Document: 08.05.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 08.05.2013   Fachinformation (deutsch)
• 15.07.2011   Fachinformation (deutsch)

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1.3.1 Summary of Product Characteristics

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Mitomycin vesikal 20 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche Mitomycin vesikal 20 mg mit 60 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung oder einer Lösung zur intravesikalen Anwendung enthält 20 mg Mitomycin (1 mg / ml).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravesikalen Anwendung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt. Bei intravenöser Gabe ist es in der Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie bei folgenden , metastasierenden Tumoren wirksam:

fortgeschrittenem Magenkarzinom,

nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom

fortgeschrittenem Pankreaskarzinom,

fortgeschrittenem kolorektales Karzinom,

fortgeschrittenem und / oder metastasierendem Mammakarzinom,

fortgeschrittenem Leberzellkarzinom,

fortgeschrittenem Zervixkarzinom,

fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom.

Intravesikale Anwendung zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichem Harnblasenkarzinom nach transurethraler Resektion.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenen Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Die beigefügte 0,9% ige Natriumchloridlösung im Beutel ist ausschließlich für die intravesikale Anwendung bestimmt..

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

Intravenöse Anwendung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Als Dosierung können 10 – 20 mg/m²KOF alle 6 – 8 Wochen oder 8 – 12 mg/m²KOF alle 3 – 4 Wochen empfohlen werden.

In der Kombinationschemotherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.

Intravesikale Anwendung

Bei der intravesikalen Therapie werden 20 – 40 mg Mitomycin, in 20 – 40 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchloridlösung 0,9%(Endkonzentration 1 mg/ml) wöchentlich in die Blase instilliert.

Bei der intravesikalen Anwendung soll der Urin-pH höher als pH 6 sein. Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vortherapie und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.

Unabhängig vom verwendeten Lösungsmittel (z.B. Wasser für Injektionszwecke, 0,9% ige Natriumchloridlösung, Natriumlactatlösung oder 5%ige Glucoselösung) sind die rekonstituierten Injektionslösungen zum sofortigen Verbrauch bestimmt!

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile

• Verminderte Knochenmarkfunktionen (Leukopenie, Thrombopenie),

• Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese),

• Leber- und Nierenschäden,

• Restriktive oder obstruktive Lungenventilationsstörungen,

• schlechter Allgemeinzustand,

• akute Infekte,

• Panzytopenie,

• Laktation (siehe 4.6)

Bei intravesikaler Therapie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine einwandfreie Injektionstechnik ist wichtig für die Vermeidung von Nekrosen und Verschorfungen, die immer dann entstehen, wenn Mitomycin aus dem Blutgefäß in das umliegende Gewebe austritt. Nekrosen können auch verzögert und vom Injektionsort entfernt auftreten. Als erste Maßnahme bei paravenöser Injektion ist mit der liegenden Kanüle möglichst viel vom Zytostatikum zu entfernen. Mit einer dünnen Nadel wird versucht, den Erguß zu aspirieren. Eine großflächige Unterspritzung des Paravasats mit 5000 Einheiten Heparin in 5 ml physiologischer Kochsalzlösung kann durchgeführt werden.

Eine äußerliche Anwendung von Dimethylsulfoxyd (DMSO) kann Ulcerationen nach paravasaler Injektion vermeiden: Das betroffene Areal und seine Umgebung werden alle 6 Stunden mit einem DMSO-getränkten Watteträger betupft. Die Behandlung sollte einige Tage durchgeführt werden. Diese Behandlung kann ebenfalls bei verzögert auftretenden Nekrosen, die vom Injektionsort entfernt liegen, versucht werden.

Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grundkrankheit zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen, ebenso bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung.

Da Mitomycin genotoxisch wirkt, sollten Männer, die mit Mitomycin vesikal 20 mg behandelt werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität über eine Spermakonservierung beraten lassen.

Frauen sollten während der Behandlung mit Mitomycin vesikal 20 mg nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte eine genetische Beratung in Anspruch genommen werden.

Mitomyicn besitzt mutagene und karzinogene Wirkungen. Daher sind Haut- und Schleimhautkontakte zu vermeiden und beim Umgang mit Mitomycin vesikal 20 mg die attuellen Sicherheitsempfehlungen für zytotoxische Stoffe einzuhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarktoxischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytostatika, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Pyridoxinhydrochlorid (Vitamin B6) führte in Tierversuchen zu einem Wirkungsverlust des Mitomycin.

Im Zusammenhang mit einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund seiner mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkungen sollte Mitomycin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn im Falle einer vitalen Indikation der Gebrauch von Mitomycin in der Schwangerschaft dennoch in Betracht gezogen wird, sollte die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden.

Während der Behandlung mit Mitomycin ist das Stillen kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Mitomycin kann durch Auslösung von Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienbarkeit von Maschinen führen. Eine längerfristige Therapie kann zu einer kumulativen Knochenmarktoxizität führen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Unter Behandlung mit Mitomycin treten regelmäßig eine Knochmarksuppression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombopenie auf. Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden.

Systemorganklassen	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochmarksuppression mit Leukopenie und zumeist dominanter Thrombopenie	Sehr häufig
Herzerkrankungen	Herzinsuffizienz nach vorausgegangener Anthrazyklintherapie	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Interstitiellen Pneumonitis	Häufig
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit Schleimhautschäden (Durchfall)	Selten Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Leberschäden Venooklusive Erkrankungen der Leber	Selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Stomatitis Schwere Unverträglichkeitsreaktionen (nekrotisierende Zystitis)	Gelegentlich Sehr selten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Nephrotoxizität: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)	Häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Bei ungenauer Injektion oder Übertritt aus dem Gefäß: Nekrosen Bei intravesikaler Anwendung: Kontaktdermatitis (Palmar- und Plantarerythem, auch generalisierte Exantheme Zystitis Blasenwandverkalkung Stenosen	Nicht bekannt Sehr selten Selten

Die bei systemischer Therapie häufig auftretende Knochenmarksuppression kann sich erst verzögert mit maximaler Ausprägung nach 4-6 Wochen manifestieren, nach längerer Anwendung kumulieren und erfordert deshalb häufig eine individuelle Dosisanpassung.

Bei schwerwiegender Organtoxizität (interstitiellen Pneumonitis oder Nephrotoxizität) muss die Therapie unterbrochen werden. Bei eine präventiven Gabe von Steroiden wird das Auftreten von Lungentoxizität sehr selten beobachtet. Steroide eignen sich zur Behandlung bereits bestehender Lungentoxizität.

Klinische Hauptsymptome des Hämolytisch-Urämischen Syndroms sind Thrombopenie, MAHA (mikroangiopathisch-hämolytische Anämie) und Niereninsuffizienz. Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die eine wesentliche Rolle bei der Manifestation der Symptome zu spielen scheinen, mittels Staphylococcus- Protein A evtl. angezeigt erscheinen.

Wegen der Gefahr von Nekrosenbildung bei ungenauer Injektion sollte Mitomycin nur in möglichst große Gefäße injiziert werden.

Aufgetretene Zystitis kann symptomatisch durch lokale antiphlogistische und analgetische Maßnahmen behandelt werden.

Durch bestimmte gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können einige oben beschriebene Nebenwirkungen verstärkt werden (siehe unter Wechselwirkungen Abschnitt 4.5).

4.9 Überdosierung

a) Symptome bei Intoxikation

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt. Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere engmaschige, hämatologische Kontrolle erfolgen.

b) Therapie von Intoxikationen

Da effektive Gegenmittel nicht verfügbar sind, ist bei jeder Applikation größte Vorsicht zu üben. Die myelosuppressive Wirkung von Mitomycin kann u. U. durch posttherapeutische Applikation von Vitamin B₆(200 mg/10 mg Mitomycin) gemildert werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien. Mitomycin entfaltet seine zytostatischen Eigenschaften nach Metabolisierung. Nach Reduktion des vorliegenden Chinons zu einem Hydrochinon wird die Methoxygruppe abgespalten, der Aziridinring geöffnet und die Urethanseitenkette abgespalten.

Es entsteht dabei ein bifunktionelles Alkylans, das auch in der Lage ist, die komplementären DNS-Stränge quer zu vernetzen. Eine weitere alkylierende Gruppe kann an der Aminogruppe des Hydrochinonringes entstehen. Mitomycin wirkt in der späten G1-, in der S- und in der G2-Phase des Zellzyklus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

In Tierversuchen wurden nach intravenöser Applikation hohe Konzentrationen von Mitomycin in Niere, Muskel, Herz, Lunge, Zunge, Urin und Galle gemessen. In der Zerebrospinalflüssigkeit konnten lediglich sehr geringe Mitomycin-Konzentrationen nachgewiesen werden, die bei Übertragung dieser Ergebnisse auf die Anwendung von Mitomycin am Menschen nicht für eine therapeutische Anwendung ausreichen würden. Ergebnisse aus entsprechenden Untersuchungen am Menschen liegen jedoch nicht vor. In der Leber wird Mitomycin auf anaerobe Weise hauptsächlich im mikrosomalen Bereich metabolisiert.

Durch unterschiedliche Leberfunktionen erklärt man sich z. Zt. Schwankungen in der Plasmahalbwertszeit, die für t_1/2a bei 4 – 8 Minuten, für t_1/2b bei 30 – 70 Minuten liegen. Während der Eliminationsphase werden höhere Mitomycinkonzentrationen in der Gallenflüssigkeit als im Plasma gemessen, so dass ein enterohepatischer Kreislauf für Mitomycin diskutiert wird. Teile des Medikamentes werden renal durch glomeruläre Filtration eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die toxischen Effekte von Mitomycin in verschiedenen Säugetierarten sind ähnlich. Es wurden Anorexie, Gewichtsverlust, Diarrhöe, Dehydrierung, reduzierte Spermiogenese und dososlimitierende Myelosuppression beobachtet.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen , die in entsprechenden experimentellen Systemenen nachweisbar sind.

Außerdem wurden eingeschränkte Fertilität und verringerte Fortpflanzungsfähigkeit in Ratten und/oder Mäusen beobachtet.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mitomycin Lyophilisat
Mannitol (Ph.Eur.).

Natriumchloridlösung 0,9%
Natriumchlorid
Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Mitomycin ist kompatibel mit Kochsalzlösung 0,9 % und Natriumlaktatlösung. Gemäß 4.2 wird das Lyophilisat in Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Die gebrauchsfertige Lösung ist sofort zu verwenden, da sowohl bei Raumtemperatur (25°C) als auch bei Kühlschranklagerung (2 – 8°C) nach der Rekonstitution die Zersetzung des Wirkstoffs beginnt..

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Mitomycin vesikal 20 mg, Durchstechflaschen mit 20 mg Mitomycin: 1 Jahr.

Gebrauchsfertige Lösung ist sofort zu verwenden!

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Das Behältnis vor Licht geschützt im Umkarton aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Mitomycin vesikal 20 mg: 50 ml braune Durchstechflaschen Typ I Pharm. Eur. mit grauem Bromobutylstopfen und Aluminiumbördelkappe

Lösungsmittel für Mitomycin vesikal 20 mg (20 ml Natriumchloridlösung 0,9%): PVC Beutel

Packungsgrößen:

Packung mit 1 Durchstechflasche zu 20 mg Mitomycin, 1 Blaseninstillationsset bestehend aus 1 PVC –Beutel mit 20 ml Natriumchloridlösung 0,9%, 1 Tiemann-Katheter, 1 Entsorgungsbeutel

Packung mit 4 Durchstechflaschen zu je 20 mg Mitomycin, 4 Blaseninstillationssets bestehend aus 4 PVC-Beuteln mit je 20 ml Natriumchloridlösung 0,9%, 4 Tiemann-Katheter, 4 Entsorgungsbeuteln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur Injektion bzw. Infusion

Der Inhalt einer Durchstechflasche Mitomycin vesikal 20 mg wird in 20 ml Wasser für Injektionszwecke durch Umschwenken gelöst.

Der Inhalt der Durchstechflasche muss sich innerhalb von 10 Minuten klar lösen.

Die gebrauchsfertige Lösung sollte nicht mehr als 1 mg Mitomycin pro Milliliter enthalten.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung zur intravesikalen Anwendung

Der Inhalt von 1 - 2 Durchstechflaschen Mitomycin vesikal 20 mg wird in 20 - 40 ml Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchloridlösung 0,9% gelöst.

Bei Verwendung des Instillations-Sets ist die entsprechende Gebrauchsanweisung zu beachten.

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Unabhängig vom verwendeten Lösungsmittel (z.B. Wasser für Injektionszwecke, 0,9%-ige Natriumchloridlösung, Natriumlactatlösung oder 5%-ige Glucoselösung) sind die rekonstituierten Injektionslösungen zum sofortigen Verbrauch bestimmt!

Der Inhalt einer Durchstechflasche ist zur einmaligen Entnahme bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Andere Injektions- oder Infusionslösungen sind getrennt zu verabreichen.

Zur Vermeidung von Nekrosen sollte nur in möglichst große Gefäße gespritzt wer­den.

Richtlinien für die sichere Handhabung zytostatischer Substanzen:

1. Das Arzneimittel darf nur von geschultem Personal angewendet werden.

2. Die Anwendung sollte in hierfür ausgewiesenen Bereichen erfolgen.

3. Es müssen geeignete Schutzhandschuhe getragen werden.

4. Es sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, damit das Arzneimittel nicht versehentlich mit den Augen in Berührung kommt. Im Fall eines Kontaktes mit den Augen, sind diese mit Wasser und/oder Kochsalzlösung auszuwaschen.

5. Das zytotoxische Arzneimittel sollte nicht von schwangeren Personalmitgliedern gehandhabt werden.

6. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Entsorgung der Artikel (Spritzen, Nadeln usw.) zu treffen, die zur Herstellung der Lösung verwendet wurden. Restmengen und feste Abfälle sollten in doppelte, versiegelte Polyethylenbeutel gegeben und bei einer Temperatur von 1000°C verbrannt werden. Flüssige Abfälle können mit reichlichen Mengen Wasser weggespült werden.

Verdünnung:

7. Die Arbeitsfläche ist mit saugfähigem Papier abzudecken, das auf der Rückseite mit Plastik beschichtet ist.

8. Auf allen Spritzen und Infusionsgeräten Luer-Lock-Ansatzstücke verwenden. Zur Minimierung des Drucks und der möglichen Aerosolbildung wird die Verwendung großkalibriger Nadeln empfohlen. Letzteres lässt sich auch durch Verwendung einer Nadel mit Entlüftung reduzieren.

7. Inhaber der Zulassung

Midas Pharma GmbH

Rheinstraße 49

55218 Ingelheim

Tel. 06132 9907

Fax: 06132 99035

8. Zulassungsnummer

80757.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

15.12.2011

10. Stand der Information

Mai 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig