Mirtazepin-Biomo 30 Mg Filmtabletten

Document: 17.02.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

mirtazapin-biomo^®15 mg Filmtabletten

mirtazapin-biomo^®30 mg Filmtabletten

mirtazapin-biomo^®45 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 15 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 113,25 mg Lactose

mirtazapin-biomo 30 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 30 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 226,5 mg Lactose

mirtazapin-biomo 45 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 45 mg Mirtazapin.

Sonstiger Bestandteil: 339,75 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

mirtazapin-biomo 15 mg Filmtabletten:

Gelbe, normal konvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe.

Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

mirtazapin-biomo 30 mg Filmtabletten:

Hellbraune, normal konvexe Filmtabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

mirtazapin-biomo 45 mg Filmtabletten:

Weiße, normal konvexe Filmtabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden. Sie können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Erwachsene:

Die Anfangsdosis von Mirtazapin beträgt in der Regel 15 mg und wird abends eingenommen. Eine Anfangsdosis von 30 mg kann jedoch bei einigen Patienten angewendet werden, falls klinisch angezeigt. Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel zwischen 15 und 45 mg.

Ältere Patienten:

Die empfohlene Dosis entspricht der für Erwachsene. Um eine zufriedenstellende Wirkung und sichere Anwendung zu gewährleisten, sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle erhöht werden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren:

mirtazapin-biomo sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit in zwei klinischen Kurzzeitstudien nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1) und Bedenken hinsichtlich der Sicherheit vorliegen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1)

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz:

Die Ausscheidung von Mirtazapin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz kann verringert sein. Dies ist bei der Verordnung von Mirtazapin an diese Patienten oder bei der Interpretation der klinischen Wirkung zu berücksichtigen.

Zur Ermöglichung einer genauen Dosierung stehen Filmtabletten in den Wirkstärken 15 mg, 30 mg und 45 mg zur Verfügung.

Die Halbwertszeit von Mirtazapin beträgt 20-40 Stunden. Mirtazapin eignet sich daher zur einmal täglichen Einnahme. Vorzugsweise sollte die Einnahme als Einzeldosis unmittelbar vor dem Schlafengehen erfolgen. Die Tagesgesamtdosis kann auch auf zwei Einzeldosen aufgeteilt, am Morgen und am Abend eingenommen werden. Die höhere Dosis sollte am Abend eingenommen werden.

Die Behandlung sollte möglichst so lange fortgesetzt werden, bis der Patient für die Dauer von 4-6 Monaten völlig symptomfrei ist. Danach kann die Behandlung ausschleichend beendet werden. Bei einer ausreichenden Dosierung sollte sich innerhalb von 2-4 Wochen ein Therapieerfolg einstellen. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis bis zur Höchstdosis von 45 mg gesteigert werden. Die Behandlung sollte ausschleichend beendet werden, wenn sich innerhalb weiterer 2-4 Wochen kein Therapieerfolg einstellt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegenüber Mirtazapin oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Behandlung mit Mirtazapin wurde über das Auftreten von Knochenmarksdepressionen, vorwiegend in Form von Granulozytopenie oder Agranulozytose, berichtet. Diese treten meistens nach 4-6 Wochen Behandlungsdauer auf und sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel. In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde ebenfalls in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Der behandelnde Arzt muss deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsentzündung, Stomatitis oder andere Anzeichen einer Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung abbrechen und ein Blutbild anfertigen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder –versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Mirtazapin sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung.

Eine sorgfältige Dosierung sowie regelmäßige und engmaschige Überwachung ist notwendig bei Patienten mit:

Epilepsie und hirnorganischem Psychosyndrom. Klinische Erfahrungen weisen darauf hin, dass unter Behandlung mit Mirtazapin epileptische Anfälle selten auftreten.
Leber- oder Niereninsuffizienz.
Herzerkrankungen wie Erregungsleitungsstörungen, Angina pectoris und kürzlich vorausgegangenem Herzinfarkt, bei denen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden und die Begleitmedikation vorsichtig dosiert werden sollten.
Hypotonie.

Wie bei anderen Antidepressiva ist Vorsicht geboten bei Patienten mit:

Miktionsstörungen, wie bei Prostatahyperplasie (obwohl Komplikationen nicht zu erwarten sind, da Mirtazapin nur eine sehr schwache anticholinerge Aktivität besitzt).
akutem Engwinkelglaukom und erhöhtem Augeninnendruck (auch hier besteht aufgrund der sehr schwachen anticholinergen Aktivität nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Komplikationen).
Diabetes mellitus.

Beim Auftreten von Gelbsucht sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wie bei anderen Antidepressiva sollte weiterhin Folgendes beachtet werden:

unter Behandlung mit Antidepressiva können sich bei Patienten mit schizophrenen oder psychotischen Störungen die psychotischen Symptome verschlechtern; paranoide Wahnvorstellungen können sich verstärken.
bei der Behandlung der depressiven Phase einer manisch-depressiven Erkrankung kann diese in die manische Phase übergehen.
aufgrund der Suizidgefahr sollte, insbesondere zu Beginn der Behandlung, nur eine begrenzte Anzahl von Mirtazapin-Filmtabletten an die Patienten ausgehändigt werden.
obwohl Antidepressiva nicht zu einer Abhängigkeit führen, kann das plötzliche Absetzen nach längerer Behandlung zu Übelkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Angstzuständen und Unruhe führen.
ältere Patienten reagieren oft empfindlicher, insbesondere hinsichtlich der Nebenwirkungen von Antidepressiva. In klinischen Untersuchungen mit Mirtazapin wurden Nebenwirkungen bei älteren Patienten nicht häufiger beobachtet als in anderen Altersgruppen. Die bisherigen Erfahrungen sind jedoch begrenzt.
die Wirkungen von Mirtazapin in Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) sind in Abschnitt 4.5 beschrieben.

Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Mirtazapin soll nicht gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Mirtazapin kann die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen und anderen Sedativa verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Mirtazapin ist Vorsicht geboten.

Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken. Die Patienten sollten deshalb darauf hingewiesen werden, den Genuss von alkoholhaltigen Getränken zu vermeiden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Mirtazapin mit anderen serotonerg wirksamen Substanzen, z.B. selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), besteht das Risiko einer Wechselwirkung, die zu einem Serotoninsyndrom führen kann. Aus den Erfahrungen in der Postmarketing-Phase scheint es, dass ein Serotoninsyndrom unter der Monotherapie mit Mirtazapin oder auch unter der Kombination von Mirtazapin mit einem SSRI nur sehr selten auftritt. Ist die Kombination von Mirtazapin mit einem SSRI therapeutisch notwendig, sollten Dosisänderungen mit Vorsicht erfolgen

und der Patient ausreichend engmaschig auf die Anzeichen einer beginnenden serotonergen Überstimulation überwacht werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Mirtazapin und Lithium wurden keine relevanten klinischen Wirkungen oder Änderungen der Pharmakokinetik beim Menschen beobachtet.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Mirtazapin wird fast vollständig durch CYP2D6 und CYP3A4 und zu einem geringeren Teil durch CYP1A2 metabolisiert. Eine Wechselwirkungsstudie mit gesunden Probanden zeigte, dass Paroxetin, ein CYP2D6-Hemmer, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin im steady state hat. Die gleichzeitige Anwendung des stark wirksamen CYP3A4-Hemmers Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Plasmaspitzenkonzentration von Mirtazapin und der AUC um etwa 40 bzw. 50%. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Mirtazapin mit starken CYP3A4-Hemmern wie HIV-Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, Erythromycin oder Nefazodon.

Carbamazepin, ein CYP3A4-Induktor, erhöht die Ausscheidung von Mirtazapin um etwa das Zweifache, was zu einer Senkung der Plasmaspiegel von Mirtazapin um 45-60% führt. Wird Carbamazepin oder eine andere Substanz, die den Wirkstoffmetabolismus beschleunigt (wie Rifampicin oder Phenytoin) zusätzlich zu Mirtazapin angewendet, kann eine Erhöhung der Mirtazapindosis notwendig sein. Bei Beendigung der Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann eine Senkung der Mirtazapindosis notwendig sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin kann die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin um mehr als 50% erhöht sein. Die Mirtazapindosis muss gegebenenfalls zu Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit Cimetidin gesenkt und bei Beendigung der Behandlung mit Cimetidin erhöht werden.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Mirtazapin ein sehr schwach kompetitiver Hemmer von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 ist.

Bei in-vivo-Interaktionsstudien hatte Mirtazapin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Risperidon oder Paroxetin (CYP2D6-Substrate), Carbamazepin (CYP3A4-Substrat), Amitriptylin und Cimetidin.

Dosierungen von 30 mg Mirtazapin einmal täglich verursachten einen geringfügigen aber signifikanten Anstieg der INR bei Patienten unter Behandlung mit Warfarin. Da bei einer höheren Dosierung von Mirtazapin eine Verstärkung dieses Effekts nicht ausgeschlossen werden kann, wird bei gleichzeitiger Anwendung von Mirtazapin und Warfarin die Kontrolle der Prothrombinzeit empfohlen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Mirtazapin bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine teratogenen Wirkungen oder Reproduktionstoxizität von klinischer Relevanz (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Mirtazapin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung eindeutig erforderlich.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Mirtazapin und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für mirtazapin-biomo nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentrationen) berücksichtigt.

Obwohl tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden wird, wird eine Anwendung von Mirtazapin während der Stillzeit nicht empfohlen, da entsprechende Daten beim Menschen nicht vorliegen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vor allem zu Behandlungsbeginn, kann Mirtazapin die Konzentrationsfähigkeit und Wachsamkeit in mäßigem Umfang beeinflussen. Dies ist vor der Ausübung von Tätigkeiten, die eine besondere Wachsamkeit und Konzentration erfordern, wie das Führen eines Kraftfahrzeuges und das Bedienen von gefährlichen Maschinen, zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Depressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es ist deshalb manchmal schwierig, die krankheitsbedingten Symptome von den behandlungsbedingten Symptomen abzugrenzen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organsystem	Häufig (> 1/100, <1/10)	Gelegent-lich (> 1/1.000, <1/100)		Selten (>1/10.000, <1/1.000)		Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems				• akute Knochenmarks-depression (Eosinophilie, Granulozytopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Thrombozyto-penie (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung "
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen	• gesteigerter Appetit und Gewichts-zunahme					• Hyponatriämie, vor allem bei älteren Patienten
Psychiatrische Erkrankungen			• Alpträume • Manie • Unruhe • Verwirrtheit • Halluzinationen • Angstzustände ^)1 • Schlaflosigkeit ^)1		• Suizidales Gedanken, suizidales Verhalten ^*)2
Erkrankungen des Nerven-systems	• Schläfrigkeit (die zu Konzen-trationsstörungen führen kann). Sie tritt im Allgemeinen während der ersten Behandlungswo-chen auf. (Hinweis: Eine Dosisver-ringerung führt in der Regel nicht zu einer geringeren Sedierung, kann jedoch die anti-depressive Wirkung gefährden). • Schwindelgefühl • Kopfschmerzen		• epileptische Anfälle, Tremor, Muskelzuckungen • Parästhesien • Restless-Legs-Syndrom
Gefäßerkrank-ungen			• (orthostatische) Hypotonie/Synkope
Erkrankungen des Gastrointesti-naltrakts		• Übelkeit	• Mundtrockenheit • Durchfall
Leber- und Gallenerkrank-ungen			• Anstieg der Serumtransami-naseaktivitäten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes			• Exantheme
Skelettmuskul-atur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen			• Gelenkschmerz/ Muskelschmerz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreich-ungsort	• generalisierte oder lokale Ödeme in Verbindung mit Gewichtszunahme		• Müdigkeit

^*)1 Generell können sich unter der Behandlung mit Antidepressiva Angstzustände und Schlaflosigkeit (die Symptome der depressiven Erkrankung selbst sein können) entwickeln bzw. verschlechtern. Unter Behandlung mit Mirtazapin wurde über die Entwicklung oder Verschlechterung von Angstzuständen und Schlaflosigkeit nur sehr selten berichtet.

^*)2 Fällevon suizidalen Gedanken oder suizidalen Verhalten während der Therapie mit mirtazapin-biomo oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“)

Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, zeigen Erfahrungen in der Postmarketing-Phase, dass es bei plötzlichem Absetzen nach längerer Behandlung gelegentlich zum Auftreten von Absetzerscheinungen kommen kann. Die Mehrzahl der Absetzerscheinungen sind leicht ausgeprägt und selbstbegrenzend. Zu den häufigsten Absetzerscheinungen zählen Übelkeit, Angstzustände und Unruhe. Obwohl diese Symptome als Absetzerscheinungen beschrieben wurden, sollte bedacht werden, dass sie auch in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung stehen können. Wie unter Abschnitt 4.2 empfohlen, sollte die Behandlung mit Mirtazapin ausschleichend beendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien häufig bei Kindern beobachtet: Gewichtszunahme, Urtikaria und Hypertriglyzeridämie (siehe auch Abschnitt 5.1).

4.9 Überdosierung

Bisherige Erfahrungen mit der alleinigen Überdosierung von Mirtazapin haben gezeigt, dass gewöhnlich nur leichte Symptome auftreten. Berichtet wurde über eine Dämpfung des zentralen Nervensystems mit Desorientiertheit und verlängerter Sedierung verbunden mit Tachykardie und leichter Erhöhung oder Erniedrigung des Blutdrucks. Es besteht jedoch die Möglichkeit von schwerwiegenderen Verläufen (einschließlich tödlicher Verläufe) bei wesentlich höherer Dosierung als die therapeutisch übliche Dosis, insbesondere bei gemischter Intoxikation.

Die Behandlung einer Überdosierung umfasst die Gabe von Aktivkohle, Unterstützung der Vitalfunktionen und symptomatische Behandlung. Falls notwendig, ist eine Magenspülung in Erwägung zu ziehen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressivum

ATC-Code: NO6AX11

Mirtazapin ist ein zentral wirksamer, präsynaptisch angreifender alpha₂-Antagonist, der die noradrenerge und serotonerge Übertragung im zentralen Nervensystem verstärkt. Die Verstärkung der serotonergen Übertragung wird spezifisch durch 5-HT₁-Rezeptoren vermittelt, da 5-HT₂- und 5-HT₃-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden. Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkung bei, das S(+)-Enantiomer durch Blockade der alpha₂- und 5-HT₂-Rezeptoren und das

R(–)-Enantiomer durch Blockade der 5-HT₃-Rezeptoren.

Die Histamin-H₁-antagonistische Wirkung von Mirtazapin ist verantwortlich für seine sedierenden Eigenschaften. Es hat praktisch keine anticholinerge Wirkung und, in therapeutischen Dosen, keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre System.

Kinder und Jugendliche
Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien an Kindern zwischen 7 und 18 Jahren mit einer depressiven Erkrankung (n=259), in denen in den ersten vier Wochen eine flexible Dosierung (15-45 mg Mirtazapin) und in den darauffolgenden vier Wochen eine feste Dosierung (15, 30 oder 45 mg Mirtazapin) angewendet wurde, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Mirtazapin und Placebo im primären Endpunkt und in allen sekundären Endpunkten zeigen. Eine signifikante Gewichtszunahme (≥7 %) wurde bei 48,8 % der mit Mirtazapin behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 5,7 % im Placebo-Arm. Urtikaria (11,8 % versus 6,8 %) und Hypertriglyzeridämie (2,9 % versus 0 %) wurden auch häufig beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird der wirksame Bestandteil Mirtazapin rasch und gut resorbiert (Bioverfügbarkeit ca. 50%), maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Mirtazapin beträgt ca. 85%. Der steady state wird nach 3-4 Tagen erreicht, danach erfolgt keine weitere Akkumulation. Innerhalb des empfohlenen Dosierungsbereichs zeigt Mirtazapin eine lineare Kinetik.

Metabolismus und Elimination

Mirtazapin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb weniger Tage mit dem Urin und den Faeces ausgeschieden. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über Demethylierung und Oxidation, gefolgt von Konjugation. In-vitro-Daten mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist. Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und zeigt das gleiche pharmakokinetische Profil wie die Muttersubstanz.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit beträgt 20-40 Stunden, wobei gelegentlich auch längere Halbwertszeiten von bis zu 65 Stunden gemessen wurden. Kürzere Halbwertszeiten wurden bei jüngeren Männern beobachtet.

Spezielle Patientengruppen

Bei Nieren- oder Leberinsuffizienz kann die Mirtazapin-Clearance verringert sein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Kanzerogenität, Gentoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur chronischen Toxizität bei Ratten oder Hunden und in Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten oder Kaninchen zeigte Mirtazapin keine klinisch relevanten Wirkungen. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen mit hohen Dosierungen, die die maximalen humantherapeutischen Dosen um das 20- und 17-fache auf mg/m²-Basis überstiegen, wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Es zeigte sich jedoch eine erhöhte Verlustrate nach Implantation, ein verringertes Geburtsgewicht und eine verringerte Überlebensrate der Nachkommen während der ersten drei Tage der Laktation. In einer Reihe von

Tests zum Nachweis von Genmutationen sowie von Chromosomen- und DNA-Schädigungen zeigte Mirtazapin keine genotoxischen Effekte. Schilddrüsentumore bei Ratten und hepatozelluläre Neoplasien bei Mäusen, die in Kanzerogenitätsstudien auftraten, wurden als Spezies-spezifische, nicht auf einer genotoxischen Wirkung basierende Befunde eingestuft, wie sie unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen leberenzyminduzierender Substanzen auftreten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mirtazapin-biomo 15 mg/- 30 mg/- 45 mg :

Tablettenkern

Lactose

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

mirtazapin-biomo 15 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid–oxid x H₂O (E172)

Chinolingelb (E104)

mirtazapin-biomo 30 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid–oxid x H₂O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II, III)-oxid (E172)

mirtazapin-biomo 45 mg:

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Hypromellose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

Blisterpackung im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/PVdC-Al-Blisterpackung.

mirtazapin-biomo 15 mg/-30 mg/- 45 mg:

Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Str. 3

53773 Hennef

Tel. 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. Zulassungsnummern

mirtazapin-biomo 15 mg: 59884.00.00

mirtazapin-biomo 30 mg: 59884.01.00

mirtazapin-biomo 45 mg: 59884.02.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassung

23.08.2004

10. Stand der Information

02/2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

spcde-b250-110207clear.rtf Seite 15 von 15 Februar 2011

Public Assessment Report