, dass gewöhnlich nur leichte Symptome auftreten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zentralen Nervensystems mit Desorientiertheit und verlängerter Sedierung verbunden mit Tachykardie und leichter Erhöhung oder Erniedrigung des Blutdrucks. Es besteht jedoch die Möglichkeit von schwerwiegenderen Verläufen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei wesentlich höherer Dosierung als die therapeutisch übliche Dosis, insbesondere bei gemischter Intoxikation.

Die Behandlung einer Überdosierung umfasst die Gabe von Aktivkohle, Unterstützung der Vitalfunktionen und symptomatische Behandlung. Falls notwendig, ist eine Magenspülung in Erwägung zu ziehen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressivum

ATC-Code: NO6AX11

Mirtazapin ist ein zentral wirksamer, präsynaptisch angreifender alpha₂-Antagonist, der die noradrenerge und serotonerge Übertragung im zentralen Nervensystem verstärkt. Die Verstärkung der serotonergen Übertragung wird spezifisch durch 5-HT₁-Rezeptoren vermittelt, da 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkung bei, das S(+)-Enantiomer durch Blockade der alpha₂- und 5-HT₂-Rezeptoren und das

R(–)-Enantiomer durch Blockade der 5-HT₃-Rezeptoren.

Die Histamin-H₁-antagonistische Wirkung von Mirtazapin ist verantwortlich für seine sedierenden Eigenschaften. Es hat praktisch keine anticholinerge Wirkung und, in therapeutischen Dosen, keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre System.

Kinder und Jugendliche
Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit einer depressiven Erkrankung (n=259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15-45 mg Mirtazapin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mirtazapin) angewendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mirtazapin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (≥7 %) wurde bei 48,8 % der mit Mirtazapin behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 5,7 % im Placebo-Arm. Urtikaria (11,8 % versus 6,8 %) und Hypertriglyzeridämie (2,9 % versus 0 %) wurden auch häufig beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird der wirksame Bestandteil Mirtazapin rasch und gut resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 50%), maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Mirtazapin beträgt ca. 85%. Der steady state wird nach 3-4 Tagen erreicht, danach erfolgt keine weitere Akkumulation. Innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs zeigt Mirtazapin eine lineare Kinetik.

Metabolismus und Elimination

Mirtazapin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb weniger Tage mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über Demethylierung und Oxidation, gefolgt von Konjugation. In-vitro-Daten mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und zeigt das gleiche pharmakokinetische Profil wie die Muttersubstanz.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt 20-40 Stunden, wobei gelegentlich auch längere Halbwertszeiten von bis zu 65 Stunden gemessen wurden. Kürzere Halbwertszeiten wurden bei jüngeren Männern beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann die Mirtazapin-Clearance verringert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Kanzerogenität, Gentoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten oder Hunden und in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten oder Kaninchen zeigte Mirtazapin keine klinisch relevanten Wirkungen. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen mit hohen Dosierungen, die die maximalen humantherapeutischen Dosen um das 20- und 17-fache auf mg/m²-Basis überstiegen, wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Es zeigte sich jedoch eine erhöhte Verlustrate nach Implantation, ein verringertes Geburtsgewicht und eine verringerte Überlebensrate der Nachkommen während der ersten drei Tage der Laktation. In einer Reihe von

Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schädigungen zeigte Mirtazapin keine genotoxischen Effekte. Schilddrüsentumore bei Ratten und hepatozelluläre Neoplasien bei Mäusen, die in Kanzerogenitätsstudien auftraten, wurden als Spezies-spezifische, nicht auf einer genotoxischen Wirkung basierende Befunde eingestuft, wie sie unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen leberenzyminduzierender Substanzen auftreten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mirtazapin-biomo 15 mg/- 30 mg/- 45 mg :

Tablettenkern

Lactose

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

mirtazapin-biomo 15 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid–oxid x H₂O (E172)

Chinolingelb (E104)

mirtazapin-biomo 30 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid–oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II, III)-oxid (E172)

mirtazapin-biomo 45 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/PVdC-Al-Blisterpackung.

mirtazapin-biomo 15 mg/-30 mg/- 45 mg:

Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Str. 3

53773 Hennef

Tel. 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. Zulassungsnummern

mirtazapin-biomo 15 mg: 59884.00.00

mirtazapin-biomo 30 mg: 59884.01.00

mirtazapin-biomo 45 mg: 59884.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassung

23.08.2004

10. Stand der Information

06/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

spcde-b250-110614-cv.rtf Seite 15 von 15 Juni 2011

30 referral EMEA/CHMP/500252/2008