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Mito-Medac-Proinfusione

Document: 21.11.2012   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Mito-medac-proinfusione


Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Durchstechflasche Mito-medac-proinfusione mit 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält:

20 mg Mitomycin


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung in einer Durchstechflasche


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.


Bei intravenöser Gabe ist es in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei folgenden metastasierenden Tumoren wirksam:


Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Mitomycin ist zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung nach Auflösen bestimmt.

Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:


Intravenöse Anwendung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht.

Als Dosierung können 10 – 20 mg/m2Körperoberfläche alle 6 – 8 Wochen oder 8 – 12 mg/m2Körperoberfläche alle 3 – 4 Wochen empfohlen werden.

In der Kombinationstherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.


Intravesikale Anwendung

Bei der intravesikalen Therapie werden 20 – 40 mg Mitomycin in 20 – 40 ml steriler 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung wöchentlich in die Blase instilliert.

Bei der intravesikalen Anwendung soll der Urin-pH höher als pH 6 sein.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vortherapie und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.


4.3 Gegenanzeigen


Bei systemischer Therapie

Panzytopenie oder eine isolierte Leuko-/Thrombopenie, eine hämorrhagische Diathese, akute Infekte sowie eine Überempfindlichkeit gegenüber Mitomycin oder einen der sonstigen Bestandteile sind absolute Kontraindikationen.


Relative Kontraindikationen sind restriktive oder obstruktive Lungenventilations-, Nierenfunktions-, Leberfunktionsstörungen und/oder schlechter Allgemeinzustand. Eine weitere Kontraindikation kann eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Radiotherapie oder andere zytostatische Therapie sein.


Mitomycin ist als Immunsuppressivum nicht geeignet.


Bei intravesikaler Therapie

Das Vorliegen einer Blasenwandperforation ist eine absolute Kontraindikation.

Eine relative Kontraindikation ist eine Harnblasenentzündung.


Während der Behandlung mit Mitomycin darf nicht gestillt werden.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Wegen der knochenmarktoxischen Wirkungen von Mitomycin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.


Die Anwendung von Mitomycin darf nur bei strenger Indikationsstellung, unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter und von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten erfolgen.


Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.


Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.


Mitomycin ist eine mutagene, potentiell auch beim Menschen karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.


Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.


Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen bei intravenöser Anwendung:


Vor Therapiebeginn


Während der Therapie


Eine Durchstechflasche mit 20 mg Mitomycin enthält 8,2 mmol (188 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytostatika, Bestrahlung) sind möglich.


Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.


Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust von Mitomycin.


Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.


Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Fertilität und Empfängnisverhütung

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.


Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin

über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Schwangerschaft

Mitomycin wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.


Stillzeit

Mitomycin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Mitomycin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Die häufigsten Nebenwirkungen von Mitomycin bei systemischer Verabreichung bestehen in gastrointestinalen Beschwerden, wie Übelkeit und Erbrechen sowie in einer Knochenmarksuppression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombopenie. Diese Knochenmarksuppression tritt bei bis zu 65% der Patienten auf. Da sie bei längerer Anwendung kumulativ ist, ist sie häufig dosislimitierend.


Häufigkeitsangaben:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig (≥1/10)

Knochenmarksuppression, Leukopenie, Thrombopenie

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Lebensbedrohliche Infektion, Sepsis,

hämolytische Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Schwere allergische Reaktion

Herzerkrankungen

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig (≥1/100, <1/10)

Interstitielle Pneumonie, Atemnot, Husten, Kurzatmigkeit

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Pulmonaler Hypertonus, venookklusive Erkrankung der Lunge (PVOD)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig (≥1/10)

Übelkeit, Erbrechen

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Mukositis, Stomatitis, Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Leberfunktionsstörung, Transaminasenerhöhung, Ikterus, venookklusive Erkrankung der Leber (VOD)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig (≥1/100, <1/10)

Lokale Exantheme, allergischer Hautausschlag, Kontaktdermatitis, Palmar-Plantar-Erythem

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Alopezie

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Generalisierte Exantheme

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig (≥1/100, <1/10)

Nierenfunktionsstörung, Anstieg des Serumkreatinins, Glomerulopathie

Bei intravesikaler Anwendung:

Zystitis, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Hämaturie, lokale Blasenwandirritation

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Hämolytisch-Urämisches Syndrom (HUS),

mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA-Syndrom)

Sehr selten (<1/10.000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Bei intravesikaler Anwendung:

nekrotisierende Zystitis, allergische (eosinophile) Zystitis, Stenosen der ableitenden Harnwege, Einschränkung der Blasenkapazität

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig (≥1/100, <1/10)

Bei Paravasation: Zellulitis, Gewebsnekrosen

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Fieber, Anorexie

Bei systemischer Therapie tritt regelmäßig eine Knochenmarksuppression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4 – 6 Wochen manifestieren, nach längerer Anwendung kumulieren und erfordert deshalb häufig eine individuelle Dosisanpassung (siehe auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Mit der Knochenmarksuppression kann eine lebensbedrohliche Infektion bzw. Sepsis mit potentiell tödlichem Ausgang einhergehen.


Die überwiegende Zahl der Patienten erleidet eine gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit und unterschiedlich stark ausgeprägtem Erbrechen.


Gelegentlich werden Mukositis, Stomatitis und/oder Durchfälle beobachtet.


Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonie oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Eine pulmonale Beteiligung führt häufig zu zunehmender Atemnot und nicht-produktivem Husten, kann sich jedoch auch in plötzlich einsetzender Kurzatmigkeit manifestieren. Die pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.


Selten wurden Fälle eines pulmonalen Hypertonus und einer venookklusiven Erkrankung der Lunge (PVOD) beschrieben.

Die Nierentoxizität von Mitomycin kann zu rasch-progressiv oder chronisch-progressiv verlaufenden Nierenfunktionsstörungen (Anstieg des Serumkreatinins, Glomerulopathie) führen. Bei Auftreten eines hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombozytopenie) sind letale Verläufe häufig. Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die eine wesentliche Rolle bei der Manifestation der Symptome zu spielen scheinen, mittels Staphylococcus-Protein A evtl. angezeigt erscheinen.


Das MAHA-Syndrom wurde bisher bei Dosen von > 30 mg Mitomycin/m² Körperoberfläche beobachtet und scheint dosisabhängig zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen.


Seltene Nebenwirkungen sind die Manifestation einer Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie.


Mitomycin ist potentiell hepatotoxisch. Dies führt selten zu Leberfunktionsstörungen (z.B. Transaminasenerhöhung, Ikterus). Selten tritt eine venookklusive Erkrankung der Leber (VOD) auf. Gelegentlich treten Fieber sowie Anorexie auf.


Gelegentlich kann eine Alopezie auftreten, die meist reversibel ist.


In Einzelfällen wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet.


Vor allem bei der intravesikalenTherapie können allergische Hautreaktionen in Form lokaler Exantheme (z.B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen) und generalisierte Exantheme auftreten.


Bei der intravesikalen Therapie können eine Zystitis, u.U. hämorrhagischer Natur, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie, Hämaturie sowie eine lokale Blasenwandirritation auftreten. Bei Auftreten einer Zystitis sollte diese symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt werden. In den meisten Fällen kann die Therapie mit Mitomycin, ggf. dosisreduziert, fortgesetzt werden. In Einzelfällen ist eine allergische (eosinophile) Zystitis beschrieben worden, die zum Therapieabbruch zwang.


Stenosen der ableitenden Harnwege aufgrund einer direkt toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikation nicht auszuschließen.


Sehr selten wurde über Fälle einer nekrotisierenden Zystitis berichtet.


In Einzelfällen kann es zu einer Einschränkung der Blasenkapazität kommen.


Paravasate

Bei nicht sachgerechter Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe kommt es häufig zu Zellulitis mit schweren Schädigungen des Gewebes (Nekrosen). Als therapeutische Maßnahmen werden die lokale Applikation von Dimethylsulfoxid (DMSO 99%) sowie die Anwendung trockener Kälte empfohlen. Ein (plastischer) Chirurg sollte frühzeitig (innerhalb von 72 Stunden) hinzugezogen werden.


4.9 Überdosierung


Symptome

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere, engmaschige hämatologische Kontrolle erfolgen.


Therapeutische Maßnahmen

Da effektive Gegenmittel nicht verfügbar sind, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht geboten.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere zytostatische Antibiotika, ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylanzien.


Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit anti-neoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans

erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (GO) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach intravenöser Gabe von 10 – 20 mg/m2Mitomycin wurden maximale Plasmaspiegel von 0,4 – 3,2 µg/ml gemessen. Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab. Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze.

Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Leber. Entsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Rolle.

Bei der intravesikalen Therapie wird Mitomycin in nur unwesentlichen Dosen resorbiert, so dass in der Regel nicht mit systemischen Nebenwirkungen gerechnet werden muss.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu einer Hemmung der Spermiogenese.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.


Bei paravenöser Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Sonstige Bestandteile


Natriumchlorid


6.2 Inkompatibilitäten


Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Mito-medac-proinfusione, Durchstechflaschen mit 20 mg Mitomycin

4 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Nicht über 25 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Mito-medac-proinfusione, 1 Durchstechflasche mit 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 mg Mitomycin.


Packungen mit 1 Durchstechflasche

Packungen mit 5 Durchstechflaschen


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur Injektion oder Infusion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Mito-medac-proinfusione, 20 mg wird in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.

Sollte sich das Pulver nicht sofort lösen, bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung stehen lassen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten klar lösen.


Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravesikalen Anwendung

Der Inhalt von 1 - 2 Durchstechflaschen Mito-medac-proinfusione (20 mg) (entsprechend 20 – 40 mg Mitomycin) wird in 20 – 40 ml steriler 0,9 %iger Natriumchlorid-Lösung gelöst.


Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflaschen ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Da bisher keine ausreichenden Untersuchungsergebnisse zur chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung vorliegen sowie aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung mit Wasser für Injektionszwecke oder steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.


Mito-medac-proinfusione darf nicht in Mischspritzen verwendet werden. Andere Injektionslösungen oder Infusions­lösungen müssen getrennt verabreicht werden.

Die Injektion muss streng intravasal erfolgen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER


medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Fehlandtstr. 3

20354 Hamburg

Telefon: 04103 – 8006-0

Telefax: 04103 – 8006-100


8. ZULASSUNGSNUMMER


2627.00.00


9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


04.01.1983


STAND DER INFORMATION


November 2012


VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig.

spc (DE) Mito-medac-proinfusione

National version: 09.11.2012

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