Document: 16.08.2005   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 16.08.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Gebrauchsinformation und Fachinformation

Mito-extra

Wirkstoff: Mitomycin C

Verschreibungspflichtig

Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien

Eine Injektionsflasche mit 500 mg Trockensubstanz enthält 20 mg Mitomycin C.

Eine Injektionsflasche mit 1000 mg Trockensubstanz enthält 40 mg Mitomycin C.

Natriumchlorid

Blasentumore, Magenkarzinome, Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom, Kolon-Rektum-Karzinom, Mammakarzinom, Leberzellkarzinom, Zervixkarzinom, Oesophaguskarzinom, Karzinome im Kopf- und Halsbereich, chronisch myeloische Leukämie, Osteosarkom.

Bei systemischer Therapie:

Panzytopenie oder eine isolierte Leukothrombopenie, eine hämorrhagische Diathese, akute Infekte sowie eine Überempfindlichkeit gegenüber Mitomycin C sind absolute Kontraindikationen.

Relative Kontraindikationen sind restriktive oder obstruktive Lungenventilations-, Nierenfunktions-, Leberfunktionsstörungen- und/oder ein schlechter Allgemeinzustand. Eine weitere Kontraindikation kann eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Radiotherapie oder andere zytostatische Therapie sein.

Mitomycin C ist als Immunsuppressivum nicht geeignet.

Mitomycin C darf nicht intraarteriell verabreicht werden.

Bei intravesikaler Therapie:

Eine relative Kontraindikation ist eine Harnblasenentzündung.

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund seiner nachgewiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin C in der Schwangerschaft und während der Laktation nicht gegeben werden.

Außerdem sollten Patienten in geschlechtsreifem Alter während der Therapie kontrazeptive Maßnahmen treffen bzw. zur Abstinenz angehalten werden. Diese Maßnahmen sind bis 3 Monate nach Abschluß der Therapie fortzusetzen.

Die Behandlung bei Säuglingen und Kleinkindern darf erst nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Bei systemischer Therapie tritt regelmäßig eine Knochenmarksuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4 - 6 Wochen manifestieren, nach längerer Anwendung kumulieren und erfordert deshalb häufig eine individuelle Dosisanpassung.

Die überwiegende Zahl der Patienten erleidet eine gastro-intestinale Toxizität mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und unterschiedlich stark ausgeprägtem Erbrechen. Seltener werden Schleimhautschäden in Form einer Stomatitis und/oder Durchfälle beobachtet.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden.

Während die pulmonale Toxizität mit Steroiden gut behandelbar ist, ist das Auftreten einer Nephrotoxizität mit Hämolyse (MAHA-Syndrom) zumeist therapierefraktär und damit letal. Das MAHA-Syndrom wurde bisher bei Dosen von über 30 mg Mitomycin C/m²Körperoberfläche beobachtet und scheint dosisabhängig aufzutreten.

Seltene Nebenwirkungen sind die Manifestation einer Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklin-Therapie sowie eine venoocclusive Erkrankung der Leber.

Eine komplette Alopezie tritt nach Monochemotherapie mit Mitomycin C nur selten auf.

Bei nicht sachgerechter Injektionstechnik kommt es zu Schädigungen des umliegenden Gewebes.

Intravesikale Therapie:

Dysurie oder eine Zystitis, unter Umständen hämorrhagischer Natur, können auftreten. In Einzelfällen wurde von schweren Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Cystitis) berichtet. Stenosen aufgrund einer direkt toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikationen nicht auszuschließen. Schmerzen beim Harnlassen, Harndrang und Exantheme können auftreten.

Mitomycin C kann durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen.

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytostatika, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B₆) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust des Mitomycin C.

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin C-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann durch Mitomycin C verstärkt werden.

Wegen der knochenmarktoxischen Wirkung von Mitomycin C müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.

Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.

Mitomycin C ist eine mutagene , potentiell auch beim Menschen karzinogene Substanz.

Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.

Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.

entfällt

Die Anwendung von Mitomycin C darf nur bei strenger Indikationsstellung unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf. In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin C zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Als Dosierung können 10 - 20 mg/m²Körperoberfläche alle 6 - 8 oder 8 - 12 mg/m²Körperoberfläche alle 3 - 4 Wochen empfohlen werden.

In der Kombinationstherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.

Bei der intravesikalen Therapie werden 20 - 40 mg in 20 - 40 ml Wasser für Injektionszwecke wöchentlich in die Blase instilliert. Bei der intravesikalen Anwendung soll der Urin-pH höher als pH 6 sein.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vortherapie und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.

Mito-extra ist zur intravenösen Injektion oder Infusion oder intravesikalen Instillation nach Auflösen bestimmt. Als Lösungsmittel eignen sich Wasser für Injektionszwecke bzw. isotonische Kochsalzlösung für Injektionszwecke. Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 1 mg Mitomycin C pro ml enthalten.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort verbraucht werden.

Mitomycin C darf nur von erfahrenen Onkologen angewendet werden.

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen. Da effektive Gegenmittel nicht verfügbar sind, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht zu üben.

Pharmakologische Eigenschaften

Mitomycin C ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin C nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger der RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylantien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G₀) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe von 10 - 20 mg/m²Mitomycin C wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4 - 3,2 µg/ml gemessen. Die biologische Halbwertzeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab.

Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze. In Tierversuchen wurden nach intravenöser Applikation hohe Konzentrationen von Mitomycin in Niere, Muskel, Herz, Lunge, Zunge, Urin und Galle gemessen. In der Zerebrospinalflüssigkeit konnten lediglich sehr geringe Mitomycin-Konzentrationen nachgewiesen werden, die bei Übertragung dieser Ergebnisse auf die Anwendung von Mitomycin am Menschen nicht für eine therapeutische Anwendung ausreichen würden. Ergebnisse aus entsprechenden Untersuchungen am Menschen liegen jedoch nicht vor. In der Leber wird Mitomycin auf anaerobe Weise hauptsächlich im mikrosomalen Bereich metabolisiert.

Durch unterschiedliche Leberfunktionen erklärt man sich z.Z. Schwankungen in der Plasmahalbwertszeit, die für t _{½ α}bei 4-8 Minuten, für t_1/2βbei 30-70 Minuten liegen. Während der Eliminationsphase werden höhere Mitomycinkonzentrationen in der Gallenflüssigkeit als im Plasma gemessen, so dass ein enterohepatischer Kreislauf für Mitomycin diskutiert wird. Teile des Medikamentes werden renal durch glomeruläre Filtration eliminiert.Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Rolle.

Bei der intravesikalen Therapie wird Mitomycin C in nur unwesentlichen Dosen resorbiert, so dass in der Regel nicht mit systemischen Nebenwirkungen gerechnet werden muss.

Toxikologie

Mitomycin C besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.

Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin C zusammen mit Blut aus dem Blutgefäß in das umliegende Gewebe austritt. Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion ist nach Entfernen der liegenden Kanüle eine großflächige Unterspritzung des Paravasats mit 5.000 E Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung durchzuführen. Während der nächsten 24 Stunden Abdeckung des Paravasats mit Eisbeuteln. Anschließend Lokalbehandlung mit einer 1%igen Hydrocortison-Creme.

Packungen ohne Lösungsmittelbeutel: 4 Jahre

Packungen mit Lösungsmittelbeutel: 2 Jahre

Vor Licht schützen

OP mit 1 Durchstechflasche mit 500 mg / 1000 mg Trockensubstanz

OP mit 5 Durchstechflaschen mit 500 mg / 1000 mg Trockensubstanz

OP mit 1 Durchstechflasche mit 500 mg / 1000 mg Trockensubstanz und Lösungsmittelbeutel, 1 Tiemann-Katheter beiliegend

OP mit 5 Durchstechflaschen mit 500 mg / 1000 mg Trockensubstanz und Lösungsmittelbeuteln, 5 Tiemann-Katheter beiliegend

August 2005

medac

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

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