Gebrauchsinformation und Fachinformation

Mitomycin Mayne 10 mg, Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

Wirkstoff: Mitomycin

Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

Zusammensetzung

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Injektionsflasche mit 30 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 10 mg Mitomycin.

Sonstige Bestandteile: Mannitol

Darreichungsform und Inhalt

Originalpackungen mit 30 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung in 1 (N1) und 10 (N2) Injektionsflaschen

Mitomycin Mayne 10 mg ist ein Mittel zur Behandlung von Tumoren (Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien).

APOGEPHA Arzneimittel GmbH

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Anwendungsgebiete

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Bei intravenöser Gabe ist es in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei folgenden Tumoren wirksam:

-    nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

-    fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

-    fortgeschrittenes Leberzellkarzinom

-    fortgeschrittenes Magenkarzinom

-    Mammakarzinom

-    fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom

-    fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

-    fortgeschrittenes Zervixkarzinom

Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

Gegenanzeigen

Wann darf Mitomycin Mayne 10 mg nicht angewendet werden?

Mitomycin Mayne 10 mg darf nicht angewendet werden bei

-    Verminderung der Knochenmarksfunktion (Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombopenie)

-    Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese)

-    bekannter Überempfindlichkeit gegen Mitomycin

Wann sollte Mitomycin Mayne 10 mg nicht angewendet werden?

Im folgenden wird beschrieben, wann Mitomycin Mayne 10 mg nur unter bestimmten Bedingungen und nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden darf. Dies gilt auch, wenn die Angaben früher einmal zutrafen.

Bei systemischer Behandlung

-    restriktive und obstruktive Lungenfunktionsstörung

-    Nierenfunktionsstörung

-    Leberfunktionsstörung

-    schlechtem Allgemeinzustand

Eine weitere Kontraindikation kann eine in zeitlichem Zusammenhang stehende Radiotherapie oder andere zytostatische Therapie sein.

Bei intravesikaler Behandlung

-    vorbestehender Zystitis (Harnblasenentzündung)

Mitomycin ist als Immunsuppressivum nicht geeignet.

Mitomycin darf nicht intraarteriell verabreicht werden.

Patienten im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Chemotherapie kontrazeptive Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.

Was muß in Schwangerschaft und Stillzeit beachtet werden?

Mitomycin wirkt erbgutschädigend und kann die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Frauen dürfen während einer Behandlung mit Mitomycin nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen. Mitomycin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männer, die mit Mitomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

Was muß bei älteren Patienten beachtet werden?

Bei älteren Patienten muß die Dosis reduziert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise Welche Vorsichtsmaßnahmen müssen beachtet werden?

Empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn

-    Kompletter Blutstatus

-    Lungenfunktionsprüfung bei Verdacht auf eine vorbestehende Lungenfunktionsstörung

-    Nierenfunktionsprüfung zum Ausschluß einer Niereninsuffizienz

-    Leberfunktionsprüfung zum Ausschluß einer Leberinsuffizienz.

Während der Therapie

-    Regelmäßige Überprüfung des Blutstatus

-    engmaschige Überwachung der Nierenfunktion

Warnhinweise

Wegen der knochenmarktoxischen Wirkung von Mitomycin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht gehandhabt werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.

Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.

Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.

Mitomycin ist eine mutagene, potentiell auch bei Menschen karzinogene Substanz.

Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden.

Worauf muß noch geachtet werden?

Beim Umgang mit Mitomycin sollten die Inhalation des Pulvers sowie Haut- und Schleimhautkontakte vermieden werden (Handschuhe tragen!). Die Zubereitung sollte durch geschultes Personal in Sicherheitswerkbänken mit Laminar flow erfolgen.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.

Kontaminierte Körperstellen sollen umgehend sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden.

Das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika” der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.

Was muß im Straßenverkehr sowie bei der Arbeit mit Maschinen und bei Arbeiten ohne sicheren Halt beachtet werden?

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Welche Wechselwirkungen zwischen Mitomycin Mayne 10 mg und anderen Arzneimitteln sind zu beachten?

Chemotherapeutika und Radiotherapie

Eine Verstärkung der Myelotoxizität durch gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarkstoxischer Behandlungsmethoden (insbesondere Behandlung mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung) ist möglich.

Die Kardiotoxizität von Doxorubicin kann durch Mitomycin verstärkt werden.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität von Mitomycin verstärken.

Vitamine

Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zum Wirkungsverlust von Mitomycin.

Impfstoffe

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.

Beachten Sie bitte, daß diese Angaben auch für vor kurzem angewendete Arzneimittel gelten können.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten treten mit stark sauren oder alkalischen Substanzen auf.

Der optimale pH-Wert der gebrauchsfertigen Mitomycin-Stammlösung in Wasser für Injektionszwecke beträgt 7,0.

Mit 5%iger Glucoselösung hergestellte Infusionslösungen haben einen pH-Wert von 4,5%. Mitomycin ist kompatibel mit isotonischer Natriumchloridlösung und Glukoselösung. Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung

In welcher Menge und wie oft sollte Mitomycin Mayne 10 mg angewendet werden?

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muß streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

Intravenöse Anwendung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Als Dosierung können 10-20 mg/m² KOF alle 6-8 Wochen oder 812 mg/m² KOF alle 3-4 Wochen empfohlen werden.

In der Kombinationschemotherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.

Intravesikale Anwendung

Zur intravesikalen Instillation werden zur Therapie jeweils 20-40 mg Mitomycin (entsprechend 2-4 Injektionsflaschen Mitomycin Mayne 10 mg), gelöst in 20-40 ml Wasser für Injektionszwecke verabreicht.

Bei der intravesikalen Anwendung sollte der Urin-pH höher als pH 6 sein.

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung und bei älteren Patienten muß die Dosis reduziert werden.

Wie sollte Mitomycin Mayne 10 mg angewendet werden?

Mitomycin Mayne 10 mg ist bestimmt zur intravenösen Injektion bzw. Infusion oder zur intravesikalen Instillation nach Auflösen des Pulvers.

Zubereitung der Lösungen

Zur Rekonstitution und Entnahme sollten Kanülen von maximal 0,8 mm Durchmesser verwendet werden.

Zur Zubereitung der Stammlösung (0,5 mg Mitomycin/ml) wird der Inhalt einer Injektionsflasche in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.

Der Inhalt der Injektionsflasche muss sich innerhalb von 5 Minuten klar lösen.

Zur Zubereitung der Infusionslösung kann isotonische Natriumchloridlösung oder 5%ige Glucoselösung verwendet werden.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 0,5 mg Mitomycin pro ml enthalten. Hinweise

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Die chemische und physikalische Stabilität der Stammlösung mit Wasser für Injektionszwecke wurde für 24 Stunden bei 25°C ohne Lichtschutz sowie für 72 Stunden bei 2-8°C unter Lichtschutz nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Stammlösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die Stammlösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

Der Inhalt der Injektionsflasche/Infusionsflasche ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Mitomycin Mayne 10 mg darf nicht in Mischspritzen verwendet werden.

Andere Injektionslösungen bzw. Infusionslösungen müssen getrennt verabreicht werden.

Zur Vermeidung von Nekrosen sollte nur in möglichst große Gefäße gespritzt werden (siehe "Nebenwirkungen" und "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen”).

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen können bei der Anwendung von Mitomycin Mayne 10 mg auftreten?

Blutbildendes System

Bei systemischer Therapie tritt regelmäßig eine Knochenmarkssuppression mit Leuko- und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Sie kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4 bis 6 Wochen manifestieren und nach längerer Anwendung kumulieren. Dies erfordert häufig eine individuelle Dosisanpassung.

Die Knochenmarkssuppression kann verzögert auftreten (maximale Ausprägung nach 4 bis 6 Wochen) und nach längerer Anwendung kumulieren. Häufig ist eine individuelle Anpassung der Dosierung erforderlich.

Es kann zu Hämolyse kommen (siehe "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen").

Haut und Hautanhangsgebilde

Gelegentlich kann Haarausfall auftreten. Eine komplette Alopezie tritt nach Monochemotherapie mit Mitomycin nur selten auf.

Herz

Selten tritt eine Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie auf.

Leber

Mitomycin ist potentiell hepatotoxisch. Dies führt selten zu Leberfunktionsstörungen (z.B. Transaminasenerhöhung, Ikterus). Ebenfalls selten tritt eine veno-okklusive Erkrankung der Leber auf.

Lunge

Eine pulmonale Beteiligung führt häufig zu zunehmender Atemnot und nicht-produktivem Husten, kann sich jedoch auch in plötzlich einsetzender Kurzatmigkeit manifestieren.

Die pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.

Magen-Darm-T rakt

Die überwiegende Zahl der Patienten erleidet eine gastrointestinale Toxizität mit Appetitlosigkeit, Übelkeit und unterschiedlich stark ausgeprägtem Erbrechen.

Gelegentlich werden Schleimhautschäden in Form einer Stomatitis und/oder Durchfälle beobachtet.

Niere

Die Nierentoxizität von Mitomycin kann zu rasch-progressiv oder chronisch-progressiv verlaufenden Nierenfunktionsstörungen führen. Bei Auftreten eines Hämolytischen-Urämischen Syndroms (HUS: irreversibles Nierenversagen, mikroangiopathische hämolytische Anämie [MAHA-Syndrom] und Thrombozytopenie) sind letale Verläufe häufig. Das MAHA-Syndrom wurde bisher bei Dosen von >30 mg Mitomycin/m² KOF beobachtet und scheint dosisabhängig zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen. (Siehe "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen”)

Organtoxizität

Bei bis zu 10% der Patienten muß mit schwerwiegender Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder in Form einer Nephrotoxizität gerechnet werden. In diesem Fall muß die Therapie unterbrochen werden (Siehe auch "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen").

Urogenitaltrakt

Bei der intravesikalen Therapie können Harndrang, Dysurie oder eine Zystitis (siehe "Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen"), unter Umständen hämorrhagischer Natur auftreten.

In Einzelfällen wurden schwere Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis) berichtet.

Stenosen aufgrund einer toxischen Wirkung von Mitomycin auf das Urothel sind als seltene Komplikationen nicht auszuschließen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis, auch in Form von Palmar- und Plantarerythemen, generalisierte Exantheme) können auftreten.

Paravasate

Bei nicht sachgerechter Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe kommt es zu schweren Schädigungen des Gewebes (Nekrosen).

Gegenmaßnahmen bei Nebenwirkungen

Hämolyse

Bei ersten Anzeichen einer Hämolyse muß die Therapie sofort abgebrochen werden. Lungentoxizität

Wenn eine interstitielle Pneumonitis auftritt, muß die Therapie unterbrochen werden.

Bei präventiver Gabe von Steroiden wird das Auftreten von Lungentoxizität sehr selten beobachtet. Steroide eignen sich auch zur Behandlung einer bereits bestehenden Lungentoxizität.

Nephrotoxizität

Wenn Nephrotoxizität auftritt, muß die Therapie unterbrochen werden.

Paravenöse Injektion

Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion wird das Zytostatikum mit der liegenden Kanüle möglichst vollständig entfernt. Mit einer dünnen Nadel wird der Erguß aspiriert.

Das Paravasat kann mit 5000 I.E. Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung großflächig umspritzt werden.

Durch äußerliche Anwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) kann Ulcerationen nach paravasaler Injektion vorgebeugt werden.

Dazu werden das betroffene Areal und seine Umgebung alle 6 Stunden mit einem DMSO-getränkten Watteträger betupft. Die Behandlung sollte über mehrere Tage durchgeführt werden.

Die Behandlung mit DMSO kann auch bei verzögert auftretenden Nekrosen, die vom Injektionsort entfernt liegen, versucht werden.

ÜberempfindIichkeitsreaktionen

Eine Zystitis wird symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt.

Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung muß mit schwerwiegender Myelotoxizität bis hin zu Myelophthise (Anämie durch Knochenmarksschwund) gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch manifest wird.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann bis zu 4 Wochen betragen.

Auch bei Verdacht auf Überdosierung muß das Blutbild längerfristig engmaschig überwacht werden.

Therapie bei Intoxikation

Wirksame Gegenmittel sind nicht bekannt.

Die myelosuppressive Wirkung von Mitomycin kann u. U. durch posttherapeutische Applikation von Vitamin B6 (200 mg/10 mg Mitomycin) gemildert werden.

Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

Pharmakologische Eigenschaften

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-Hirn-Schranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger der RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylantien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G_o) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

Toxikologische Eigenschaften

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.

Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu einer Hemmung der Spermiogenese.

Lokale Verträglichkeit

Bei paravenöser Injektion oder beim Übertritt aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen.

Pharmakokinetik

Nach i.v. Applikation ist Mitomycin in allen Geweben außer im Gehirn, in der Milz und in der Haut nachweisbar.

Schwankungen in der Plasmahalbwertszeit, die für t%_a bei 4-8 Minuten, für t%ß bei 30-70 Minuten liegen, erklärt man sich zur Zeit durch unterschiedliche Leberfunktionen.

In der Leber wird Mitomycin auf anaerobem Weg hauptsächlich im mikrosomalen Bereich metabolisiert.

Während der Eliminationsphase werden höhere Mitomycin-Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit als im Plasma gemessen, so daß enterohepatischer Kreislauf für Mitomycin diskutiert wird.

Teile des Medikamentes werden renal durch glomeruläre Filtration eliminiert.

Bei intravesikaler Therapie wird Mitomycin nur unwesentlich resorbiert, so daß in der Regel nicht mit systemischen Wirkungen oder Nebenwirkungen gerechnet werden muß.

Sonstige Hinweise

Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin aus dem Blutgefäß in das umliegende Gewebe austritt. Nekrosen können auch verzögert und vom Injektionsort entfernt auftreten. Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion ist mit der liegenden Kanüle möglichst viel vom Zytostatikum zu entfernen. Mit einer dünnen Nadel wird versucht, den Erguß zu aspirieren. Eine großflächige Unterspritzung des Paravasats mit 5000 Einheiten Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung kann durchgeführt werden.

Hinweise und Angaben zur Haltbarkeit des Arzneimittels

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Nach Ablauf des Verfallsdatums soll das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden.

Wie ist Mitomycin Mayne 10 mg aufzubewahren?

Vor Licht geschützt aufbewahren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung von nicht verwendeten Arzneimitteln

Entsorgungsvorschriften für Zytostatika sind zu beachten!

Stand der Information

November 2012

Bitte Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren!

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