Mitoxantron 20 Mg Hexal
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Mitoxantron 10 mg HEXAL
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation Mitoxantron 20 mg HEXAL
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Mitoxantron 10 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation enthält Mitoxantronhydrochlorid 11,64 mg, entsprechend 10 mg Mitoxantron.
Mitoxantron 20 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation enthält Mitoxantronhydrochlorid 23,28 mg, entsprechend 20 mg Mitoxantron.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation Klare, blaue Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mamma-Karzinom
- Non-Hodgkin-Lymphome
- akute myeloische Leukämie des Erwachsenen
- Therapie des fortgeschrittenen und hormonresistenten Prostata-Karzinoms in
Kombination mit niedrig dosierten oralen Glucocorticoiden, einschließlich Prednison und Hydrocortison, zur Schmerzlinderung bei Patienten, die auf Analgetika nicht mehr ansprechen und bei denen eine Strahlentherapie nicht indiziert ist
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine Reduzierung der nachstehend genannten Dosen in Abhängigkeit von den Leberwerten (ab Bilirubin 3,5 mg/dl) notwendig sein. Für die Reduktion gibt es keine allgemein gültigen Erfahrungswerte, so
dass das Ausmaß der Dosisreduktion der Einzelfallentscheidung des Arztes überlassen werden muss (siehe Abschnitte 4.3. und 5.2).
Intravenöse Anwendung
1) Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome
In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.
Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarkreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder schlechten Allgemeinzustands empfohlen.
Die Dosisanpassung bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmaß und der Dauer der Knochenmarksuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Mitoxantron Normalwerte für weiße Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron verabreicht werden.
Die Tabelle gibt einen Hinweis auf die empfohlene Dosierung in Abhängigkeit von der Knochenmarkdepression:
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Niedrigste Werte (Nadir) der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen (üblicherweise) an den Tagen 6-15 nach Zyklusbeginn |
Erholungszeit auf Normalwerte |
Nachfolgende Dosierung nach entsprechender hämatologischer Erholung |
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mehr als 1.500 weiße Blutkörperchen/^l und mehr als 50.000 Blutplättchen/^l |
21 Tage oder weniger |
wie vorhergehende Dosis |
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mehr als 1.500 weiße Blutkörperchen/^l und mehr als 50.000 Blutplättchen/^l |
mehr als 21 Tage |
Erholung auf Normalwerte abwarten, dann wie vorhergehende Dosis |
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weniger als 1.500 weiße Blutkörperchen/^l oder weniger als 50.000 Blutplättchen/^l |
unabhängig von der Erholungszeit |
Verminderung der vorhergehenden Dosis um 2 mg Mitoxantron/m2 |
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weniger als 1.000 weiße Blutkörperchen/^l oder weniger als 25.000 Blutplättchen/^l |
unabhängig von der Erholungszeit |
Verminderung der vorhergehenden Dosis um 4 mg Mitoxantron/m2 |
Dosierung von Mitoxantron bei Kombination mit anderen Zytostatika Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2-4 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden. Wie vorhergehend ausgeführt, richten sich die nachfolgenden Dosierungen nach Dauer und Grad der Myelosuppression.
2) Leukämie
Zur Induktionstherapie der akuten myeloischen Leukämie des Erwachsenen 1012 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche über 5 Tage (Gesamtdosis: 50-60 mg Mitoxantron/m2). Da bei Verwendung von 12 mg Mitoxantron/m2 an 5 aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt.
Kombinationschemotherapie bei Leukämie
Zur Induktionstherapie sollten 10-12 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg Cytarabin/m2 Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (Letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).
Sollte ein 2. Behandlungskurs notwendig werden, dann empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Mitoxantron nur noch an 2 Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.
Bei Kombinationen von Mitoxantron mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie zu berücksichtigen sowie bei weiteren Behandlungskursen.
Treten während des 1. Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein 2. Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden.
3) Hormonresistentes Prostata-Karzinom
Basierend auf Daten aus einer vergleichenden Phase III-Studie von Mitoxantron + oral verabreichtem Prednison (10 mg/d) gegen Prednison alleine beträgt die empfohlene Dosierung für Mitoxantron 12 mg/m2, verabreicht als kurze intravenöse Infusion alle 21 Tage.
Sofern der Neutrophilen-Nadir über 1.000/mm3 und der Thrombozyten-Nadir über 100.000/mm3 liegt und keine inakzeptable nicht-hämatologische Toxizität aufgetreten ist, sollte die Mitoxantron-Dosis im folgenden Zyklus um 2 mg/m2 erhöht werden. Liegt der Neutrophilen-Nadir unter 500/mm3 oder der Thrombozyten-Nadir unter 50.000/mm3, sollte die Mitoxantron-Dosis um 2 mg/m2 reduziert werden.
Lokoregionale Anwendung
1) Intrapleurale Instillation (z. B. bei pleuralen Fernmetastasen von MammaKarzinomen und Non-Hodgkin-Lymphomen)
Die Einzeldosis beträgt bei der intrapleuralen Instillation 20-30 mg Mitoxantron. Die Mitoxantron HEXAL-Lösung wird mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung auf 50 ml aufgefüllt, auf Körpertemperatur erwärmt und sehr langsam (über 5-10 Minuten) ohne Anwendung eines merklichen Injektionsdruckes instilliert.
Vor Therapiebeginn sollte der Pleuraerguss soweit wie möglich abgelassen werden. Die Verweildauer dieser ersten Mitoxantron-Dosis im Pleuraspalt beträgt 48 Stunden. Während dieses Zeitraumes ist der/die Patient/in zu mobilisieren, um intrapleural eine gute Verteilung des Zytostatikums zu erreichen.
Nach 48 Stunden erfolgt das Ablassen eines evtl. wieder nachgelaufenen Ergusses. Beträgt die Menge dieses Ergusses weniger als 200 ml, wird der erste TherapieZyklus abgeschlossen. Ist die Menge größer als 200 ml, erfolgt eine weitere
Instillation von 30 mg Mitoxantron. Vor dieser Instillation ist das Blutbild zu kontrollieren. Die zweite Mitoxantron-Dosis kann intrapleural belassen werden. Die maximale Mitoxantron-Dosis pro Behandlungs-Zyklus einer Pleura-Seite beträgt somit 60 mg. Nach 4 Wochen kann die intrapleurale Instillation wiederholt werden, wenn Normalwerte für weiße Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen.
Hinweis
Es wird empfohlen, 4 Wochen vor und nach der intrapleuralen Gabe von Mitoxantron keine systemische Zytostatika-Therapie durchzuführen.
2) Intraperitoneale Instillation (z. B. bei intraperitonealen Fernmetastasen von MammaKarzinomen mit malignem Aszites)
Die Einzeldosis beträgt bei der intraperitonealen Instillation 25-30 mg Mitoxantron.
Zunächst sollte die Menge der Aszitesflüssigkeit in der Peritonealhöhle über Ultraschall bestimmt werden. Der Aszites sollte vor der Therapie soweit wie möglich - bis zu maximal 4 Litern - abgelassen werden.
25-30 mg Mitoxantron werden mit isotonischer Natriumchlorid-Lösung auf 1 Liter aufgefüllt, auf Körpertemperatur erwärmt und langsam (30-60 Minuten) instilliert. Um eine gleichmäßige Verteilung des Instillates zu erreichen, sollte der Patient mehrfach umgelegt werden.
Die Instillatmenge kann im Bauchraum belassen werden. Wird sie aus klinischen Überlegungen (z. B. Spannungsgefühl) wieder abgelassen, so sollte dies frühestens nach 3-6 Stunden geschehen.
Die intraperitoneale Applikation von Mitoxantron kann in 3-wöchigen Abständen wiederholt werden.
Art der Anwendung
Mitoxantron HEXAL sollte nur von in der Onkologie erfahrenen Ärzten angewendet werden.
Mitoxantron HEXAL muss vor dem Gebrauch verdünnt werden.
Intravenöse Applikation
Mitoxantron HEXAL muss streng intravenös gegeben werden.
Mitoxantron HEXAL kann in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung langsam über einen Zeitraum nicht unter 3-5 Minuten injiziert werden.
Mitoxantron HEXAL kann auch zur Kurzinfusion in 50 ml oder 100 ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.
Paravasate sind zu vermeiden. Falls es zu paravenöser Infiltration kommt, ist die Behandlung umgehend zu beenden. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen berichtet. Zur Behandlung siehe 4.9 „Überdosierung“.
Intrapleurale Instillation
Die Mitoxantron HEXAL wird mit isotonischer Natriumchloridlösung auf 50 ml aufgefüllt, auf Körpertemperatur erwärmt und sehr langsam (über 5-10 Minuten) ohne Anwendung eines merklichen Injektionsdruckes instilliert.
Intraperitoneale Instillation
25-30 mg Mitoxantron werden mit isotonischer Natriumchloridlösung auf 1 Liter aufgefüllt, auf Körpertemperatur erwärmt und langsam (30-60 Minuten) instilliert.
Dauer der Anwendung
Erfahrungen zur Verwendung von Mitoxantron bei der Kombinationstherapie des hormonresistenten Prostata-Karzinoms liegen bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 120 mg/m2 Körperoberfläche vor. Eine Entscheidung über eine Behandlung über diese Dosis hinaus sollte vom behandelnden Arzt im Einzelfall getroffen werden.
Die Anwendungsdauer von Mitoxantron HEXAL ergibt sich aus der Vorschrift, die Gesamtdosis von Mitoxantron bei allen Indikationen auf eine kumulative Dosis von 200 mg Mitoxantron/m2 Körperoberfläche zu begrenzen.
Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Mitoxantron darf nicht angewendet werden bei
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- vorbestehender schwerer Myelosuppression
- Hinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6
Die adjuvante Therapie des Mamma-Karzinoms ist aufgrund mangelnder Daten und dem erhöhten Leukämie-Risiko kontraindiziert.
Mitoxantron HEXAL darf niemals intrathekal verabreicht werden. Intrathekale Verabreichung kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. Es liegen Berichte über Neuropathie und Neurotoxizität, beide zentral und peripher, nach der intrathekalen Injektion vor. Diese Berichte schließen Anfälle, die zu Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen ein.
Mitoxantron darf niemals subkutan, intramuskulär oder intraarteriell verabreicht werden.Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Mitoxantron HEXAL sollte nur von in der Onkologie erfahrenen Ärzten angewendet werden.
Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei pädiatrischen Patienten liegen keine Daten vor.
Bei nicht bestimmungsgemäßer Anwendung können schwere, z. T. irreversible Neuropathien sowie Paralysen und Störungen von Eingeweide- und Blasenfunktion auftreten.
Das Auftreten eines Paravasates kann schwere Gewebeschädigungen zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.9 c).
Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von Mitoxantron Vorsicht geboten. Systemische Infektionen sollten zeitgleich zur oder vor der Therapie mit Mitoxantron behandelt werden.
Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Mitoxantron mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen diese durch eine Anthrazyklin-Vorbehandlung bzw. infolge einer Vorbestrahlung des Mediastinums verursacht wurden. Bei Patienten mit einem oder mehreren dieser genannten Risikofaktoren und bei Kombination von Mitoxantron mit kardiotoxischen Zytostatika bzw. anderen kardiotoxischen Medikamenten sind die Behandlungen sorgfältig zu überwachen (ggf. Dosisanpassung) sowie regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion mit dafür geeigneten Methoden durchzuführen.
Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden. Ein Leberfunktionstest wird vor jeder Anwendung von Mitoxantron empfohlen.
Insbesondere Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind engmaschig zu überwachen, da mit einer verminderten Elimination von Mitoxantron und erhöhter Toxizität gerechnet werden muss (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Die Therapie mit Mitoxantron sollte durch eine engmaschige Überwachung der klinischen, hämatologischen und biochemischen Parameter sowie Beobachtung des Patienten begleitet werden. Während eines Behandlungszyklus muss regelmäßig eine umfassende Blutbildkontrolle durchgeführt werden. Während der Behandlungszyklen sollte regelmäßig ein komplettes Blutbild erstellt werden. Abhängig von den bestimmten Werten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Vor jeder Anwendung von Mitoxantron und wenn sich Anzeichen und Symptome einer Infektion zeigen, sollte ein vollständiges Blutbild, einschließlich der Thrombozyten, gemacht werden.
Außer bei der Therapie der akuten nicht-lymphozytären Leukämie (ANLL, AML) sollte eine Therapie mit Mitoxantron bei Patienten mit einem Ausgangswert von weniger als 1.500 Neutrophilen/mm3 nicht angewendet werden. Um das Auftreten einer Knochenmarksuppression, in erster Linie als Neutropenie, die schwerwiegend sein und zu einer Infektion führen kann, zu überwachen, wird empfohlen, dass bei allen Patienten, die Mitoxantron erhalten, häufig ein peripheres Blutbild angefertigt wird.
Im Allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie z. B. mit Mitoxantron, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt. Die Impfung mit
Leberimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten Kuhpocken oder Tod führen. Die Verwendung von Lebendmpfstoffen ist sorgfältig abzuwägen (siehe auch Abschnitt 4.5).
Plötzlicher Tod wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Der mögliche Zusammenhang mit der Anwendung von Mitoxantron ist unbekannt.
Kardiotoxizität
Vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron sowie während ihres Verlaufs ist durch geeignete Untersuchungsmethoden (u. a. Echokardiogramm [ECHO] oder MUGA) eine normale kardiale Funktion sicherzustellen.
Die Kardiotoxizität, die sich in ihrer schwersten Form als möglicherweise tödlich verlaufendes kongestives Herzversagen darstellt, kann entweder schon während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Therapieende auftreten. Mitoxantron wurde mit dem Auftreten einer Kardiotoxizität in Verbindung gebracht. Das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis. Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch ohne Vorliegen kardiologischer Risikofaktoren schon bei niedrigeren kumulativen Dosen (von unter 100 mg/m2) auftreten. Viele Patienten, die Mitoxantron wegen einer onkologischen Indikation erhielten, wurden auch mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln behandelt.
Das Vorliegen einer aktiven oder verborgenen kardiovaskulären Erkrankung, vorhergehende oder zeitgleiche Strahlentherapie des Mediastinums/perikardialen Bereichs, vorherige Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, oder zeitgleiche Anwendung von anderen kardiotoxischen Arzneimitteln können das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen.
Wegen der möglichen Gefahr von kardialen Effekten bei Patienten, die zuvor mit Daunorubicin oder Doxorubicin behandelt wurden, sollte das Nutzen-RisikoVerhältnis vor einer Mitoxantron-Therapie bestimmt werden.
Bei onkologischen Patienten, die im Rahmen einer Mono- oder Kombinationstherapie eine kumulative Dosis bis zu 140 mg/m2 erhalten hatten, wurde das Risiko eines symptomatischen kongestiven Herzversagens auf 2,6 % geschätzt. In vergleichenden onkologischen Studien betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit bei dieser Dosis eine mittelschwere oder schwere Abnahme der LVEF zu entwickeln 13 %. Daher sollten die Patienten auf Hinweise einer Kardiotoxizität überwacht und vor Beginn der Behandlung zu Symptomen eines Herzversagens befragt werden.
Ein akutes kongestives Herzversagen kann gelegentlich bei Patienten auftreten, die Mitoxantron zur Therapie einer ANLL (AML) erhalten.
Funktionale kardiale Veränderungen wie die Abnahme der LVEF und kongestives Herzversagen können bei Patienten auftreten, die mit Mitoxantron bei hormonrefraktärem Prostata-Karzinom behandelt werden.
Sekundäre Leukämien
Bei onkologischen Patienten, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären sekundären Leukämie ist häufiger, wenn Anthrazykline in Kombination mit DNAschädigenden Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden, oder wenn die Anthrazyklin-Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML zu entwickeln, wurde bei 1.774 Patienten mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1 %, bzw. nach 10 Jahren auf 1,6 % geschätzt.
Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z. B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika, vor allem auch mit Bestrahlungstherapie, in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht.
Wenn Mitoxantron in hohen Dosen (z. B. 12 mg/m2/d x 5 Tage) angewendet wird, wie es zur Therapie der Leukämie empfohlen wird, wird eine schwere Myelosuppression auftreten. Mitoxantron sollte unter der Überwachung durch einen Arzt, der Erfahrung mit zytotoxischen Chemotherapeutika hat, angewendet werden. Labor- und Supportiveinrichtungen, um Hämatologie und Chemie zu überwachen, müssen verfügbar sein, sowie unterstützende Therapien, einschließlich Antibiotika. Blut und Blutprodukte müssen verfügbar sein, um die Patienten während der erwarteten Periode der Knochenmarkhypoplasie und schweren Myelosuppression zu unterstützen. Besondere Sorgfalt sollte darauf verwendet werden, um sicherzustellen, dass vor Beginn der Konsolidierungstherapie (wenn diese Behandlung durchgeführt werden sollte) eine vollständige hämatologische Erholung eintritt und die Patienten sollten während dieser Phase engmaschig überwacht werden.
Mitoxantron kann, unabhängig von der Dosis, zu Myelosuppression führen.
Mitoxantron HEXAL enthält Natrium. Je 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation enthalten 0,72 mmol (16,45 mg) Natrium. Je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation enthalten 1,43 mmol (32,89 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (Natrium-armer/Kochsalz-armer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.
Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z. B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika, vor allem auch mit Bestrahlungstherapie, wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Im Allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie z. B. mit Mitoxantron, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten
Kuhpocken oder Tod führen. Eine Impfung mit Lebendvirus-Impfstoffen sollte während einer Behandlung mit Mitoxantron nicht durchgeführt werden.
Die gleichzeitige oder vorherige Anwendung von Solcoseryl (einem eiweißfreien Blut-Dialysat vom Kalb) und Mitoxantron in vivo ergab keinen Hinweis auf eine Verstärkung der Toxizität von Mitoxantron.
Im Versuch mit Bakterienkulturen (in vitro) wurde gezeigt, dass Mitoxantron unterhalb von 10 mg/l keinen eigenen, gegen die Bakterien gerichteten (antimikrobiellen) Effekt besitzt. Bei Kombination von Mitoxantron mit den Antibiotika Ampicillin, Trimethoprimsulfadiazin, Cephadroxil und Doxycyclin wurde in vitro kein verstärkender (synergistischer) Effekt nachgewiesen. Bei Imipenem wurde bei je 1 Stamm von je 5 Stämmen der Bakterien Escherichia coli und Staphylococcus aureus eine Wirkungsverstärkung des Antibiotikums beobachtet.
Im Tierversuch wurde bei Anwendung von Metoclopramid (zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen) und Nitrendipin (zur Behandlung bestimmter Herzbeschwerden, Calciumantagonist) in Kombination mit Mitoxantron zur Behandlung von Leukämien keine Verstärkung der toxischen Wirkung von Mitoxantron beobachtet.
Erfahrungen zur Beurteilung der Wechselwirkungen von Amifostin (einem Mittel zum Schutz von Zellen) und Mitoxantron liegen nicht vor.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen.
Mitoxantron sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Stillzeit
Unter der Behandlung mit Mitoxantron darf nicht gestillt werden. Mitoxantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und 28 Tage nach seiner letzten Anwendung wurden signifikante Konzentrationen (18 ng/ml) berichtet.
Fertilität
Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken. Frauen sollten daher während einer Behandlung mit Mitoxantron und bis zu 6 Monate nach Therapieende nicht schwanger werden. Auch Männern, die mit Mitoxantron behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitoxantron über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Mitoxantron HEXAL hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kann Mitoxantron aufgrund der möglichen Nebenwirkungen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.
4.8 Nebenwirkungen
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion, Sepsis
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Harnwegsinfekte,
Hautinfektionen, lebensbedrohliche Infektionen Nicht bekannt: opportunistische Infektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: Einzelfälle von akuter myeloische Leukämie, akuter
promyelozytischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.5)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Myelosuppression1, Knochenmarkhypoplasie1, Thrombozytopenie1,
Leukozytopenie1, Granulozytopenie1, Neutropenie1 und neutropenisches Fieber, Anämie1
Häufig: Hämorrhagie
Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkhemmung kommen.
Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert in der Regel 6-15 Tage nach Verabreichung von Mitoxantron beobachtet mit anschließender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbildes, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein Abfall der roten Blutkörperchen.
Zur Überwachung der Therapie werden entsprechende Blutbildkontrollen während eines Behandlungszyklus sowie vor jeder Verabreichung von Mitoxantron empfohlen.
Bei hormonresistentem Prostata-Karzinom
In einer randomisierten Phase III-Studie, in der die Mitoxantron-Dosis ab einer Neutrophilenzahl > 1.000/mm3 gesteigert wurde, wurde eine Neutropenie des WHO-Grades 4 (ANC < 500/mm3 ) bei 54 % der Patienten beobachtet, die Mitoxantron und niedrig dosiertes Prednison erhielten. Die mediane Dosis betrug hierbei 12 mg/m2;
36 von 84 Patienten erhielten mehr als 12 mg Mitoxantron/m2. In einer separaten randomisierten Studie, in der Patienten mit 14 mg/m2 Mitoxantron behandelt wurden, wurde eine Neutropenie des Grades 4 bei 23 % der Patienten beobachtet, die Mitoxantron + Hydrocortison erhielten. In beiden Studien traten bei Patienten, die mit Mitoxantron + Corticosteroiden behandelt wurden, neutropenisches Fieber und Infektionen auf. Hierbei lag in einer der Studien die Inzidenz der Infektionen bei 17 % und die des Fiebers ohne Infektion bei 14 %, in der anderen traten systemische Infektionen in 10 %, Harnwegsinfektionen in 9 %, Hautinfektionen in 5 % und Fieber in 6 % der Fälle auf. In diesen Studien wurden Thrombozytenzahlen < 50.000/mm3 bei 4 % und 3 % der Patienten, die Mitoxantron + Corticosteroide erhielten, beobachtet.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: allergische Reaktionen (z. B. Exanthem, Atemnot, Hypotension)
Gelegentlich: Immunsuppression
Sehr selten: anaphylaktischer Schock (Einzelfälle)
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Angstgefühl, Verwirrung
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, unspezifische neurologische Nebenwirkungen (z.
B. Angstgefühle/Angstzustände, Verwirrtheit, Somnolenz, Parästhesien, Neuritis, Krampfanfälle)
A ugenerkrankungen
Gelegentlich: reversible bläuliche Verfärbung der Skleren
Nicht bekannt: Konjunktivitis
Herzerkrankungen
Häufig: kongestives Herzversagen, Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie,
abnormales Elektrokardiogramm, akute Arrhythmien, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Schmerzen in der Brust,
Kardiovaskuläre Veränderungen wurden auch bei kumulativen Dosen von weniger als 100 mg/m2 beobachtet. Bei fast allen Patienten war eine Behandlung mit Anthrazyklinen und/oder eine Strahlentherapie der Thoraxregion vorausgegangen, einige Patienten wiesen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte auf.
Die Häufigkeit kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse war bei unvorbehandelten Patienten mit akuten Leukämien oder Non-Hodgkin-Lymphomen, die in randomisierten Studien mit Mitoxantron- oder Anthrazyklin-haltigen Polychemotherapien behandelt wurden, vergleichbar (z. B. chronische Herzinsuffizienz bei jeweils 6,5 % der mit Mitoxantron/Cytarabin bzw. Daunorubicin/Cytarabin behandelten Patienten mit akuter myeloischer Leukämie). In sehr seltenen Fällen wurde unter einer Mitoxantron-Therapie das Auftreten einer Kardiomyopathie beobachtet.
Fortgeschrittenes hormonrefraktäres Prostata-Karzinom In einer Studie traten bei 7 von 128 (5,5 %) mit Mitoxantron und Prednison behandelten Patienten verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Herzinsuffizienz oder myokardiale Ischämie auf; 3 dieser Patienten hatten Herzerkrankungen in der Vorgeschichte.
Eine Vorbehandlung mit Anthrazyklinen, Bestrahlung der Thoraxregion und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte erhöhen das Risiko kardiotoxischer Wirkungen von Mitoxantron.
Hinweis:
Bei einer kumulativen Gesamtdosis von über 160 mg Mitoxantron pro m2 Körperoberfläche sind auch bei Patienten ohne die vorgenannten Risikofaktoren regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion durchzuführen.
Bei Patienten mit einem oder mehreren der genannten Risikofaktoren sowie bei der kombinierten Behandlung von Mitoxantron mit kardiotoxischen Zytostatika sollten entsprechende Kontrollen der Herzfunktion mit geeigneten Methoden regelmäßig erfolgen. Die bisher berichteten Fälle von Herzinsuffizienz sprachen im Allgemeinen gut auf eine supportive Behandlung mit Digitalis und/oder Diuretika an.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemnot
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (selten schwerer Ausprägung), Durchfall,
Verstopfung, Stomatitis und Mukositis (meist geringgradig ausgeprägt), Leibschmerzen, Appetitlosigkeit Häufig: gastrointestinale Blutungen
Nicht bekannt: Pankreatitis, Geschmacksstörungen
Bei der Behandlung der akuten Leukämie zum Teil in größerer Häufigkeit und verstärkter Ausprägung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hepatotoxizität (Leberfunktionsstörungen, höhergradige
pathologische Veränderungen der Leberenzym-Werte) bei Patienten mit akuter Leukämie
Nicht bekannt: vorübergehender Anstieg der Leberenzym-Werte (GOT,GPT, % -
GT) und des Gesamt-Bilirubins
Eine engmaschige Kontrolle der Leberfunktionswerte ist angezeigt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (nach Absetzen der Therapie meist reversibel, selten
schwer)
Häufig: lokale Rötung, Erythem
Gelegentlich: reversible bläuliche Verfärbung der Haut und der Nägel,
Onycholysis
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie
Selten: blaue Verfärbung der Venen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: blau-grüne Verfärbung des Urins, innerhalb 24 Stunden nach
Verabreichung von Mitoxantron Häufig: Nierentoxizität
Sehr selten: erhöhte Serumkreatinin- und Blutharnstoff-Spiegel
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Sehr häufig: Menstruationsstörungen (Amenorrhöe), Verminderung der
Spermatogenese
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Fieber
Häufig: Ermattung, Ödeme, Phlebitis an der Infusionsstelle
Selten: Schwächezustände, Gewichtsveränderungen
Sehr selten: Gewebsnekrose (Einzelfälle infolge von Parasavaten*)
In seltenen Fällen wurde bei Anwendung von Mitoxantron sowohl als Monotherapeutikum als auch im Rahmen einer Kombinationstherapie ein Tumorlysesyndrom (charakterisiert durch Hyperurikämie, Hyperkalämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie) beobachtet.
Über Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung wurde berichtet. Zwei plötzliche Todesfälle sind bei Patienten mit Multipler Sklerose unter Mitoxantron-Therapie aufgetreten (akute Meningitis, septischer Schock). Es ist unklar, ob ein kausaler Zusammenhang mit der Mitoxantron-Therapie bestand.
*Parasavate an der Infusionsstelle, die zu Erythemen, Schwellungen, Schmerzen, Brennen und/oder blauer Verfärbung der Haut führen können, wurde berichtet. Zu Therapie und Komplikationen siehe Abschnitt 4.9
Lokoregionale Verabreichung Intrapleurale Instillation
Bei der intrapleuralen Instillation kann es zum Auftreten von Schmerzen kommen. Nebenwirkungen, die auch bei systemischer Gabe beobachtet werden, sind möglich.
Intraperitoneale Instillation
Bei der intraperitonealen Instillation kann es zum Auftreten von Schmerzen im Bauchraum, gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö), Hämatotoxizität und fibrösen Veränderungen des Peritoneums kommen.
Sowohl Intensität der Symptome als auch Nebenwirkungsfrequenz sind dosisabhängig, so dass eine Begrenzung der maximalen Dosis auf 30 mg Mitoxantron empfehlenswert ist. Bei Beachtung dieser Empfehlung kann davon ausgegangen werden, dass Schmerzen im Bauchraum tolerabel und mit Analgetika/Antiphlogistika zu beherrschen sind. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen sind selten schwer ausgeprägt und damit symptomatisch zu behandeln.
Um eine überschießende Fibrosebildung zu verhindern, kann eine Adhäsionsprophylaxe mit nichtsteroidalen Antirheumatika versucht werden.
Bezüglich hämatologischer Nebenwirkungen ist zu bedenken, dass eine gleichzeitige systemische Chemotherapie die Gefahr der Hämatotoxizität erhöht. Nebenwirkungen, die auch bei systemischer Gabe beobachtet werden, sind möglich.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt 4.8).
Bestimmend für den weiteren Verlauf bei akuter und chronischer Überdosierung sind die Knochenmarkdepressionen in den verschiedenen Ausprägungsphasen bis hin zur Agranulozytose mit nekrotisierender Angina und kritischer Thrombozytopenie.
Es kann zu Ulzerationen im Mund und im Magen-Darm-Trakt, hämorrhagischer Enterokolitis mit massiven Blutungen, Diarrhoe und anhaltenden Zeichen von Nieren- und Lebertoxizität kommen.
Bei den bisher beschriebenen Fällen von akuter Überdosierung bestand die Hauptkomplikation in einer ausgeprägten Myelosuppression mit einer langdauernden Aplasie (ca. 3 Wochen). 140-180 mg/m2 als Bolus-Einzeldosis führten bei 4 Patienten zum Tod als Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.
Bei Patienten mit akuten Leukämien kam es in einigen Fällen zu ausgeprägten Stomatitiden. Es sind deswegen entsprechende Vorkehrungen zu treffen, obwohl die Stomatitis infolge einer hohen Bolus-Dosis geringer zu sein scheint als bei dem in der Leukämie-Therapie verwendeten Behandlungsregime mit Gabe von 10-12 mg/m2 Mitoxantron an 5 aufeinander folgenden Tagen.
Über akute kardiale Symptome wurde bei Überdosierung in Einzelfällen berichtet.
b) Therapie bei Überdosierungen
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Mitoxantron kann aufgrund der raschen Elimination aus dem Plasma und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Dialyse entfernt werden.
An Maßnahmen zur Behandlung einer Überdosierung können deswegen nur die supportiven Maßnahmen empfohlen werden, die bei der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien üblich sind. Mit dem Feststellen der Überdosierung muss eine konsequente Infektprophylaxe mit Antibiotikagabe eingeleitet werden. Zur Überbrückung von Agranulozytose und Thrombozytopenie eignen sich, Leukozyten- und Thrombozytenkonzentrate.
Die Patienten sollten deshalb umgehend in einer entsprechenden Einheit stationär aufgenommen werden, die Erfahrungen in der Behandlung akuter Leukämien hat und über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt. Unter stationären Bedingungen sind die üblichen supportiven Maßnahmen (Ausgleich der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz, Überwachung der Nieren- und Leberfunktion, strenges kardiovaskuläres Monitoring, SoorProphylaxe u. ähnliches) durchzuführen. Jede Überdosierung erfordert sorgfältigste Überwachung des klinischen Befundes, um mögliche Spätkomplikationen rechtzeitig zu erkennen.
c) Paravasate
Mitoxantron gilt als „reizend/geringe lokale Toxizität”. Im Fall eines Paravasates besteht das Risiko einer lokalen Entzündung oder Nekrose. Außerdem können, besonders bei empfindlichen Patienten, Schmerzen auftreten.
Die extravasale Gabe von Mitoxantron ist als iatrogene Schädigung immer wie ein akuter Notfall zu behandeln, um die akute und chronische Schädigung für den Patienten zu vermeiden.
Alle Paravasate, Vorgehensweisen und Maßnahmen müssen genauestens dokumentiert werden.
Maßnahmen beim Auftreten eines Paravasates
Beim Auftreten eines Paravasates ist die Infusion sofort zu unterbrechen und die Schlauchverbindung zu trennen, wobei die Kanüle in situ verbleiben muss.
5 ml-Spritze auf den Zugang aufsetzen und nach Möglichkeit Paravasat aspirieren, danach Nadel entfernen. Bei Blasen oder großem Paravasat transkutan abpunktieren.
Danach DMSO 99 % alle 3-4 Stunden für mindestens 3 Tage (bis zu 14 Tagen) mit Watteträger auf gesamtes Paravasatgebiet auftragen und trocknen lassen. Zusätzlich ggf. Extremität in den ersten 24-48 Stunden hochlagern, bei Bedarf lokale Eiskühlung (schmerzlindernd).
Bei Gewebsnekrose/Ulzeration frühzeitig Vorstellung beim Chirurgen. Ggf. Debridement/Nekrosenentfernung/plastische Deckung.
Beobachtung des Patienten über mindestens 6 Wochen (nekrotisierende Veränderungen treten z. T. erst nach Wochen oder Monaten auf).
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. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatika und Metastasenhemmer ATC-Code: L01DB07
Mitoxantron ist ein synthetisches Anthracendion. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Mitoxantron mit DNS interkaliert und darüber hinaus Quervernetzungen innerhalb und zwischen den DNS-Strängen hervorruft. Wenngleich der genaue Mechanismus der Antitumor-Aktivität noch nicht vollständig geklärt ist, wird ein Zusammenhang mit der Hemmung der Nukleinsäure-Synthese angenommen. Mitoxantron ist ein wirksamer Inhibitor der DNS- und RNS-Synthese und verursacht Zellkern-Aberrationen und ein chromosomales „Scattering“. Die tumorzerstörende Wirkung von Mitoxantron ist Zellzyklus-(Phasen-)unspezifisch. Die Substanz führt zu einer Blockierung des Zellzyklus in der G2-Phase mit einer Zunahme an zellulärer RNS und Polyploidie.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, dass Mitoxantron nach intravenöser Gabe rasch aus dem Plasma eliminiert wird und bei extensiver Gewebeverteilung ein entsprechend großes Verteilungsvolumen besitzt.
5-22 Stunden nach einer Injektion von Mitoxantron liegen die Konzentrationen im Gewebe höher als im Plasma.
Liquorgängigkeit Verhältnis: Serum - Liquor
In Tiermodellen kam es nur zu einem minimalen Übertritt von Mitoxantron über die Blut-Hirn-Schranke.
Eiweißbindung Ca. 90 %
Elimination
Biologische Halbwertszeit
Bei den meisten Patienten kann die Elimination aus dem Plasma mit einem 3-Kompartimentmodell mit einer langen terminalen Halbwertszeit (t% y ) von ca. 215 Stunden (ca. 9 Tage) beschrieben werden.
Die Ausscheidung von Mitoxantron erfolgt sowohl beim Tier als auch beim Menschen sehr langsam über die Nieren und über den hepatobiliären Weg. Beim Menschen werden nach Applikation einer Einmaldosis von 12 mg/m2 ca. 10,1 % der Dosis über den Urin innerhalb von 120 Stunden ausgeschieden; der Hauptanteil davon während der ersten 24 Stunden. 6,5 % wurden als unverändertes Mitoxantron, 3,6 % als Metaboliten identifiziert. Die renale Clearance beträgt nur 5 % der totalen Körper-Plasma-Clearance.
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der renalen Clearance der Substanz. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittleren Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Lebermetastasen bzw. Lebertumor) ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert und die Clearance vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität
Durch die besondere Wirkung auf proliferierende Zellen trat bei den geprüften Tierarten Ratte, Hund und Affe vor allem eine dosislimitierende Myelosuppression und Gastroenteropathie auf. Bei Ratten kann es zusätzlich zur Ausbildung einer Nephrose kommen, während bei Hunden eine Degeneration des spermatogenen Epithels mit nachfolgender Atrophie zu beobachten war.
Eine dosislimitierende kardiotoxische Wirkung, wie sie beim Menschen auftritt, konnte im Tierversuch nicht nachgewiesen werden.
Mutagenität und Kanzerogenität
In mehreren in vitro und in vivo Testsystemen wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. In Langzeituntersuchungen an kleinen Nagetieren kam es bei Ratten zu einem vermehrten Auftreten von Tumoren des äußeren Gehörgangs und bei männlichen Mäusen zu Leberzelltumoren.
Reproduktionstoxikologie
In Teratogenitätsstudien an Ratte und Kaninchen und Fertilitätsstudien an der Ratte wurden keine Effekte gefunden.
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. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 %, Salzsäure 10 %, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Heparin darf Mitoxantron-haltigen Lösungen nicht zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Im unversehrten Behältnis: 2 Jahre
Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung für 24 Stunden bei 2-8 °C unter Lichtschutz und bei 25 °C unter Lichtschutz und bei Tageslicht nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.
Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern!
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Mitoxantron 10 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1) und 3 (N1) Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation
Mitoxantron 20 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1) und 3 (N1) Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zur Infusion oder Instillation
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Personen, die mit Zytostatika umgehen oder in Bereichen arbeiten, in denen diese verwendet werden, können durch Luft oder Kontakt mit kontaminierten Objekten Zytostatika ausgesetzt werden. Mögliche Gesundheitsrisiken können durch das Befolgen von Arbeitsanweisungen der jeweiligen Einrichtung, veröffentlichten Richtlinien oder lokalen Vorschriften zu Herstellung, Transport und Entsorgung gefährlicher Güter verringert werden. Es besteht kein allgemeines Einverständnis darüber, dass alle Prozeduren, die in den Richtlinien empfohlen werden, notwendig oder angemessen sind.
Beim Umgang mit Mitoxantron HEXAL ist das Tragen von Handschuhen empfehlenswert. Haut- und Schleimhaut-Kontakte sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heißem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachmännisch erfolgen, ggf. sollten weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.
Gegenstände, die mit Mitoxantron HEXAL Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille getragen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu entsorgen.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Mitoxantron 10 mg HEXAL 50540.00.00
Mitoxantron 20 mg HEXAL 50540.01.00
9. DATUM DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN (SIEHE UNTERSCHRIFT)
Datum der Erteilung der Zulassungen 20.05.2003 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 12.06.2013
10. STAND DER INFORMATION
September2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
In einer klinischen Studie mit Patienten mit akuter Leukämie trat bei allen Patienten, die Mitoxantron erhielten, eine signifikante Myelosuppression auf. Bei den 80 eingeschlossenen Patienten betrugen die medianen Werte für das weiße Blutbild 400/^l (WHO Grad 4) und für die Thrombozyten 9.500/^l (WHO-Grad 4). Bei Patienten mit akuter Leukämie ist die hämatologische Toxizität schwer zu beurteilen, da die traditionellen Parameter zur Bestimmung der Knochenmarkdepression wie weißes Blutbild und Bestimmung der Thrombozyten durch die Ersetzung von Knochenmark durch leukämische Zellen beeinträchtigt werden.