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Mitomycin 10 Mg Hexal

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Mitomycin 10 mg HEXAL®

Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Durchstechflasche mit 110 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 10 mg Mitomycin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung oder Lösung zur intravesikalen Anwendung


Blau-violettes, geruchloses Pulver (Lyophilisat).


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt. Bei intravenöser Gabe ist es in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei folgenden Tumoren wirksam:


Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Mitomycin darf nur bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.


Dosierung

Intravenöse Anwendung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Als Dosierung können 10 - 20 mg/m2Körperoberfläche (KOF) alle 6 - 8 Wochen oder 8 - 12 mg/m2KOF alle 3 - 4 Wochen empfohlen werden.


In der Kombinationschemotherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.


Intravesikale Anwendung

Zur intravesikalen Instillation werden zur Therapie jeweils 20 - 40 mg Mitomycin, entsprechend 2 - 4 Durchstechflaschen Mitomycin 10 mg HEXAL®, gelöst in 20 - 40 ml Wasser für Injektionszwecke verabreicht.


Bei der intravesikalen Anwendung sollte der Urin einen pH-Wert von 6 aufweisen.


Dosisreduktion

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung und bei älteren Patienten muss die Dosis reduziert werden.


Art der Anwendung

Mitomycin 10 mg HEXAL®ist bestimmt zur intravenösen Injektion oder Infusion oder zur intravesikalen Instillation nach Auflösen des Pulvers.


Für Hinweise zum Auflösen des Pulvers vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.


Hinweis

Zur Vermeidung von Nekrosen sollte nur in möglichst große Gefäße gespritzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).


4.3 Gegenanzeigen



Mitomycin darf nicht intraarteriell verabreicht werden.


Eine weitere Kontraindikation kann eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Radiotherapie oder andere zytostatische Therapie sein.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Im Folgenden wird beschrieben, wann Mitomycin nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden darf. Dies gilt auch, wenn diese Angaben früher einmal zutrafen.


Bei systemischer Behandlung

- Restriktive und obstruktive Lungenfunktionsstörung

- Nierenfunktionsstörung

- Leberfunktionsstörung

- Schlechter Allgemeinzustand


Bei intravesikaler Behandlung

- Vorbestehender Zystitis (Harnblasenentzündung)


Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen bei intravenöser Anwendung

Vor Therapiebeginn

- Kompletter Blutstatus

- Lungenfunktionsprüfung bei Verdacht auf eine vorbestehende Lungenfunktionsstörung

- Nierenfunktionsprüfung zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz

- Leberfunktionsprüfung zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz


Während der Therapie

- Regelmäßige Überprüfung des Blutstatus

- Engmaschige Überwachung der Nierenfunktion


Mitomycin ist als Immunsuppressivum nicht geeignet.


Bei älteren Patienten muss die Dosis reduziert werden.


Wegen der knochenmarktoxischen Wirkung von Mitomycin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten. Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.


Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.


Bei präventiver Gabe von Steroiden wird das Auftreten von Lungentoxizität sehr selten beobachtet. Steroide eignen sich auch zur Behandlung einer bereits bestehenden Lungentoxizität.


Eine Zystitis wird symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt.


Mitomycin ist eine mutagene, potenziell auch bei Menschen karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.


Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.


Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten. Männern, die mit Mitomycin behandelt werden, wird empfohlen, sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.


Paravasate

Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin aus dem Blutgefäß in das umliegende Gewebe austritt. Nekrosen können auch verzögert und vom Injektionsort entfernt auftreten (siehe Abschnitt 4.8).


Therapie von Paravasaten

Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion ist mit der liegenden Kanüle möglichst viel vom Zytostatikum zu entfernen. Mit einer dünnen Nadel wird versucht, den Erguss zu aspirieren. Eine großflächige Unterspritzung des Paravasats mit 5.000 I.E. Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung kann durchgeführt werden.


Durch äußerliche Anwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) kann Ulzerationen nach paravasaler Injektion vorgebeugt werden. Dazu werden das betroffene Areal und seine Umgebung alle 6 Stunden mit einem DMSO-getränkten Watteträger betupft. Die Behandlung sollte über mehrere Tage durchgeführt werden. Die Behandlung mit DMSO kann auch bei verzögert auftretenden Nekrosen, die vom Injektionsort entfernt liegen, versucht werden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Chemotherapeutika und Radiotherapie

Eine Verstärkung der Myelotoxizität durch gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarktoxischer Behandlungsmethoden (insbesondere Behandlung mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung) ist möglich.


Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann durch Mitomycin verstärkt werden.


Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität von Mitomycin verstärken.


Vitamine

Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zum Wirkungsverlust von Mitomycin.


Impfstoffe

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Mitomycin wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.


Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Mitomycin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit schwerwiegender Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder in Form einer Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muss die Therapie unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei systemischer Therapie tritt regelmäßig eine Knochenmarksuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Die Knochenmarksuppression kann verzögert auftreten (maximale Ausprägung nach 4 - 6 Wochen) und nach längerer Anwendung kumulieren. Häufig ist eine individuelle Anpassung der Dosierung erforderlich.


Es kann zu Hämolyse kommen (siehe Abschnitt 4.4).


Herzerkrankungen

Selten tritt eine Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie auf.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Eine pulmonale Beteiligung führt häufig zu zunehmender Atemnot und nicht-produktivem Husten, kann sich jedoch auch in plötzlich einsetzender Kurzatmigkeit manifestieren. Die pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar (siehe Abschnitt 4.4).


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Die überwiegende Zahl der Patienten erleidet eine gastrointestinale Toxizität mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und unterschiedlich stark ausgeprägtem Erbrechen. Gelegentlich werden Schleimhautschäden in Form einer Stomatitis und/oder Durchfälle beobachtet.


Leber- und Gallenerkrankungen

Mitomycin ist potenziell hepatotoxisch. Dies führt selten zu Leberfunktionsstörungen (z. B. Transaminasenerhöhung, Ikterus). Ebenfalls selten tritt eine veno-okklusive Erkrankung der Leber auf.


Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich kann Haarausfall auftreten. Eine komplette Alopezie tritt nach Monochemotherapie mit Mitomycin nur selten auf.


Allergische Hautreaktionen (z. B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen, generalisierte Exantheme) können auftreten.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Die Nierentoxizität von Mitomycin kann zu rasch-progressiv oder chronisch-progressiv verlaufenden Nierenfunktionsstörungen führen. Bei Auftreten eines hämolytischen-urämischen Syndroms (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombopenie) sind letale Verläufe häufig. Das MAHA-Sydrom wurde bisher bei Dosen von > 30 mg Mitomycin/m2KOF beobachtet und scheint dosisabhängig zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. (siehe Abschnitt 4.4)


Bei der intravesikalen Therapie können Harndrang, Dysurie oder eine Zystitis (siehe Abschnitt 4.4), unter Umständen hämorrhagischer Natur auftreten. In Einzelfällen wurden schwere Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis) beobachtet. Stenosen aufgrund einer toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikationen nicht auszuschließen.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei nicht sachgerechter Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe kommt es zu schweren Schädigungen des Gewebes (Nekrosen) (siehe Abschnitt 4.4).


4.9 Überdosierung


Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung muss mit schwerwiegender Myelotoxizität bis hin zu Myelophthise (Anämie durch Knochenmarkschwund) gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch manifest wird. Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann bis zu 4 Wochen betragen.


Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss das Blutbild längerfristig engmaschig überwacht werden.


Therapie bei Intoxikation

Wirksame Gegenmittel sind nicht bekannt.


Die myelosuppressive Wirkung von Mitomycin kann unter Umständen durch posttherapeutische Applikation von Vitamin B6(200 mg/10 mg Mitomycin) gemildert werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: zytotoxisches Antibiotikum aus der Gruppe der Alkylantien, ATC-Code: L01DC03


Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger der RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferiende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS- Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach i.v. Applikation ist Mitomycin in allen Geweben außer im Gehirn, in der Milz und in der Haut nachweisbar.


Schwankungen in der Plasmahalbwertszeit, die für t1/2α bei 4-8 Minuten, für t1/2βbei 30 - 70 Minuten liegen, erklärt man sich zur Zeit durch unterschiedliche Leberfunktionen. In der Leber wird Mitomycin auf anaerobem Weg hauptsächlich im mikrosomalen Bereich metabolisiert. Während der Eliminationsphase werden höhere Mitomycin-Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit als im Plasma gemessen, so dass ein enterohepatischer Kreislauf für Mitomycin diskutiert wird. Teile des Medikamentes werden renal durch glomeruläre Filtration eliminiert.


Bei intravesikaler Therapie wird Mitomycin nur unwesentlich resorbiert, so dass in der Regel nicht mit systemischen Wirkungen oder Nebenwirkungen gerechnet werden muss.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.


Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu einer Hemmung der Spermiogenese.


Lokale Verträglichkeit

Bei paravenöser Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


D-Mannitol


6.2 Inkompatibilitäten


Inkompatibilitäten treten mit stark sauren oder alkalischen Substanzen auf. Der optimale pH-Wert der gebrauchsfertigen Mitomycin-Stammlösung beträgt 7,0.


Das Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre.


Haltbarkeit nach Rekonstitution

Die zubereitete Stammlösung (1 mg/ml) ist 24 Stunden haltbar.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Durchstechflasche (Braunglas, Typ I), mit Bromobutylstopfen.


Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) oder 25 (N3) Durchstechflaschen.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Beim Umgang mit Mitomycin sollten die Inhalation des Pulvers sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!). Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminar flow erfolgen. Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Das Merkblatt “Sichere Handhabung von Zytostatika” der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.


Herstellung der gebrauchsfertigen Lösungen

Zur Rekonstitution und Entnahme sollten Kanülen von maximal 0,8 mm Durchmesser verwendet werden.


Zur Zubereitung der Stammlösung (1 mg Mitomycin/ml) wird der Inhalt einer Durchstechflasche in 10 ml Wasser für Injektionszwecke oder physiologischer Natriumchloridlösung durch Umschwenken gelöst. Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 10 Minuten klar lösen.


Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 1 mg Mitomycin pro Milliliter enthalten.


Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden. Sämtliche Lösungen sind zum sofortigen Verbrauch bestimmt! Der Inhalt der Durchstechflasche ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.


Mitomycin 10 mg HEXAL®darf nicht in Mischspritzen verwendet werden. Andere Injektionslösungen bzw. Infusionslösungen müssen getrennt verabreicht werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: 08024/908-0

Telefax: 08024/908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com


8. ZULASSUNGSNUMMER


37443.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


23.10.2000 / -


10. STAND DER INFORMATION


April 2009


11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig