Mito-Medac
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Mito-medac
Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche Mito-medac mit 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 mg Mitomycin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Blasentumoren, Magen-, Bronchial-, Pankreas-, Kolon-, Rektum-, Mamma-, Leberzell-, Zervix-, Ösophaguskarzinom, Karzinome im Kopf-Halsbereich, chronisch-myeloische Leukämie, Osteosarkom.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Mitomycin darf nur von erfahrenen Onkologen angewendet werden.
Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:
In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Als Dosierung können 10 – 20 mg/m² KOF alle 6 – 8 Wochen oder 8 – 12 mg/m² KOF alle 3 – 4 Wochen empfohlen werden.
In der Kombinationstherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.
Zur intravesikalen Instillation werden zur Therapie jeweils 20 – 40 mg Mitomycin, entsprechend 1 – 2 Durchstechflaschen Mito-medac, gelöst in 20 – 40 mg Wasser für Injektionszwecke, bzw. jede Durchstechflasche gelöst im beiliegenden Lösungsmittelbeutel, instilliert, im Durchschnitt 20 Instillationen. Zur Rezidivprophylaxe, z. B. nach transurethraler Resektion, wird jeweils der Inhalt einer Durchstechflasche Mito-medac, gelöst im beiliegenden Lösungsmittelbeutel instilliert; im Durchschnitt 20 Instillationen im Abstand von jeweils 14 Tagen.
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vortherapie und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.
4.3 Gegenanzeigen
Verminderte Knochenmarkfunktionen (Leukopenie, Thrombopenie), Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese), Leber-, Lungen- und Nierenschäden, schlechter Allgemeinzustand, bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitomycin, bestehende Blasenentzündungen vor einer intravesikalen Anwendung, Schwangerschaft, Stillzeit.
Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 3 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin aus dem Blutgefäß in das umliegende Gewebe austritt. Nekrosen können auch verzögert und vom Injektionsort entfernt auftreten. Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion ist mit der liegenden Kanüle möglichst viel vom Zytostatikum zu entfernen. Mit einer dünnen Nadel wird versucht, den Erguss zu aspirieren. Eine großflächige Unterspritzung des Paravasats mit 5000 Einheiten Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung kann durchgeführt werden.
Eine äußerliche Anwendung von Dimethylsulfoxyd (DMSO) kann Ulcerationen nach paraversaler Injektion vermeiden: Das betroffene Areal und seine Umgebung werden alle 6 Stunden mit einem DMSO-getränkten Watteträger betupft. Die Behandlung sollte einige Tage durchgeführt werden. Diese Behandlung kann ebenfalls bei verzögert auftretenden Nekrosen, die vom Injektionsort entfernt liegen, versucht werden.
Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.
Mitomycin ist eine mutagene, potentiell auch beim Menschen karzinogene Substanz.
Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.
Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.
Eine Durchstechflasche mit 20 mg Mitomycin enthält 8,2 mmol (188 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytostatika, Bestrahlung) sind möglich.
Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.
Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust von Mitomycin.
Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.
Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Aufgrund seiner nachgewiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin in der Schwangerschaft und während der Stillzeit nicht gegeben werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Mitomycin kann durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienbarkeit von Maschinen führen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei systemischer Therapie tritt regelmäßig eine Knochenmarksuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4 – 6 Wochen manifestieren, nach längerer Anwendung kumulieren und erfordert deshalb häufig eine individuelle Dosisanpassung.
Leberschäden treten selten auf, ebenso Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit, gelegentlich Haarschwund sowie Schleimhautschäden (Stomatitis, Durchfall).
Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden.
Bei einer präventiven Gabe von Steroiden wird das Auftreten von Lungentoxizität sehr selten beobachtet. Steroide eignen sich zur Behandlung bereits bestehender Lungentoxizität.
Die Nierentoxizität äußert sich als hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS). Die klinischen Hauptsymptome sind: Thrombopenie, MAHA (mikroangiophatisch-hämolytische Anämie) und Niereninsuffizienz. Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die eine wesentliche Rolle bei der Manifestation der Symptome zu spielen scheinen, mittels Staphylococcus-Protein A evtl. angezeigt erscheinen.
Seltene Nebenwirkungen sind die Manifestation einer Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie sowie eine venookklusive Erkrankung der Leber.
Bei ungenauer Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwere Schädigungen des Gewebes (Nekrosen); deshalb sollte nur in möglichst große Gefäße injiziert werden.
Vor allem nach intravesikaler Anwendung kann Mitomycin allergische Erscheinungen hervorrufen. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um eine Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen; es können jedoch auch generalisierte Exantheme auftreten. Ebenfalls kann eine Zystitis auftreten, die symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt werden soll.
In Einzelfällen wurde von schweren Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis) berichtet. Stenosen aufgrund einer direkt toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikationen nicht auszuschließen.
4.9 Überdosierung
Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zu Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere engmaschige, hämatologische Kontrolle erfolgen. Da effektive Gegenmittel nicht verfügbar sind, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht zu üben.
Die myelosuppressive Wirkung von Mitomycin kann u.U. durch posttherapeutische Applikation von Vitamin B6(200 mg/10 mg Mitomycin) gemildert werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere zytostatische Antibiotika, ATC-Code: L01DC03
Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.
Das Antibiotikum Mitomycin entfaltet seine zytostatischen Eigenschaften nach Metabolisierung. Nach Reduktion des vorliegenden Chinons zu einem Hydrochinon wird die Methoxygruppe abgespalten, der Aziridinring geöffnet und die Urethanseitenkette abgespalten.
Es entsteht dabei ein bifunktionelles Alkylans, das auch in der Lage ist, die komplementären DNS-Stränge quer zu vernetzen. Eine weitere alkylierende Gruppe kann an der Aminogruppe des Hydrochinonringes entstehen. Mitomycin wirkt in der späten G1-, in der S-und in der G2-Phase des Zellzyklus.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In der Leber wird Mitomycin auf anaerobe Weise hauptsächlich im mikrosomalen Bereich metabolisiert.
Durch unterschiedliche Leberfunktionen erklärt man sich zz. Schwankungen in der Plasmahalbwertszeit, die für t ½ a bei 4 – 8 Minuten, für t1/2bbei 30 – 70 Minuten liegen. Während der Eliminationsphase werden höhere Mitomycin-Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit als im Plasma gemessen, so dass ein enterohepatischer Kreislauf für Mitomycin diskutiert wird. Teile des Medikamentes werden renal durch glomeruläre Filtration eliminiert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierversuchen wurden nach intravenöser Applikation hohe Konzentrationen von Mitomycin in Niere, Muskel, Herz, Lunge, Zunge, Urin und Galle gemessen. In der Zerebrospinalflüssigkeit konnten lediglich sehr geringe Mitomycin-Konzentrationen nachgewiesen werden, die bei Übertragung dieser Ergebnisse auf die Anwendung von Mitomycin am Menschen nicht für eine therapeutische Anwendung ausreichen würden. Ergebnisse aus entsprechenden Untersuchungen am Menschen liegen jedoch nicht vor.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Mito-medac, Durchstechflasche mit 20 mg Mitomycin und Instillations-Set
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Mito-medac, 1 Durchstechflasche mit 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 mg Mitomycin.
1 Beutel Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 ml sterile 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung.
Packungen mit 1 Durchstechflasche, 1 Beutel mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung, 1 Tiemann-Katheter und 1 Nelaton-Katheter. (N1)
Packungen mit 4 Durchstechflaschen, 4 Beuteln mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung, 4 Tiemann-Kathetern und 4 Nelaton-Kathetern. (N1)
Packungen mit 5 Durchstechflaschen, 5 Beuteln mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung, 5 Tiemann-Kathetern und 5 Nelaton-Kathetern. (N1)
Packungen mit 6 Durchstechflaschen, 6 Beuteln mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung, 6 Tiemann-Kathetern und 6 Nelaton-Kathetern. (N1)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur Injektion oder Infusion
Der Inhalt einer Durchstechflasche Mito-medac, 20 mg wird in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.
Sollte sich das Pulver nicht sofort lösen, bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung stehen lassen. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 2 Minuten klar lösen.
Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravesikalen Anwendung
Der Inhalt von 1 - 2 Durchstechflaschen Mito-medac (20 mg) (entsprechend 20 – 40 mg Mitomycin) wird in 20 – 40 ml steriler 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung gelöst.
Bei Verwendung des Instillations-Sets ist die entsprechende Gebrauchsanweisung zu beachten.
Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.
Der Inhalt der Durchstechflaschen ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Da bisher keine ausreichenden Untersuchungsergebnisse zur chemischen und physikalischen Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung vorliegen sowie aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung mit Wasser für Injektionszwecke oder steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
Mito-medac darf nicht in Mischspritzen verwendet werden. Andere Injektionslösungen oder Infusionslösungen müssen getrennt verabreicht werden.
Die Injektion muss streng intravasal erfolgen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Telefon: +49(0)4103 8006-0
Telefax: +49(0)4103 8006-100
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
394.02.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
08.08.1983
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2009
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
12