Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mitoxantron HEXAL MS 10 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 2,328 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur.), entsprechend 2 mg Mitoxantron

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 11,64 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur) entsprechend 10 mg Mitoxantron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Aussehen: klare blaue Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Mitoxantron HEXAL MS ist indiziert für die Behandlung von nicht-rollstuhlpflichtigen Patienten mit sekundär-progredienter oder progressiv-schubförmiger Multipler Sklerose mit einem EDSS von 3 bis einschließlich 6 mit und ohne überlagernden Schüben bei Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren, die sich in einem aktiven Krankheitsstadium, definiert durch zwei Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt in 18 Monaten, befinden.

Anmerkung: “EDSS” (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) ist eine multifaktorielle Bewertungsmethode, bei der die Beeinträchtigungen verschiedener neurologischer Funktionssysteme wie z. B. Sehen, Blase, Hirnstamm bewertet werden.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann eine Reduzierung der nachstehend genannten Dosis in Abhängigkeit von den Leberwerten (ab Gesamt-Bilirubin 2,0 mg%) notwendig sein. Für die Reduktion gibt es keine allgemein gültigen Erfahrungswerte (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung

Die zu verabreichende Menge Mitoxantron wird auf der Basis der Körperoberfläche errechnet. Die Dosis beträgt 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche, verabreicht alle 3 Monate.

Die Dosisanpassung bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmaß und der Dauer der Knochenmarksuppression orientieren. Innerhalb von 21 Tagen nach der Applikation sollte mehrmals, und erneut vor der nächsten Applikation (bis zu 7 Tagen vorher), die zu erwartende Knochenmarksuppression gemessen werden. In Abhängigkeit von der möglichweise verbliebenen Knochenmarksuppression sollte eine Dosisanpassung gemäß Tabelle 1 (21 Tage nach der Applikation) und Tabelle 2 (bis zu 7 Tagen vor der nächsten Applikation) erfolgen.

Weitere Kriterien zur Dosisadjustierung sind:

Wenn der (Haus-)Arzt in den 3 Wochen nach Applikation festgestellt hat:

-    Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild mit WHO-Grad 3 Dosis 10 mg/m².

-    Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild mit WHO-Grad 4 Dosis 8 mg/m².

Sollte eine Dosisanpassung aufgrund der Knochenmarksuppression in den ersten 21 Tagen nach der Infusion notwendig werden, sollte die Therapie nach 3 Monaten mit der niedrigeren Dosis fortgeführt werden (siehe Tabelle 1), auch wenn sich das Blutbild bis dahin erholt hat.

Lag bei den Blutbestimmungen innerhalb der ersten 21 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis keine Knochenmarksuppression, wie in Tabelle 1 dargestellt vor, wird jedoch bis zu 7 Tagen vor der Applikation der nächsten Dosis eine Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, wie in Tabelle 2 ausgeführt, festgestellt, ist die Dosis wie in Tabelle 2 gezeigt, zu reduzieren.

Tabelle 2:

	WHO-Grad 0	WHO-Grad 1	WHO-Grad 2	WHO-Grad 3	WHO-Grad 4
Leukozyten (109/l) und/oder	> 4,0	3,0 - 3,99	2,0 - 2,99	1,0 - 1,99	< 1,0
Thrombozyten (109/l)	> 100	75 - 99	50 - 74	25 - 49	< 25
Folgende Dosierung	12 mg/m2	9 mg/m2	6 mg/m2	Abbruch der Behandlung

abellenunterschrift: Angaben gelten für Blutbestimmungen bis zu 7 Tagen vor der Infusion.

Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten der Grade 2 - 3 sollte die folgende Dosis 10 mg/m² betragen, bei nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 4 sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Hinweis:

Mitoxantron HEXAL MS sollte nur von in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Art der Anwendung

Mitoxantron HEXAL MS muss vor Gebrauch verdünnt werden.

Mitoxantron HEXAL MS muss streng intravenös gegeben werden.

Mitoxantron HEXAL MS kann in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung (50 -100 ml) oder 5 % Glucose (50 -100 ml) langsam als Kurzinfusion über einen Zeitraum nicht unter 5 Minuten gegeben werden.

Das Infusionsbesteck sollte vorzugsweise in eine Hauptvene eingestochen werden.

Paravasate sind zu vermeiden. Falls es zu paravenöser Infiltration kommt, ist die Behandlung umgehend zu beenden. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen berichtet.

Dauer der Anwendung

Erfahrungen aus einer randomisierten, doppelblinden Studie zur Verwendung von Mitoxantron bei der Behandlung der Multiplen Sklerose liegen bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von 96 mg/m² Körperoberfläche (24 Monate Behandlungsdauer) vor. Außerhalb dieser Studie wurden Patienten auch länger, bis zu einer kumulativen Dosis von über 100 mg/m² behandelt.

Die Entscheidung über eine Behandlung über 2 Jahre hinaus bis zu einer kumulativen Gesamtdosis von maximal 140 mg/m² sollte vom behandelnden Arzt, der MS-Spezialist sein oder sich mit einem MS-Spezialisten besprechen sollte, im Einzelfall unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und gleichzeitiger Überwachung der Herzfunktion (vor allem EKG und LVEF, siehe Abschnitt 4.4) getroffen werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung des Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitte 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen aus der Anwendung von Mitoxantron HEXAL MS bei der Behandlung der Multiplen Sklerose sollten die Erfahrungen aus der (i. d. R. höher dosierten) Anwendung von Mitoxantron in der Onkologie beachtet werden.

Mitoxantron HEXAL MS darf nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6)

Bei schweren floriden Infekten darf Mitoxantron HEXAL MS nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Mitoxantron HEXAL MS mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.

Mitoxantron HEXAL MS sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die bereits eine kumulative Lebenszeitdosis von 100 mg/m² erhalten haben (siehe Abschnitt 4.4).

Mitoxantron HEXAL MS darf nicht angewendet werden bei Patienten, die entweder eine LVEF von unter 50 % oder eine klinisch signifikante Reduktion der LVEF haben.

Außer bei der Therapie der akuten nicht-lymphozytären Leukämie darf Mitoxantron bei Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von unter 1.500 Zellen/mm³ generell nicht angewendet werden.

Mitoxantron HEXAL MS darf niemals subkutan, intramuskulär oder intraarteriell verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Mitoxantron HEXAL MS sollte nur von in der Behandlung der Multiplen Sklerose erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron HEXAL MS ist durch geeignete Untersuchungsmethoden (z. B. Echokardiogramm, ECHO oder MUGA) eine normale kardiale Funktion sicherzustellen. Die Kardiotoxizität, die sich in ihrer schwersten Form als möglicherweise tödlich verlaufendes kongestives Herzversagen darstellt, kann entweder schon während der Therapie mit Mitoxantron oder Monate bis Jahre nach Therapieende auftreten. Mitoxantron wurde mit dem Auftreten einer Kardiotoxizität in Verbindung gebracht. Das Risiko steigt mit der kumulativen Dosis.

Eine kumulative Gesamtdosis von 100 mg Mitoxantron pro m² Körperoberfläche darf auch bei Patienten ohne kardiale Risikofaktoren bis zum Vorliegen weiterer Daten bei MS-Patienten nicht überschritten werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Kardiotoxizität unter Mitoxantron kann auch ohne Vorliegen kardiologischer Risikofaktoren schon bei niedrigeren kumulativen Dosen (unter 100 mg/m²) auftreten, wobei das Vorliegen einer aktiven oder verborgenen kardiovaskulären Erkrankung, vorhergehende oder zeitgleiche Strahlentherapie des Mediastinums/perikardialen Bereichs, vorherige Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen oder zeitgleiche Anwendung von anderen kardiotoxischen Arzneimitteln das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen kann. Bei Patienten mit einem oder mehreren dieser genannten Risikofaktoren und bei Kombination von Mitoxantron mit kardiotoxischen Zytostatika bzw. anderen kardiotoxischen Medikamenten sind die Behandlungen sorgfältig zu überwachen (ggf. Dosisanpassung) sowie regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion mit dafür geeigneten Methoden durchzuführen.

Plötzlicher Tod wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Der mögliche Zusammenhang mit der Anwendung von Mitoxantron ist unbekannt.

Vor Beginn der Behandlung mit Mitoxantron HEXAL MS ist eine Panzytopenie sowie eine floride Infektion auszuschließen und entsprechend zu therapieren.

Im Allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie z. B. mit Mitoxantron HEXAL MS, der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

Die Impfung mit Lebendimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten Kuhpocken oder Tod führen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Therapie mit Mitoxantron HEXAL MS sollte durch eine engmaschige Überwachung der klinischen, hämatologischen und biochemischen Parameter sowie Beobachtung des Patienten begleitet werden. Während der Behandlungszyklen sollte regelmäßig ein komplettes Blutbild erstellt werden. Abhängig von den bestimmten Werten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen einzelne Berichte über das Auftreten einer akuten Leukämie nach der Therapie der Multiplen Sklerose mit Mitoxantron vor. Manche dieser Leukämien verliefen tödlich.

Mitoxantron kann, unabhängig von der Dosis, zur Myelosuppression führen. Mitoxantron darf bei Multiple-Sklerose-Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von unter 1.500 Zellen/mm³ generell nicht angewendet werden.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei pädiatrischen MS-Patienten liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz soll Mitoxantron HEXAL MS mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ein Leberfunktionstest wird vor jeder Anwendung von Mitoxantron HEXAL MS empfohlen.

Eine Mitoxantron-Therapie wird bei Patienten mit abnormalen Leberfunktionstests nicht empfohlen, da die Mitoxantron-Clearance durch Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt ist und es keine Laborparameter gibt, die die Clearance und Dosisadjustierung voraussagen können.

Die Sicherheit der Anwendung von Mitoxantron bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist nicht etabliert.

Wenn möglich, muss die Gabe in Venen oberhalb von Gelenken oder Extremitäten mit beeinträchtigtem venösen oder lymphatischen Abfluss vermieden werden.

Mitoxantron HEXAL MS darf niemals subkutan, intramuskulär oder intraarteriell verabreicht werden.

Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathien, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor.

Mitoxantron HEXAL MS darf niemals intrathekal verabreicht werden. Intrathekale Verabreichung kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen.

Es liegen Berichte über Neuropathien und Neurotoxizität, in beiden Fällen zentral und peripher, nach der intrathekalen Injektion vor.

Diese Berichte schließen Anfälle, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen ein.

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z. B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht. Eine Behandlung mit Mitoxantron allein wurde ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer sekundären akuten myeloischen Leukämie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Mitoxantron HEXAL MS enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat.

Empfängnisverhütende Maßnahmen

Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Mitoxantron HEXAL MS behandelt werden, dürfen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund tierexperimenteller Befunde sollten sich Männer vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitoxantron HEXAL MS über eine Spermakonservierung beraten lassen.

Frauen müssen während einer Therapie mit Mitoxantron HEXAL MS eine anerkannt sichere Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Zu Handhabung, Entsorgung und Reinigung siehe Abschnitt 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Im Falle einer Tumorerkrankung kann die Wirkung von Mitoxantron durch andere Zytostatika bis in den akut toxischen Bereich verstärkt werden (insbesondere die Myelotoxizität und Kardiotoxizität). Der Patient ist im Falle einer Tumorerkrankung unter Hinweis auf die Verwendung von Mitoxantron zur Therapie der Multiplen Sklerose an einen onkologischen Facharzt zu überweisen.

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z. B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht. Einige Fälle von AML führten zum Tod. Aufgrund der derzeit nur begrenzt vorliegenden Erfahrung bei der Anwendung von Mitoxantron zur Monotherapie der Multiplen Sklerose kann das potenzielle Risiko, dass Patienten in der Folge maligne Erkrankungen (Leukämien) entwickeln, noch nicht abgeschätzt werden.

Zu Wechselwirkungen zwischen Mitoxantron bei Anwendung bei der Multiplen Sklerose und anderen, nicht-onkologischen Arzneimitteln liegen bislang kaum Erfahrungen vor.

Aufgrund des kardiotoxischen Potenzials von Mitoxantron darf Mitoxantron HEXAL MS nicht zusammen mit anderen kardiotoxischen Substanzen angewandt werden.

Im Rahmen einer placebo-kontrollierten Phase-III-Studie traten bei 25 Frauen, die Mitoxantron erhielten und orale Kontrazeptiva (“Pille”) verwendeten, keine Schwangerschaften auf. Eine negative Beeinflussung der Wirkung der “Pille” erscheint nach derzeitigem Kenntnisstand unwahrscheinlich.

Die gleichzeitige oder vorherige Anwendung von Solcoseryl (einem eiweißfreien Blut-Dialysat vom Kalb) und Mitoxantron in vivo ergab keinen Hinweis auf eine Verstärkung der Toxizität von Mitoxantron.

In vitro wurde gezeigt, dass Mitoxantron unterhalb von 10 mg/l keinen eigenen antimikrobiellen Effekt besitzt. Bei Kombination von Mitoxantron mit den Antibiotika Ampicillin, Trimethoprimsulfadiazin, Cephadroxil und Doxycyclin wurde in vitro weder ein synergistischer noch antagonistischer Effekt nachgewiesen. Bei Imipenem wurde bei je 1 Stamm von je 5 Stämmen von Escherichia coli und Staphylococcus aureus ein synergistischer Effekt (Wirkungsverstärkung des Antibiotikums) beobachtet.

Im Allgemeinen ist unter immunsuppressiver Therapie, wie mit Mitoxantron HEXAL MS der Impferfolg beeinträchtigt oder in Frage gestellt.

Die Impfung mit Lebendimpfstoffen kann zu schweren Reaktionen wie Vaccinia gangraenosa, generalisierten Kuhpocken oder Tod führen. Eine Impfung mit Lebendvirus-Impfstoffen sollte während einer Behandlung mit Mitoxantron nicht durchgeführt werden.

Im Tierversuch wurde bei Anwendung von Metoclopramid (Antiemetikum) und Nitrendipin (Calciumantagonist) in Kombination mit Mitoxantron zur Behandlung von Leukämien keine Verstärkung der toxischen Wirkung von Mitoxantron beobachtet.

Erfahrungen zur Beurteilung der Wechselwirkungen von Amifostin (einem zytoprotektiven Agens) und Mitoxantron liegen nicht vor.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Vor jeder Anwendung von Mitoxantron HEXAL MS sollte das Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen.

Im Tierversuch zeigten sich keine Hinweise auf ein teratogenes (fruchtschädigendes) Potenzial von Mitoxantron. Mitoxantron kann jedoch erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Mitoxantron HEXAL MS darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, da im Rahmen einer MS-Therapie in der Regel keine vitale Indikation vorliegt (siehe Abschnitt 4.3).

Während der Behandlung mit Mitoxantron HEXAL MS ist eine sichere Kontrazeption durchzuführen.

Tritt dennoch während der Behandlung eine Schwangerschaft ein oder sollte eine vitale Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin vorliegen, muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von fruchtschädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Mitoxantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden, und 28 Tage nach seiner letzten Anwendung wurden signifikante Konzentrationen (18 ng/ml) berichtet. Daher ist die Behandlung mit Mitoxantron HEXAL MS während der Stillzeit und auch danach kontraindiziert. Vor einer Behandlung mit Mitoxantron HEXAL MS muss abgestillt werden.

Fertilität

Mitoxantron kann erbgutschädigend wirken. Frauen sollten daher während einer Behandlung mit Mitoxantron und bis zu 6 Monate nach Therapieende nicht schwanger werden. Auch Männern, die mit Mitoxantron behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitoxantron über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Mitoxantron HEXAL MS hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kann Mitoxantron aufgrund der möglichen Nebenwirkungen zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig	> 1/10
Häufig	> 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich	> 1/1.000 bis < 1/100
Selten	> 1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten	< 1/10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig:    Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege

Häufigkeit unbekannt: Infektion, Pneumonie, Sepsis, opportunistische Infektionen, lebensbedrohliche Infektionen

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit unbekannt: Akute myeloide therapiebedingte Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie (siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.5)

Die Behandlung von Patienten mit Topoisomerase II-Inhibitoren (wie z. B. Mitoxantron) in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie in der Onkologie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht. Einige Fälle von AML führten zum Tod. Aufgrund der derzeit nur begrenzt vorliegenden Erfahrung bei der Anwendung von Mitoxantron zur Monotherapie der Multiplen Sklerose kann das potenzielle Risiko, dass die Patienten in der Folge maligne Erkrankungen (Leukämien) entwickeln, noch nicht abgeschätzt werden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:    Myelosuppression, Thrombozytopenie, Leukozytopenie

Häufig:    Granulozytopenie, Anämie

Häufigkeit unbekannt: Knochenmarkshypoplasie, Neutropenie, Blutung (Hämorrhagie), Myeloaplasie, abnormales weißes Blutbild

Leukozytopenien wurden bei der Anwendung in der klinischen Erprobung von Mitoxantron HEXAL MS in der Indikation “Multiple Sklerose” beobachtet, jedoch nicht als “schwer” eingestuft. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen kann. Ein Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden.

Zur Überwachung der Therapie werden entsprechende Blutbildkontrollen während eines Behandlungszyklus sowie vor jeder Verabreichung von Mitoxantron HEXAL MS empfohlen (siehe Tab. 1 + 2, Seite [bei Drucklegung einfugen]).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit unbekannt: Anaphylaxie/anaphylaktische Reaktionen (einschl. anaphylaktischer

Schock), Immunsuppression, Überempfindlichkeitsreaktionen

Psychiatrische Erkrankung

Häufigkeit unbekannt: Angstgefühl, Verwirrung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen

Häufigkeit unbekannt: Schläfrigkeit, Parästhesien, Anorexie

Gelegentlich wurde über das Auftreten von unspezifischen neurologischen Ausfällen berichtet. Ein Zusammenhang mit der Mitoxantron-Behandlung ist hierbei jedoch schwer zu beurteilen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich:    reversible bläuliche Verfärbung der Skleren

Nicht bekannt:    Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Sehr häufig:    Arrhythmie, abnormales Elektrokardiogramm

Häufigkeit unbekannt: kongestives Herzversagen, asymptomatische Abnahme der

linksventrikulären Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Sinusbradykardie, Myokardinfarkt, niedriger Blutdruck, Schmerzen in der Brust

Geringe bis mittelschwere kardiovaskuläre Veränderungen wurden während der klinischen Erprobung in der Indikation “Multiple Sklerose” beobachtet. Es handelt sich hierbei um vorübergehende EKG-Veränderungen und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion. Eine Vorbehandlung der Patienten mit Anthrazyklinen und/oder Strahlentherapie (z. B. im Rahmen einer Krebstherapie) erhöht das Risiko kardialer Veränderungen.

Erkrankungen der Atemwege

Häufigkeit unbekannt: Atemnot

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Stomatitis

Häufigkeit unbekannt: Erbrechen, gastrointestinale Blutungen, Mukositis, Pankreatitis, Anorexie,

Geschmacksstörungen

Mitoxantron HEXAL MS kann zu vorübergehender Übelkeit mit Erbrechen von leichter oder mittlerer - selten schwerer - Ausprägung führen. Auch wurde über Durchfall, Leibschmerzen und Verstopfung sowie Zahnschmerzen berichtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig:    erhöhte Spiegel der Leberenzyme (AST, ALT, y-GT)

Häufigkeit unbekannt: Hepatotoxizität

Vorübergehender Anstieg der Leberenzym-Werte und des Gesamt-Bilirubins wurde vereinzelt beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:    Alopezie

Häufigkeit unbekannt: Gewebsnekrose, Rötung, bläuliche Verfärbung der Haut, Veränderungen

des Nagelbettes, Paravasate

Gering- bis mittelgradiger Haarausfall, der nach Absetzen der Therapie meistens reversibel ist, wurde nach Verabreichung von Mitoxantron HEXAL MS in der klinischen Erprobung in der Indikation

“Multiple Sklerose” beobachtet und ist selten schwer. In Einzelfallen wurde eine reversible Blauverfärbung der Venen, des perivenösen Gewebes, der Nägel (und deren Ablösung) beobachtet. Über eine Phlebitis sowie schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde bislang in Einzelfällen berichtet (siehe Abschnitt 4.9 c).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig:    erhöhte Blutharnstoff-Spiegel

Häufig:    erhöhte Serumkreatininspiegel

Häufigkeit unbekannt: Nierentoxizität, blau-grüne Verfärbung des Urins

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig:    Menstruationsstörungen (Dys-    und Amenorrhöe), Verminderung der

Spermatogenese

Die Amenorrhöe kann länger andauern und in eine vorzeitige Menopause übergehen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:    abdominale Schmerzen

Sehr selten:    Gewichtsveränderungen

Häufigkeit unbekannt: Fatigue, Schwäche, Ödeme, Fieber

Plötzlicher Tod wurde bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Der mögliche Zusammenhang mit der Anwendung von Mitoxantron ist unbekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen

4.9 Überdosierung

Bis zum Vorliegen weiterer Erfahrungen aus der Anwendung von Mitoxantron bei der Behandlung der Multiplen Sklerose sollten die Erfahrungen aus der (i. d. R. höher dosierten) Anwendung von Mitoxantron in der Onkologie beachtet werden.

a)    Symptome der Intoxikation

Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten unerwünschten Wirkungen.

(siehe Abschnitt 4.8).

Bestimmend für den weiteren Verlauf bei akuter und chronischer Überdosierung sind die Knochenmarkdepressionen in den verschiedenen Ausprägungsphasen bis hin zur Agranulozytose mit nekrotisierender Angina und kritischer Thrombozytopenie.

Es kann zu Ulzerationen im Mund und im Magen-Darm-Trakt, hämorrhagischer Enterokolitis mit massiven Blutungen, Diarrhoe und anhaltenden Zeichen von Nieren- und Lebertoxizität kommen.

Bei den bisher beschriebenen Fällen von akuter Überdosierung bestand die Hauptkomplikation in einer ausgeprägten Myelosuppression mit einer langdauernden Aplasie (ca. 3 Wochen).

Über akute kardiale Symptome wurde bei Überdosierung in Einzelfällen berichtet.

b)    Therapie von Intoxikationen

Ein Antidot steht nicht zur Verfügung. Mitoxantron kann aufgrund der raschen Elimination aus dem Plasma und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Dialyse entfernt werden.

An Maßnahmen zur Behandlung einer Überdosierung können deswegen nur die supportiven Maßnahmen empfohlen werden, die bei der Behandlung von Patienten mit akuten Leukämien üblich sind. Mit dem Feststellen der Überdosierung muss eine konsequente Infektprophylaxe mit Antibiotikagabe eingeleitet werden. Zur Überbrückung von Agranulozytose und Thrombozytopenie eignen sich, Leukozyten- und Thrombozytenkonzentrate.

Die Patienten sollten deshalb umgehend in einer entsprechenden Einheit stationär aufgenommen werden, die Erfahrungen in der Behandlung akuter Leukämien hat und über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt. Unter stationären Bedingungen sind die üblichen supportiven Maßnahmen (Ausgleich der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz, Überwachung der Nieren- und Leberfunktion, strenges kardiovaskuläres Monitoring, Soor-Prophylaxe u. ähnliches) durchzuführen. Jede Überdosierung erfordert sorgfältigste Überwachung des klinischen Befundes, um mögliche Spätkomplikationen rechtzeitig zu erkennen.

c) Paravasate

Mitoxantron gilt als “reizend”/„germge lokale Toxizität”. Im Fall eines Paravasates besteht das Risiko einer lokalen Entzündung oder Nekrose.

Außerdem können, besonders bei empfindlichen Patienten, Schmerzen auftreten.

Die extravenöse Gabe von Mitoxantron ist als iatrogene Schädigung immer wie ein akuter Notfall zu behandeln, um die akute und chronische Schädigung für den Patienten zu vermeiden.

Alle Paravasate, Vorgehensweisen und Maßnahmen müssen genauestens dokumentiert werden.

Maßnahmen beim Auftreten eines Paravasates:

Die Infusion bzw. Injektion ist sofort zu unterbrechen.

Die Kanüle bzw. Injektionsnadel muss dabei in situ verbleiben.

5 ml-Spritze auf den Zugang aufsetzen und nach Möglichkeit Paravasat aspirieren, danach Nadel entfernen. Bei Hautblasen oder großem Paravasat transkutan abpunktieren.

Danach DMSO 99 % alle 3 - 4 Stunden für mindestens 3 Tage (bis zu 14 Tagen) mit Watteträger auf gesamtes Paravasatgebiet auftragen und trocknen lassen.

Zusätzlich ggf. Extremität in den ersten 24 - 48 Stunden hochlagern, bei Bedarf lokale Eiskühlung (schmerzlindernd).

Bei progredienter Gewebsnekrose/Ulzeration sollte der Patient frühzeitig beim Chirurgen vorgestellt werden. Ggf. Debridement/Nekrosenentfernung/plastische Deckung.

Der Patient sollte über mindestens 6 Wochen beobachtet werden (nekrotisierende Veränderungen treten z. T. erst nach Wochen oder Monaten auf).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Immunmodulator (Immunsuppressivum)

ATC-Code: L01DB07

Mitoxantronhydrochlorid ist ein synthetisches Anthracendion. Mitoxantron ist ein wirksamer Inhibitor der DNS- und RNS-Synthese und verursacht Zellkern-Aberrationen und ein chromosomales “Scattering”. Mitoxantron interkaliert in die DNS und führt durch Bindung an den Topoisomerase II-DNS-Komplex zu DNS Einzel- und Doppelstrangbrüchen. Diese Wirkungen können den Zelltod oder eine Blockierung des Zellzyklus in der G₂-Phase mit einer Zunahme an zellulärer RNS und Polyploidie zur Folge haben. Der Wirkungsmechanismus von Mitoxantron bei Multipler Sklerose ist noch nicht völlig geklärt. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum. Es führt zu einer Verminderung der Sekretion von entzündungsspezifischen Cytokinen durch CD4-Zellen, einer Verringerung der Antikörperproduktion durch B-Zellen und zu einer Abnahme der Myelin-Zerstörung durch Makrophagen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Pharmakokinetische Untersuchungen haben ergeben, dass Mitoxantron nach intravenöser Gabe rasch aus dem Plasma eliminiert wird und bei extensiver Gewebeverteilung ein entsprechend großes Verteilungsvolumen (Verteilungsvolumen im “Steady State” [V_ss] 3792 ± 1156 l) besitzt.

5 - 22 Stunden nach einer Injektion von Mitoxantron liegen die Konzentrationen im Gewebe höher als im Plasma.

Liquorgängigkeit:

Verhältnis Serum-Liquor

In Tiermodellen kam es nur zu einem minimalen Übertritt von Mitoxantron über die Blut-HirnSchranke.

Plazentagängigkeit und Übergang in die Muttermilch:

Über die Plazentagängigkeit beim Menschen liegen derzeit noch keine Daten vor. Mitoxantron geht in die Muttermilch über.

Eiweißbindung:

90 %

Elimination

Biologische Halbwertszeit:

Bei den meisten Patienten kann die Elimination aus dem Plasma mit einem 3-Kompartimentmodell mit einer langen terminalen Halbwertszeit (t'Ay ) von ca. 215 Stunden (ca. 9 Tage) beschrieben werden.

Die Ausscheidung von Mitoxantron erfolgt sowohl beim Tier als auch beim Menschen sehr langsam über die Nieren und über den hepatobiliären Weg. Beim Menschen werden nach Applikation einer Einmaldosis von 12 mg/m² ca. 10,1 % der Dosis über den Urin innerhalb von 120 Stunden ausgeschieden; der Hauptanteil davon während der ersten 24 Stunden. 6,5 % wurden als unverändertes Mitoxantron, 3,6 % als Metaboliten identifiziert. Die renale Clearance beträgt nur 5 % der totalen Körper-Plasma-Clearance.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen fand sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der renalen Clearance der Substanz. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittleren Nierenfunktionsstörungen ist nicht erforderlich.

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Lebermetastasen bzw. Lebertumor) liegen nur sehr wenige pharmakokinetische Untersuchungen vor. Es zeigt sich ein Trend zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit.

Bei geringen bis mäßiggradigen Leberfunktionsstörungen scheint eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin höher als 3,4 mg/dl) haben im Vergleich zu Gesunden bei gleicher Dosis eine 3-fache AUC. Derzeit gibt es jedoch keine Labordaten, die eine Empfehlung zum Umfang der Dosisreduktion ermöglichen. Dosismodifikationen oder Verlängerung des Dosierungsintervalls müssten sich daher nach der klinischen bzw. hämatologischen Verträglichkeit richten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die folgenden Angaben beziehen sich auf Mitoxantron als freie Base (siehe Tabelle).

Akute Toxizität von Mitoxantron (LD50)

LD₅₀ (berechnet nach Lichtfield und Wilcoxon)

Spezies	Applikationsart	männlich (mg/kg KG)	weiblich (mg/kg KG)
Maus	i.v.	11,3	9,7
	i.p.	16,5	19,7
Ratte	i.v.	4,8	5,2
	i.p.	8,0	11,7
	_	682	721

KG = Köpergewicht

Die niedrigste letale i.v. Einzeldosis bei Hunden betrug 0,5 mg Mitoxantron pro kg KG.

Die niedrigste letale i.v. Einzeldosis bei Affen betrug 1 mg Mitoxantron pro kg KG.

Sämtliche untersuchten Tierspezies vertrugen geringere Dosen als der Mensch.

Subchronische und chronische Toxizität:

Subchronische und chronische Toxizitätsstudien wurden an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt.

Subchronische Toxizitätsstudien:

Intermittierende Dosierungsschemata minimieren toxische Effekte und erlauben deren rasche Erholung. Dies betrifft vorwiegend die Myelosuppression, die die Hauptnebenwirkung darstellt. Bei Ratten waren auch Veränderungen der Niere festzustellen. Es war keine Kardiotoxizität oder Kardiomyopathie, wie sie für Anthrazykline charakteristisch sind, festzustellen.

Chronische Toxizitätsstudien:

Der hervorstechende Befund war eine reversible Suppression der Hämatopoese; im Allgemeinen waren myeloide Elemente stärker betroffen als erythroide Elemente. Mitoxantron führte in chronischen Toxizitätsstudien zu Veränderungen in der Feinstruktur der Myocyten, jedoch war keine für Anthrazykline typische Kardiotoxizität oder Kardiomyopathie nachweisbar.

An äußerlichen Hauptsymptomen waren festzustellen:

-    Bei Ratten: gefärbter Tränenfluss, verminderte Futteraufnahme, verminderte Körpergewichtszunahme.

-    Bei Hunden: Speichelfluss, Erbrechen, weiche Stühle, Diarrhoe, Hodenatrophie.

Fertilität:

Bei Ratten wurden Fertilität der F₀-, Fi- und F₂-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation bei kumulativen Dosierungen, die, berechnet auf einer mg/m² Basis, allerdings unter der für die Humantherapie empfohlenen Dosierung lagen, nicht beeinflusst.

Teratogenität:

Im Tierversuch an Ratte und Kaninchen zeigten sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Mitoxantron (ssiehe Abschnitt 4.6) , wobei die Dosen deutlich unter den für den Menschen empfohlenen lagen..

Die Behandlung trächtiger Ratten mit Dosen von 0,05 mg/kg/d (0,03 % der empfohlenen Dosis beim Menschen bezogen auf mg/m²) oder höher während der fetalen Organogenese war mit einer

Verzögerung des fetalen Wachstums verbunden. Bei trächtigen Kaninchen kam es bei Dosen von 0,01 mg/kg/d (0,01 % der empfohlenen Dosis beim Menschen bezogen auf mg/m²) oder höher zu einem erhöhten Auftreten von vorzeitigen Würfen.

Mutagenität und Kanzerogenität

In mehreren in vitro und in vivo Testsystemen wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Die intravenöse Verabreichung von Mitoxantron, einmal alle 21 Tage für 25 Monate, führte bei Ratten, bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (ca. 1/5 der empfohlenen Humandosis auf einer mg/m² Basis), zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äußeren Gehörgangs und bei männlichen Mäusen, bei einer Dosierung von 0,1 bzw. 0,2 mg/kg (ca. 1/10 bzw. 1/5 der empfohlenen Humandosis auf einer mg/m² Basis), zu einer erhöhten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen bzw. Karzinomen. Hinsichtlich eines möglichen kanzerogenen Potenzials bei Anwendung am Menschen siehe Abschnitt 4.8.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumacetat 3 H₂0, Essigsäure 99 %, Salzsäure 10 %, Wasser für Inj ektionszwecke.

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Heparin darf Mitoxantron HEXAL MS-Lösungen nicht zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Dauer der Haltbarkeit nach Zubereitung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde bei einer Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung und 5%iger Glucoselösung für 24 Stunden bei 2-8 °C unter Lichtschutz und bei 25 °C bei Lichtschutz und unter Tageslicht nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8 °C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedindungen durchgeführt.

6.4    Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Das Arzneimittel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 1 , 3 , 5 und 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

6.6    Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Personen, die mit Zytostatika umgehen oder in Bereichen arbeiten, in denen diese verwendet werden, können durch Luft oder Kontakt mit kontaminierten Objekten Zytostatika ausgesetzt werden. Mögliche Gesundheitsrisiken können durch das Befolgen von Arbeitsanweisungen der jeweiligen Einrichtung, veröffentlichten Richtlinien oder lokalen Vorschriften zu Herstellung, Transport und Entsorgung gefährlicher Güter verringert werden. Es besteht kein allgemeines Einverständnis darüber, dass alle Prozeduren, die in den Richtlinien empfohlen werden, notwendig oder angemessen sind.

Beim Umgang mit Mitoxantron HEXAL MS ist das Tragen von Handschuhen empfehlenswert. Haut-und Schleimhaut-Kontakte mit Mitoxantron HEXAL MS sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heißem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachmännisch erfolgen, ggf. sollten weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

Gegenstände, die mit Mitoxantron HEXAL MS Lösung Kontakt hatten, können mit einer Lösung aus 5,5 Gewichtsteilen Calciumhypochlorit in 13 Teilen Wasser gereinigt werden. Hierbei sollten Handschuhe und Schutzbrille getragen werden.

7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Hexal AG Industriestr. 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024)908-0 Telefax: (08024)908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

62526.00.00

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung 02. April 2008 / -

10. STAND DER INFORMATION

September 2013

11. VERSCHREIBUNGSSTATUS

Verschreibungspflichtig