Document: 11.07.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 03.02.2016   Fachinformation (deutsch)
• 11.07.2014   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Moderiba 200 mg Filmtabletten Moderiba 400 mg Filmtabletten Moderiba 600 mg Filmtabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 15 mg pro Tablette. Jede Filmtablette enthält 400 mg Ribavirin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 30 mg pro Tablette. Jede Filmtablette enthält 600 mg Ribavirin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat 45 mg pro Tablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Filmtablette.

200 mg: Blaue kapselförmige Filmtablette ohne Bruchkerbe, gekennzeichnet mit dem 3RP-Logo auf der einen und „200" auf der anderen Seite.

400 mg: Blaue kapselförmige Filmtablette ohne Bruchkerbe, gekennzeichnet mit dem 3RP-Logo auf der einen und „400" auf der anderen Seite.

600 mg: Blaue kapselförmige Filmtablette ohne Bruchkerbe, gekennzeichnet mit dem 3RP-Logo auf der einen und „600" auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Moderiba ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und darf nur als Teil eines Kombinations-Dosierungsschemas mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a angewendet werden. Moderiba darf nicht als Monotherapie angewendet werden.

Moderiba ist in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a indiziert bei erwachsenen Patienten, die Serum-HCV-RNA-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 4.4). Die Kombination mit Peginterferon alfa-2a ist auch indiziert bei Patienten mit klinisch stabiler HIV-Koinfektion, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe Abschnitt 4.3). Die Kombination von Moderiba mit Peginterferon alfa-2a ist bei therapienaiven (zuvor unbehandelten) Patienten und bei Patienten indiziert, die auf eine frühere Behandlung mit (pegyliertem oder nicht pegyliertem) Interferon alfa allein oder in Verbindung mit Ribavirin nicht angesprochen haben.

Es ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Peginterferon alpha-2a oder Interferon alpha-2a für Informationen zur Anwendung des jeweiligen Arzneimittels zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung chronischer Hepatitis C hat.

Art der Anwendung

Moderiba Filmtabletten werden, aufgeteilt auf zwei Dosen (morgens und abends) oral zu einer Mahlzeit eingenommen. Aufgrund des teratogenen Potenzials von Moderiba dürfen die Tabletten nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.

Dosierung

Moderiba Filmtabletten werden in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon al-fa-2a angewendet. Die genaue Dosis und Behandlungsdauer sind vom verwendeten Interferon abhängig.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zur Dosierung und Behandlungsdauer, wenn Moderiba in Kombination mit einem dieser Produkte angewendet wird.

Dosierung in Kombination mit Peginterferon alfa-2a:

Anzuwendende Dosis

Die empfohlene Dosis von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Genotyp des Virus und vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 1).

Behandlungsdauer

Die Dauer der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a hängt vom Genotyp des Virus ab. Bei Patienten, die mit dem HCV-Genotyp 1 infiziert sind und in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollte die Behandlungsdauer ungeachtet der Viruslast vor der Therapie 48 Wochen betragen.

Eine Behandlung von 24 Wochen kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die infiziert sind mit:

-    Genotyp 1 mit niedriger Viruslast (low viral load, LVL) (<800/000 I.E./ml) zu Therapiebeginn oder

-    Genotyp 4

und die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und in Woche 24 weiterhin HCV-RNA-negativ sind. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einem höheren Rückfallrisiko assoziiert sein als eine Behandlungsdauer von 48 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollten die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und zusätzliche prognostische Faktoren wie der Grad der Fibrose bei der Entscheidung über die Behandlungsdauer in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit dem Genotyp 1 und hoher Viruslast (HVL) (>800.000 I.E./ml) zu Therapiebeginn, die bis Woche 4 HCV-RNA-negativ werden und in Woche 24 weiterhin HCV-RNA-negativ sind, sollte eine Verkürzung der Behandlungsdauer mit noch größerer Vorsicht betrachtet werden, da die begrenzten verfügbaren Daten darauf hinweisen, dass dies signifikant negative Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann.

Patienten mit einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 2 oder 3, die in Woche 4 nachweisbare HCV-RNA haben, sollten ungeachtet der Viruslast vor der Therapie 24 Wochen behandelt werden. Eine Behandlung von nur 16 Wochen kann bei bestimmten Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert sind, vor Therapiebeginn eine LVL (<800.000 I.E./ml) aufweisen und bis Woche 4 der Behandlung HCV-negativ werden und bis Woche 16 HCV-negativ bleiben. Allgemein kann eine 16-wöchige Behandlung mit einer niedrigeren Ansprechwahrscheinlichkeit assoziiert sein; sie ist zudem mit einem höheren Rückfallrisiko assoziiert als eine Behandlungsdauer von 24 Wochen (siehe Abschnitt 5.1). Bei diesen Patienten sollten die Verträglichkeit der Kombinationstherapie und das Vorliegen zusätzlicher klinischer oder prognostischer Faktoren wie der Fibrosegrad berücksichtigt werden, wenn Abweichungen von der üblichen Therapiedauer von 24 Wochen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit dem Genotyp 2 oder 3 und HVL (>800.000 I.E./ml) zu Therapiebeginn, die bis Woche 4 HCV-negativ werden, ist eine Verkürzung der Behandlung mit besonderer Vorsicht in Erwägung zu ziehen, da dies signifikant negative Auswirkungen auf das anhaltende virologische Ansprechen haben kann (siehe Tabelle 1).

Zu Patienten mit einer Infektion mit Genotyp 5 oder 6 liegen nur begrenzte Daten vor. Daher wird eine Kombinationstherapie mit 1000/1200 mg Moderiba über 48 Wochen empfohlen.

Tabelle 1: Moderiba-Dosierungsempfehlungen in Kombination mit Peginterferon-a2a bei HCV-Patienten

Genotyp	Tägliche Mo-deriba-Dosis	Behandlungsdauer	Anzahl der 200/400/600mg Tabletten
Genotyp 1 LVL mit	< 75kg = 1000mg	24 Wochen oder 48 Woch-	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends)

RVR*		en	+ 1 x 200mg (1 abends)
	> 75kg = 1200mg		2 x 600mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 1 HVL mit RVR*	< 75kg = 1000mg	48 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends) + 1 x 200mg (1 abends)
	> 75kg = 1200mg		2 x 600mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 4 mit RVR*	< 75kg = 1000mg	24 Wochen oder 48 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends) + 1 x 200mg (1 abends)
	> 75kg = 1200mg		2 x 600mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 1 oder 4 ohne RVR*	< 75kg = 1000mg	48 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends) + 1 x 200mg (1 abends)
	> 75kg = 1200mg		2 x 600mg (1 morgens, 1 abends)
Genotype 2 oder 3 LVL mit RVR**	800mg(a)	16 Wochen(a) oder 24 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 2 oder 3 HVLmit RVR**	800mg	24 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends)
Genotyp 2 oder 3 ohne RVR**	800mg	24 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends)

*RVR = rasches virologisches Ansprechen (Rapid Viral Response) (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24;

**RVR = rasches virologisches Ansprechen (HCV-RNA-negativ) bis Woche 4 LVL= < 800.000 I.E./ml; HVL= > 800.000 I.E./ml

(a) Gegenwärtig ist unklar, ob eine höhere Moderiba-Dosis (z. B. 1000/1200 mg/Tag abhängig vom Körpergewicht) höhere SVR-Raten ergibt als eine Dosis von 800 mg/Tag, wenn die Behandlungsdauer auf 16 Wochen verkürzt wird.

Die letztendliche klinische Auswirkung einer Verkürzung der Initialtherapie von 24 auf 16 Wochen ist unbekannt, wenn die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung aufgrund von Nichtansprechen und Rezidiven berücksichtigt wird.

Chronische Hepatitis C - behandlungserfahrene Patienten

Die empfohlene Dosierung von Moderiba in Kombination mit 180 pg Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich beträgt, unabhängig vom Genotyp, 1000 mg täglich für Patienten <75 kg bzw. 1200 mg täglich für Patienten >75 kg.

Bei Patienten, bei denen in Woche 12 HCV nachweisbar ist, sollte die Therapie abgebrochen werden. Die empfohlene Gesamtdauer der Therapie beträgt 48 Wochen. Wenn eine Behandlung von Patienten in Erwägung gezogen wird, die mit Genotyp 1 des Virus infiziert sind und nicht auf eine frühere Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin angesprochen haben, beträgt die empfohlene Gesamtdauer der Therapie 72 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

HIV-HC V-Koinfektion

Die empfohlene Dosierung von Moderiba in Kombination mit 180 pg Peginterferon alfa-2a einmal wöchentlich über 48 Wochen ist wie folgt:

-    mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten < 75 kg: 1000 mg täglich

-    mit HCV-Genotyp 1 infizierte Patienten > 75 kg: 1200 mg täglich

-    mit einem anderen HCV-Genotyp als 1 infizierte Patienten sollten 800 mg täglich erhalten

Eine Therapiedauer von weniger als 48 Wochen wurde bisher nicht ausreichend untersucht.

Vorhersagbarkeit des Ansprechens/Nicht-Ansprechens - behandlungsnaive Patienten

Ein frühes virologisches Ansprechen bis Woche 12, definiert als Verringerung der Viruslast um 2 dekadische Logarithmen oder eine HCV-RNA-Konzentration unter der Nachweisgrenze, hat sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Prognosewert des virologischen Ansprechens in Woche 12 unter Kombinationstherapie mit Moderiba und Peginterferon mit dem empfohlenen Dosierungsschema

Genotyp	Negativ			Positiv
	Kein Ansprechen bis Woche 12	Kein anhaltendes Ansprechen	Prognose wert	Ansprechen bis Woche 12	Anhaltendes Ansprechen	Prognose wert
Genotyp 1 (n= 569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Genotyp 2 und 3 (n=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Ein ähnlicher negativer Prognosewert wurde bei Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion beobachtet, die mit Peginterferon alfa-2a als Monotherapie oder in Kombination mit Moderiba behandelt wurden (100% (130/130) bzw. 98% (83/85)). Positive Prognosewerte von 45% (50/110) und 70% (59/84) wurden bei Patienten beobachtet, die eine HIV-HCV-Koinfektion des Genotyps 1 bzw. 2/3 aufwiesen und eine Kombinationstherapie erhielten.

Vorhersagbarkeit des Ansprechens/Nicht-Ansprechens - behandlungserfahrene Patienten

Bei Non-Responder-Patienten, die erneut über 48 oder 72 Wochen behandelt werden, hat sich gezeigt, dass eine Virussuppression in Woche 12 (eine Nichtnachweisbarkeit von HCV-RNA ist definiert als <50 I.E./ml) prognostisch für ein anhaltendes virologisches Ansprechen ist. Die Wahrscheinlichkeit, dass nach 48 bzw. 72 Behandlungswochen kein anhaltendes virologisches Ansprechen feststellbar ist, wenn in Woche 12 keine Virussuppression erreicht war, betrug 96% (363 von 380) bzw. 96% (324 von 339). Die Wahrscheinlichkeit, dass nach 48 bzw. 72 Behandlungswochen ein anhaltendes virologisches Ansprechen feststellbar ist, wenn in Woche 12 eine Virussuppression erreicht war, betrug 35% (20 von 57) bzw. 57% (57 von 100).

Dosierung in Kombination mit Interferon alfa-2a:

Anzuwendende Dosis

Die empfohlene Dosis von Moderiba in Kombination mit Interferon alfa-2a Injektionslösung hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe Tabelle 3).

Behandlungsdauer:

Die Patienten sollten mindestens 6 Monate mit der Kombinationstherapie mit Interferon al-fa-2a behandelt werden. Patienten mit HCV-Infektionen vom Genotyp 1 sollten 48 Wochen mit der Kombinationstherapie behandelt werden. Bei Patienten mit einer HCV-Infektion anderer Genotypen sollte die Entscheidung über eine Therapieverlängerung auf 48 Wochen aufgrund anderer prognostischer Faktoren getroffen werden (wie hohe Viruslast bei Behandlungsbeginn, männlich, Alter > 40 Jahre und Nachweis von brückenbildender Fibrose).

Tabelle 3: Moderiba-Dosierungsempfehlungen in Kombination mit Interferon alfa-2a

Körper-gewicht (kg)	Tägliche Moderiba-Dosis	Behandlungsdauer	Anzahl der 200/400/600mg Tabletten
< 75	1000mg	24 oder 48 Wochen	2 x 400mg (1 morgens, 1 abends) + 1 x 200mg (1 abends)
> 75	1200mg	24 oder 48 Wochen	2 x 600mg (1 morgens, 1 abends)

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

Bitte entnehmen Sie der Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a weitere Informationen zur Dosisanpassung oder zum Abbruch der Behandlung mit dem jeweiligen Arzneimittel.

Treten während der Behandlung mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a oder Interferon al-fa-2a schwere Nebenwirkungen oder anomale Laborwerte auf, ist die Dosierung der beiden Arzneimittel entsprechend abzuändern, bis die Nebenwirkungen abklingen. In klinischen Studien wurden Richtlinien zur Dosisanpassung entwickelt (siehe Richtlinien zur Dosismodifikation zur Behandlung einer therapiebedingten Anämie, Tabelle 4).

Wenn die Unverträglichkeit nach der Dosisanpassung fortbesteht, kann ein Abbruch der Behandlung mit Moderiba oder mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a notwendig sein.

Tabelle 4: Richtlinien zur Dosisanpassung bei behandlungsbedingter Anämie

Laborwerte	Reduzierung nur der Moderiba-Dosis auf 600 mg/Tag* wenn:	Absetzen von Moderiba wenn:**
Hämoglobin bei Patienten ohne Herzerkrankung	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Hämoglobin bei Patienten mit stabiler Herzerkrankung in der Anamnese	>2 g/dl Hämoglobinabfall innerhalb eines beliebigen 4-wöchigen Zeitraumes während der Behandlung (dauerhafte Dosisreduzierung)	<12 g/dl trotz 4 Wochen mit reduzierter Dosis

* Patienten, deren Moderiba-Dosis auf 600 mg täglich reduziert wurde, erhalten eine 200-mg-Tablette morgens und zwei 200-mg-Tabletten oder eine 400-mg-Tablette abends.

**Bei einer Rückkehr auf Normalwerte kann die Moderiba-Behandlung mit 600 mg täglich wieder aufgenommen und die Dosis nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosierungen wird jedoch nicht empfohlen.

Besondere Patientengruppen

Anwendung bei Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen bewirken die empfohlenen Dosierungsschemata von Moderiba (angepasst nach einem Körpergewicht von unter oder über 75 kg) einen erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ribavirin. Es liegen nicht genügend Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Moderiba bei Patienten mit einem Serumkreatininwert von >2 mg/dl oder einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min (mit oder ohne Hämodialyse) vor, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte Moderiba bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn dies als unbedingt notwendig erachtet wird. Die Therapie sollte mit äußerster Vorsicht begonnen werden (bzw. fortgesetzt werden, wenn sich eine Nierenfunktionsstörung während der Therapie entwickelt hat), und über den gesamten Behandlungszeitraum sollte eine intensive Überwachung der Hämoglobinkonzentrationen, falls erforderlich mit entsprechenden korrektiven Maßnahmen, erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung bei Leberfunktionsstörung: Die Leberfunktion beeinträchtigt nicht die Pharmakokinetik von Moderiba (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung von Moderiba erforderlich. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a ist bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und anderen Formen von schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahren: Es scheint keine signifikanten altersbedingten Effekte auf die Pharmakokinetik von Moderiba zu geben. Dennoch muss, wie auch

bei jüngeren Patienten, die Nierenfunktion vor Beginn der Verabreichung von Moderiba untersucht werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Da es nicht genügend Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Interferon alfa-2a gibt, wird die Anwendung von Moderiba bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) nicht empfohlen. Zur Anwendung von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 18 Jahre) liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor (siehe Abschnitt 5.1).

4.3 Gegenanzeigen

Beachten Sie auch die Fachinformationen von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a zu Gegenanzeigen der beiden Arzneimittel.

Überempfindlichkeit gegen Ribavirin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4). Die Behandlung mit Moderiba darf nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor Therapiebeginn durchgeführt wurde.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Vorbestehende schwere Herzkrankheit in der Anamnese, einschließlich einer instabilen oder unkontrollierten Herzerkrankung in den letzten 6 Monaten.

Schwere Leberfunktionsstörung oder dekompensierte Leberzirrhose.

Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

Die Einleitung einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2a ist kontraindiziert bei HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Score > 6, außer wenn dieser ausschließlich auf eine indirekte Hyperbilirubinämie zurückzuführen ist, die durch Arzneimittel wie Atazanavir und Indinavir verursacht wurde.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für weitere Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung des jeweiligen Arzneimittels.

Bei allen Patienten wurde vor Aufnahme in die Studien zur chronischen Hepatitis C eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) kann eine Behandlung aber auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Bitte beachten Sie die aktuellen Therapierichtlinien bezüglich der Fragestellung, ob vor Beginn der Behandlung eine Leberbiopsie notwendig ist.

Bei Patienten mit normalen ALT-Werten entwickelt sich eine Fibrose im Durchschnitt langsamer als bei Patienten mit erhöhten ALT-Werten. Dies sollte zusammen mit anderen Faktoren, die die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung beeinflussen (z. B. HCV-Genotyp, Alter, extrahepatische Manifestationen, Übertragungsrisiko usw.) berücksichtigt werden.

Teratogenes Risiko: siehe Abschnitt 4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit.

Vor Beginn der Behandlung mit Moderiba muss der Arzt den Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Moderiba informieren sowie über die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit des Versagens der empfängnisverhütenden Methoden und die möglichen Konsequenzen einer Schwangerschaft, sollte diese während der Behandlung mit Moderiba eintreten. Einzelheiten zu Schwangerschaftstests entnehmen Sie bitte dem Abschnitt „Laboruntersuchungen“.

Karzinogenität: In einigen In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität erwies sich Moderiba als mutagen. Eine potenzielle karzinogene Wirkung von Moderiba kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Hämolyse und kardiovaskuläres System: Bei bis zu 15% der Patienten, die 48 Wochen mit 1000/1200 mg Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, und bei bis zu 19% der Patienten unter einer Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a wurde ein Absinken des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl beobachtet. Unter einer 24-wöchigen

Kombinationstherapie aus 800 mg Moderiba und Peginterferon alfa-2a zeigten 3% der Patienten eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl. Das Risiko für die Entwicklung einer Anämie ist bei weiblichen Patienten höher. Obwohl Moderiba keine direkten kardiovaskulären Wirkungen aufweist, kann eine durch Moderiba verursachte Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder zu einer Exazerbation der Symptome einer Koronarerkrankung oder zu beidem führen. Daher muss Moderiba bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Der kardiale Status muss vor Therapiebeginn bestimmt und während der Therapie klinisch überwacht werden. Bei etwaiger Verschlechterung muss die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt in der Anamnese und/oder früheren oder aktuellen Herzrhythmusstörungen müssen engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Anomalien wird eine elektrokardiographische Überwachung vor Beginn und während der Behandlung empfohlen. Herzrhythmusstörungen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen an, sie können aber einen Abbruch der Behandlung erfordern.

In der Fachliteratur wurde über ein Auftreten von Panzytopenie und Knochenmarksuppression 3 bis 7 Wochen nach gleichzeitiger Gabe von Moderiba und eines Peginterferons in Kombination mit Azathioprin berichtet. Diese Myelotoxizität war innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des gleichzeitig verabreichten Azathioprins reversibel und trat nach erneuter Verabreichung einer der beiden Therapien allein nicht erneut auf (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Kombinationstherapie aus Moderiba und Peginterferon alfa-2a ist bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die auf eine frühere Behandlung nicht angesprochen haben aufgrund eines Therapieabbruchs wegen unerwünschter hämatologischer Ereignisse, nicht ausreichend untersucht. Wenn eine Anwendung bei diesen Patienten in Betracht gezogen wird, sollten die Risiken sorgfältig gegen die Vorteile einer erneuten Behandlung abgewogen werden.

Akute Überempfindlichkeit: Wenn eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) auftritt, muss Moderiba unverzüglich abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden. Ein vorübergehendes Auftreten von Hautausschlägen erfordert keine Unterbrechung der Therapie.

Leberfunktion: Bei Patienten, bei denen es unter der Behandlung zu einer Leberdekompensation kommt, sollte die Behandlung mit Moderiba in Kombination mit Peginterferon al-fa-2a oder Interferon alfa-2a abgebrochen werden. Wenn der Anstieg der ALT-Spiegel trotz Dosisreduktion fortschreitet und klinisch signifikant ist oder wenn gleichzeitig das direkte Bilirubin ansteigt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Parameter von Moderiba sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der Clearance verändert. Daher wird empfohlen, bei allen Patienten vor der Anwendung von Moderiba die Nierenfunktion zu untersuchen, vorzugsweise durch Bestimmung der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit einer Serumkreatinin-Konzentration von >2 mg/dl oder mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min wird unter den empfohlenen Dosen ein erheblicher Anstieg der Ribavirin-Plasma-Konzentrationen beobachtet. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Moderiba bei diesen Patienten vor, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung zu geben (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten sollte unabhängig von einer eventuellen Hämodialyse keine Behandlung mit Moderiba begonnen werden (bzw. fortgesetzt werden, wenn die Nierenfunktionsstörung während der Behandlung auftritt), außer sie wird als unbedingt notwendig erachtet. Es ist äußerste Vorsicht geboten. Die Hämoglobinkonzentrationen müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden und falls nötig müssen korrigierende Maßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okulare Veränderungen: Moderiba wird als Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen angewendet. In seltenen Fällen wurden unter einer Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen Retinopathien einschließlich Netzhautblutung, Cotton-Wool-Herde, Papillenödem, Optikusneuropathie und Verschlüsse der Netzhautarterie oder -vene beobachtet, die zu einem Visusverlust führen können. Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Patienten, die über eine Visusverschlechterung oder einen Verlust des Sehvermögens klagen, müssen umgehend einer vollständigen Augenuntersuchung unterzogen werden. Patienten mit vorbestehenden oph-thalmologischen Erkrankungen (z. B. diabetische oder hypertensive Retinopathie) sollten unter einer Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen regelmäßig augenärztlich untersucht werden. Beim Auftreten neuer oder bei der Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte die Kombinationstherapie mit Alfa-Interferonen abgesetzt werden.

Transplantation: Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Peginterferon-alfa-2a und Moderiba wurde bei Patienten nach Leber- und anderen Transplantationen bisher nicht untersucht. Abstoßungen von Leber- und Nierentransplantaten wurden bei der Behandlung mit Peginterferon-alfa-2a als Monotherapie oder in Kombination mit Moderiba berichtet.

HIV-HCV-Koinfektion: Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation der antiretroviralen Arzneimittel, die zusammen mit der HCV-Therapie angewendet werden, um die präparatspezifischen Toxizitäten und das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Peginterfe-ron alfa-2a, mit oder ohne gleichzeitiger Moderiba-Gabe, zu kennen und behandeln zu können. In Studie NR15961 betrug die Inzidenz für Pankreatitis und/oder Lactatazidose bei gleichzeitig mit Stavudin und Interferon behandelten Patienten mit oder ohne Moderiba 3% (12/398).

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen (z. B. Lactatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis) haben.

Koinfizierte Patienten mit einer fortgeschrittenen Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können bei der Behandlung mit Moderiba in Kombination mit Interferonen ebenfalls ein erhöhtes Risiko haben, eine Leberdekompensation, möglicherweise mit Todesfolge, zu entwickeln. Mit einer möglichen Leberdekompensation assoziierte Ausgangsmerkmale bei Zirrhose-Patienten mit Koinfektion sind: erhöhte Bilirubin-Serumkonzentration, vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase oder verminderte Thrombozytenzahl und die Behandlung mit Didanosin (ddI). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Peginterferon alfa-2a und Moderiba zusätzlich zu einer HAART-Therapie angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Aufgrund des erhöhten Risikos einer Anämie wird die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Koinfizierte Patienten müssen während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (einschließlich Aszites, Enzephalopathie, Varizenblutungen, Lebersynthesestörungen, z. B. Child-Pugh-Score > 7) überwacht werden. Der Child-Pugh-Score kann durch behandlungsspezifische Faktoren (indirekte Hyperbilirubi-nämie, verringertes Albumin) bedingt sein und muss nicht unbedingt auf eine Leberdekompensation zurückzuführen sein. Bei Patienten mit Leberdekompensation muss die Behandlung mit Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a sofort abgebrochen werden.

Aufgrund des Risikos mitochondrialer Toxizität wird die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Didanosin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Des Weiteren sollte die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Stavudin vermieden werden, um das Risiko überlappender mitochondrialer Toxizität zu vermindern.

Laboruntersuchungen: Vor Beginn der Therapie müssen bei allen Patienten die hämatolo-gischen und klinisch-chemischen Standarduntersuchungen (vollständiges Blutbild und Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Glucose, Serumkreatinin, Leberwerte, Harnsäure) durchgeführt werden. Als Richtlinie für akzeptable Ausgangswerte vor Beginn einer Behandlung mit Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon al-fa-2a können gelten:

Hämoglobin >12 g/dl (Frauen); >13 g/dl (Männer)

Thrombozyten >90.000/mm³

Neutrophilenzahl >1.500/mm³

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion und CD4-Werten unter 200 Zellen/pl vor. Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten Vorsicht geboten.

Die Laboruntersuchungen sind in Woche 2 und 4 der Therapie und danach wie klinisch indiziert in regelmäßigen Abständen durchzuführen.

Frauen im gebärfähigen Alter: Bei weiblichen Patienten muss während der Behandlung und 4 Monate danach routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Partnerinnen von männlichen Patienten müssen sich während der Behandlung und über 7 Monate danach routinemäßig monatlich einem Schwangerschaftstest unterziehen.

Im Zuge einer Hämodialyse können unter Moderiba die Harnsäurewerte ansteigen. Deshalb müssen prädisponierte Patienten sorgfältig auf eine Entwicklung von Gicht beobachtet werden.

Dentale und periodontale Erkrankungen: Dentale und periodontale Erkrankungen, die zu einem Verlust von Zähnen führen können, wurden bei Patienten unter einer Kombinationstherapie mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a berichtet. Darüber hinaus kann Mundtrockenheit während einer Langzeit-Behandlung mit der Kombination aus Moderiba und Peginterferon alfa-2a schädigende Auswirkungen auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten sich zweimal täglich gründlich die Zähne putzen und regelmäßige zahnärztliche Kontrollen vornehmen lassen. Darüber hinaus kann es bei einigen Patienten zu Erbrechen kommen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie sich in diesem Fall anschließend gründlich den Mund ausspülen sollten.

Lactose: Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galac-toseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden Studien zu Wechselwirkungen von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a, Interferon alfa-2b und Antazida durchgeführt. Die Ribavirin-Konzentrationen sind bei alleiniger Gabe oder gleichzeitiger Anwendung mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2a ähnlich.

Aufgrund der langen Halbwertszeit kann das Wechselwirkungspotenzial bis zu 2 Monate (5 Halbwertszeiten von Ribavirin) nach Beendigung der Moderiba-Therapie bestehen bleiben.

Ergebnisse von In-vitro-Studien, bei denen Lebermikrosomen-Präparate von Mensch und Ratte verwendet wurden, zeigten keinen Cytochrom-P450-vermittelten Metabolismus von Ribavirin. Ribavirin hemmt nicht die Cytochrom-P450-Enzyme. Toxizitätsstudien ergaben keinen Hinweis, dass Ribavirin Leberenzyme induziert. Daher ist die Wahrscheinlichkeit für P450-Enzym-vermittelte Wechselwirkungen sehr gering.

Antazida: Die Bioverfügbarkeit von 600 mg Ribavirin wurde durch die gleichzeitige Anwendung eines Magnesium-, Aluminium- und Methicon-haltigen Antazidums vermindert; die AUC_tf nahm um 14% ab. Möglicherweise war die verminderte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf eine verzögerte Passage von Ribavirin oder einen veränderten pH-Wert zurückzuführen. Diese Wechselwirkung wird jedoch als klinisch nicht relevant angesehen.

Nucleosid-Analoga: Es wurde gezeigt, dass Ribavirin in vitro die Phosphorylierung von Zidovudin und Stavudin hemmt. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Jedoch legen diese In-vitro-Ergebnisse die Möglichkeit nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung von Moderiba mit Zidovudin oder Stavudin zu einer erhöhten HIV-Plasma-Virämie führen könnte. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit einem dieser beiden Arzneimittel und Moderiba behandelt werden, die HIV-RNA-Spiegel im Plasma engmaschig zu überwachen. Bei einem Anstieg der HIV-RNA-Spiegel ist die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Reverse-Transkriptase-Hemmern neu zu bewerten.

Didanosin (ddI): Die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Didanosin wird nicht empfohlen. Die Exposition mit Didanosin oder seinem aktiven Metaboliten (Didesoxyadenosin 5‘-triphosphat) ist in vitro erhöht, wenn Didanosin zusammen mit Moderiba angewendet wird. Fälle von tödlichem Leberversagen sowie peripherer Neuropathie, Pankreatitis und symptomatischer Hyperlaktatämie/Lactatazidose wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Moderiba berichtet.

Azathioprin: Da Ribavirin die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase hemmt, kann es die Metabolisierung von Azathioprin hemmen und möglicherweise zu einer Akkumulation von 6-Methylthioinosinmonophosphat (6-MTIMP) führen, das bei mit Azathioprin behandelten Patienten mit Myelotoxizität assoziiert ist. Die Anwendung von Moderiba und Peginterferon alfa-2a zusammen mit Azathioprin sollte daher vermieden werden. In Einzelfällen, in denen die Vorteile einer gleichzeitigen Gabe von Moderiba und Azathioprin das potenzielle Risiko rechtfertigen, wird während der gleichzeitigen Gabe von Azathioprin eine engmaschige hämatologische Überwachung empfohlen, um Anzeichen von Myelotoxizität erkennen zu können; bei Auftreten solcher Anzeichen sollten diese Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion

Bei 47 HIV-HCV-koinfizierten Patienten, die eine 12-wöchige pharmakokinetische Substudie abgeschlossen haben, in der die Wirkung von Moderiba auf die intrazelluläre Phosphorylierung einiger nukleosidaler Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Lamivudin und Zidovudin oder Stavudin) untersucht wurde, wurden keine offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet. Allerdings waren die Konfidenzintervalle wegen der hohen Variabilität relativ breit. Die Plasmaexposition von Ribavirin schien durch die gleichzeitige Gabe von nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) nicht beeinflusst zu werden.

Über die Verschlechterung einer durch Moderiba verursachten Anämie wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist bisher jedoch unklar. Die gleichzeitige Anwendung von Moderiba und Zidovudin wird wegen eines erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls bereits eine antiretrovirale Kombinationstherapie etabliert ist, sollte ein Ersatz von Zidovudin in Erwägung gezogen werden. Dies ist besonders bei Patienten wichtig, bei denen bereits früher eine durch Zidovudin verursachte Anämie aufgetreten ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Präklinische Daten: Bei allen Tierspezies, an denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Moderiba ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial, das bei Dosen auftrat, die deutlich unterhalb der für Menschen empfohlenen Dosis lagen. Es wurden Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett und Gastrointestinaltrakt beobachtet. Die Häufigkeit und der Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit steigender Moderiba-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.

Weibliche Patienten: Moderiba darf nicht von schwangeren Frauen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten zu vermeiden. Die Behandlung mit Moderiba darf erst begonnen werden, wenn ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde. Jede Methode der Empfängnisverhütung kann versagen. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung, dass Frauen, die schwanger werden können, während der Behandlung und für 4 Monate nach Behandlungsende eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Während dieser Zeit muss routinemäßig monatlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Tritt während der Behandlung oder innerhalb von 4 Monaten nach dem Behandlungsende eine

Schwangerschaft ein, muss die Patientin über das deutlich erhöhte teratogene Risiko von Moderiba für den Fetus aufgeklärt werden.

Männliche Patienten und deren Partnerinnen: Besondere Vorsicht ist nötig, um eine Schwangerschaft bei Partnerinnen männlicher Patienten, die Moderiba einnehmen, zu vermeiden. Ribavirin reichert sich intrazellulär an und wird sehr langsam aus dem Körper ausgeschieden. In tierexperimentellen Studien führte Moderiba in Dosierungen, die unter der klinischen Dosis lagen, zu Veränderungen der Spermien. Es ist nicht bekannt, ob das in den Spermien enthaltene Ribavirin seine bekannte teratogene Wirkung bei der Befruchtung der Eizelle entfaltet. Entweder männliche Patienten oder deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind daher darüber aufzuklären, dass sie während der Behandlung mit Moderiba und bis 7 Monate nach Behandlungsende eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden müssen. Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Männer, deren Partnerinnen schwanger sind, müssen angewiesen werden, ein Kondom zu benutzen, um die Exposition der Partnerin gegenüber Ribavirin möglichst gering zu halten.

Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ribavirin in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist vor dem Beginn der Behandlung abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Moderiba hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kann das in Kombination mit Moderiba angewendete Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a Auswirkungen haben. Bitte entnehmen Sie weitere Informationen der Fachinformation von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a.

4.8 Nebenwirkungen

Bitte entnehmen Sie Informationen zu weiteren Nebenwirkungen von Peginterferon alfa-2a bzw. Interferon alfa-2a der Fachinformation des jeweiligenArzneimittels.

Die bei Patienten unter einer Kombinationstherapie mit Moderiba und Interferon alfa-2a beobachteten Nebenwirkungen sind im Wesentlichen dieselben wie die für die Kombination von Moderiba und Peginterferon alfa-2a.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Chronische Hepatitis C

Die bei der Anwendung von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a 180 ^g am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren meist leichter bis mäßig schwerer Ausprägung. Die meisten waren ohne Therapieabbruch beherrschbar.

Chronische Hepatitis C bei früheren Non-Respondern

Das Sicherheitsprofil von Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a war bei früheren Non-Respondern ähnlich wie bei therapienaiven Patienten. In einer klinischen Studie, bei der Patienten, die zuvor nicht auf eine Kombinationstherapie aus pegylierten Interferon alfa-2b und Moderiba angesprochen hatten und entweder 48 oder 72 Wochen behandelt wurden, betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse oder anomaler Laborwerte unter der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a bzw. Moderiba in den 48-Wochen-Behandlungsarmen 6% bzw. 7% und in den 72-Wochen-Behandlungsarmen 12% bzw. 13%. Ähnlich brachen Patienten mit Zirrhose oder einem Übergang zu Zirrhose die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Moderiba in den 72-Wochen-Armen häufiger ab (13% bzw. 15%) als in den 48-Wochen-Armen (6% bzw. 6%). Patienten, die aufgrund hä-matologischer Toxizitäten eine frühere Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2b/Moderiba abgebrochen hatten, wurden nicht in diese Studie aufgenommen.

In einer anderen klinischen Studie wurden Non-Responder mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (Ishak-Score 3 bis 6) und einer Thrombozytenzah von minimal 50.000/mm³ zu Behandlungsbeginn 48 Wochen lang behandelt. Zu den in den ersten 20 Wochen der Studie beobachteten anomalen hämatologischen Laborwerten gehörten Anämie (26% der Patienten hatten Hämoglobinwerte <10 g/dl), Neutropenie (30% hatten einen ANC <750/mm³) und Thrombozytopenie (13% hatten eine Thrombozytenzahl <50.000/mm³) (siehe Abschnitt 4.4).

Koinfektion mit chronischer Hepatitis C und dem Human Immunodeficiency Virus

Bei Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion sind die Profile der klinischen unerwünschten Ereignisse, über die unter Peginterferon alfa-2a als Mono- oder als Kombinationstherapie mit Moderiba berichtet wurde, ähnlich den Profilen, die bei Patienten mit alleiniger HCV-Infektion beobachtet wurden. Die bei HIV-HCV-Patienten unter Kombinationstherapie mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a berichteten anderen Nebenwirkungen betrafen >1% bis <2% der Patienten: Hyperlactazidämie/Lactatazidose, Influenza, Lungenentzündung, Affektlabilität, Apathie, Tinnitus, pharyngolaryngeale Schmerzen, Cheilitis, erworbene Lipodystrophie und Chromaturie. Die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a war mit einer Abnahme der absoluten CD4+-Zellzahlen innerhalb der ersten 4 Wochen ohne prozentuale Abnahme der CD4+-Zellen verbunden. Die Abnahme der CD4+-Zellzahlen war nach Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie reversibel. Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a hatte keinen erkennbar negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder danach. Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit bei koinfizierten Patienten mit CD4+-Zellzahlen von < 200/^l vor (siehe Fachinformation zu Peginterferon alfa-2a).

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Patienten unter einer Behandlung mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a berichtet wurden.

Herz erkrankungen		Tachykardie, Herzklopfen, periphere Ödeme		Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, Angina pectoris, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarditis
Gefäßerkran kungen		Erröten	Hypertonie	Hirnblutung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe, Husten	Belastungsdyspnoe, Nasenbluten, Nasopharyngitis, Verstopfung der Nasennebenhöhlen, verstopfte Nase, Rhinitis, Halsschmerzen	Keuchende Atmung	Interstitielle Pneumonitis mit tödlichem Ausgang, Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall, Übelkeit, Abdominalschmerzen	Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie, Geschwüre im Mund, Zahnfleischbluten, Glossitis, Stomatitis, Blähungen, Verstopfung, trockener Mund	Gastrointestinale-Gastrointestinale Blutungen, Lippenentzündung, Zahnfleischentzündung	Magengeschwür, Pankreatitis		Ischämische Colitis, Colitis ulcerosa
Leber- und Gallenerkrankungen			Leberfunktions störung	Leberversagen, Cholangitis, Leberverfettung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie, Dermatitis, Juckreiz, trockene Haut	Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Schuppenflechte, Urticaria, Ekzem, Hauterkrankung, Pho-tosensibilitäts-reaktion, nächtliches Schwitzen			Toxische epidermale Nekro-lyse, StevensJohnsonSyndrom, Angioödem, Erythema multiforme
Skelettmuskulatur- und Bindegewebs-erkrankungen	Myalgie, Arthralgie	Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschwäche, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Muskel-SkelettSchmerzen, Muskelkrämpfe		Myositis		Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege						Nieren insuffizienz, nephrotisches Syndrom
Störungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden	Fieber, Rigor, Schmerzen, Asthenie, Er-	Brustschmerzen, grippale Erkrankungen, Un-

am Verabreichungsort	schöpfung, Reaktion an der Injektionsstelle, Irritabilität	wohlsein, Lethargie, Hitzewallungen, Durst
Untersuchungen		Gewichtsverlust
Verletzung und Vergiftung				Überdosierung

* in Postmarketing-Berichten

Laborwerte: In klinischen Studien zu Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a konnten abnorme Laborwerte in den meisten Fällen durch Dosisanpassung normalisiert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei der Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a und Moderiba kam es bei bis zu 2% der Patienten zu einem Anstieg der ALT-Werte, der zu einer Dosisanpassung oder zum Absetzen der Therapie führte.

Eine Hämolyse ist die dosislimitierende Toxizität der Moderiba-Therapie. Bei bis zu 15% der Patienten, die 48 Wochen mit 1000/1200 mg Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, und bei bis zu 19% der Patienten unter einer Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2a wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl beobachtet. Nach einer 24-wöchigen Behandlung mit 800 mg Moderiba in Kombination mit Peginterferonalfa-2a wiesen 3% der Patienten eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl auf. In den meisten Fällen trat der Hämoglobinabfall im Frühstadium der Behandlung auf und stabilisierte sich gleichzeitig mit einem ausgleichenden Anstieg der Reti-kulozyten.

Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie waren in den meisten Fällen leicht ausgeprägt (WHO-Grad 1). Laborwertveränderungen mit WHO-Grad 2 wurden für Hämoglobin (4% der Patienten), Leukozyten (24% der Patienten) und Thrombozyten (2% der Patienten) beschrieben. Eine mäßige (absolute Neutrophilenzahl (ANC): 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) und schwere (ANC: <0,5 x 10⁹/l) Neutropenie wurde bei 24% (216/887) bzw. 5% (41/887) der Patienten beobachtet, die 48 Wochen mit Moderiba 1000/1200 mg in Kombination mit Peginterfe-ron alfa-2a behandelt wurden.

Eine Erhöhung der Harnsäurewerte und der indirekten Bilirubinwerte verbunden mit einer Hämolyse wurde bei einigen Patienten beobachtet, die mit Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a behandelt wurden. Die Werte kehrten nach Therapieende innerhalb von vier Wochen auf den Ausgangswert zurück. In seltenen Fällen (2/755) war dies mit einer klinischen Manifestation (akute Gicht) verbunden.

Laborwerte bei HIV-HCV-koinfizierten Patienten

Obwohl hämatologische Toxizitäten wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HIV-HCV-Patienten häufiger auftraten, konnten diese in den meisten Fällen durch Dosisanpassung und die Anwendung von Wachstumsfaktoren beherrscht werden und erforderten nur vereinzelt einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung. Eine Verringerung der ANC-Spiegel unter 500 Zellen/mm³ wurden bei 13% bzw. 11% der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Eine Abnahme der Thrombozyten unter 50.000/mm³ wurde bei 10% bzw. 8% der Patienten beobachtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten. Eine Anämie (Hämoglobin <10 g/dl) wurde bei 7% bzw. 14% der Patienten berichtet, die Peginterferon alfa-2a als Monotherapie bzw. als Kombinationstherapie erhielten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung von Moderiba berichtet. Hy-pokalziämie und Hypomagnesiämie wurden bei Personen beobachtet, denen mehr als das Vierfache der empfohlenen Höchstdosis verabreicht wurde. In vielen dieser Fälle war Moderiba intravenös gegeben worden. Aufgrund des hohen Verteilungsvolumens von Moderiba werden größere Mengen Moderiba durch Hämodialyse nicht wirksam entfernt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide (exkl. Reverse- Transkripta-se-Inhibitoren)

ATC-Code: J05AB04

Wirkmechanismus: Ribavirin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das in vitro eine Aktivität gegenüber einigen RNA- und DNA-Viren aufweist. Der Mechanismus, durch den Ribavirin in Kombination mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a seine Wirkungen gegenüber HCV entfaltet, ist unbekannt.

Bei auf die Therapie ansprechenden Patienten mit Hepatitis C, die mit 180 ^g Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, verläuft die Verringerung der HCV-RNA-Werte zweiphasig. Die erste Phase der Abnahme tritt 24 bis 36 Stunden nach der ersten Dosis Peginterferon alfa-2a ein. Bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen folgt auf diese eine zweite Phase der Verringerung, die während der nächsten 4 bis 16 Wochen andauert. Bei Patienten, die mit der Kombination von Moderiba und pegyliertem Interferon alfa-2a oder Interferon-alfa behandelt wurden, hatte Moderiba innerhalb der ersten 4 bis 6 Wochen keinen signifikanten Einfluss auf die initiale Viruskinetik.

Eine Monotherapie mit oralen Moderiba-Formulierungen wurde in verschiedenen klinischen Studien zur Behandlung von chronischer Hepatitis C untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen zeigten, dass die Moderiba-Monotherapie keine Wirkung im Sinne einer Elimination des Hepatitisvirus (HCV-RNA) oder einer Verbesserung des leberhistologischen

Befundes nach 6 bis 12 Behandlungsmonaten und nach 6 Monaten Nachbeobachtung hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2a

Vorhersagbarkeit des Ansprechens

Bitte lesen Sie Abschnitt 4.2, Tabelle 2.

Studienergebnisse bei behandlungsnaiven Patienten

In zwei Zulassungsstudien (NV15801 und NV15942) mit insgesamt 2405 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie von Moderiba und Peginterferon al-fa-2a ermittelt. Die Studienpopulation umfasste Interferon-naive Patienten, deren chronische Hepatitis C (CHC) aufgrund nachweisbarer HCV-RNA-Werte im Serum, erhöhter ALT-Werte und einer mit chronischer Hepatitis C übereinstimmenden Leberbiopsie bestätigt wurde. Studie NR15961 umfasste ausschließlich Patienten mit HIV-HCV-Koinfektion (siehe Tabelle 14). Bei diesen Patienten lag eine stabile HIV-Infektion mit einer durchschnittlichen CD4-T-Zellzahl von ca. 500 Zellen/^l vor.

Studie NV15801 (1121 behandelte Patienten) verglich die Wirksamkeit einer 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a (180 ^g einmal wöchentlich) und Moderiba (1000/1200 mg täglich) mit entweder Peginterferon alfa-2a als Monotherapie oder einer Kombinationstherapie aus Interferon-alfa-2b und Moderiba. Dabei war die Kombination aus Peginterferon alfa-2a und Moderiba signifikant wirksamer als die Kombination aus Interfe-ron-alfa-2b und Moderiba oder die Monotherapie mit Peginterferon alfa-2a.

In Studie NV15942 (1284 behandelte Patienten) wurde die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Behandlungszeiträumen (24 Wochen vs. 48 Wochen) und zwei verschiedenen Dosierungen von Moderiba (800 mg vs. 1000/1200 mg) verglichen.

Für die Behandlungsregime, Dauer der Therapie und Studienergebnissen bei Patienten mit HCV-Monoinfektion und HIV-HCV-Koinfektion siehe Tabelle 6, 7, 8 bzw. 14. Das virologi-sche Ansprechen war definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze, bestimmt mit dem COBAS AMPLICOR™ HCV Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entsprechend 50 I.E./ml) und anhaltendes Ansprechen war definiert als eine negative Probe ca. 6 Monate nach Beendigung der Therapie.

Tabelle 6: Virologisches Ansprechen in der Gesamtpopulation (einschließlich nicht-zirrhotische und zirrhotische Patienten)

Studie NV15942	Studie NV15801
Moderiba 1.000/1.200 mg	Moderiba 1.000/1.200 mg	Moderiba 1.000/1.200 mg

	& Peginterferon alfa-2a 180 pg	& Peginterferon alfa-2a 180 pg	& Interferon alfa-2b 3 MIU
	(n=436) 48 Wochen	(n=453) 48 Wochen	(n=444) 48 Wochen
Ansprechen am Ende der Behandlung	68%	69%	52%
Anhaltendes Ansprechen insgesamt	63%	54%*	45%*

*95% KI (Konfidenzintervall) der Differenz: 3% bis 16% p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,003

Das virologische Ansprechen von Patienten mit HCV-Monoinfektion, die mit einer Kombinationstherapie aus Moderiba und Peginterferon alfa-2a behandelt wurden, aufgeschlüsselt nach Genotyp und Viruslast vor der Behandlung sowie nach Genotyp, Viruslast vor der Behandlung und raschem virologischem Ansprechen bis Woche 4 ist in Tabelle 7 bzw. Tabelle 8 zusammengefasst. Die Ergebnisse von Studie NV15942 sind die Basis für die Empfehlung von Behandlungsregimen aufgrund von Genotyp, Viruslast zu Therapiebeginn und virologischem Ansprechen in Woche 4 (siehe Tabelle 1, 7 und 8).

Der Unterschied zwischen den Behandlungsregimen wurde im Allgemeinen nicht durch das Vorhandensein/Nichtvorhandensein einer Zirrhose beeinflusst. Daher sind die Behandlungsempfehlungen für Genotyp 1, 2 oder 3 unabhängig von diesem Baseline-Charakteristikum.

Tabelle 7: Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf Genotyp und Viruslast nach einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a

	Studie NV15942				Studie NV15801
	Moderiba 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 pg 24 Wochen	Moderiba 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 pg 24 Wochen	Moderiba 800 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 pg 48 Wochen	Moderiba 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 pg 48 Wochen	Moderiba 1000/1200 mg & PEG-IFN alfa-2a 180 pg 48 Wochen	Moderiba 1000/1200 mg & Interferon alfa-2b 3 MIU 48 Wochen
Genotyp 1	29% (29/101)	42% (49/118)f	41% (102/250)*	52% (142/271)*f	45% (134/298)	36% (103/285)
Niedrige Viruslast	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
Hohe Viruslast	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Niedrige Viruslast	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Hohe Viruslast	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)

Genotyp 4

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

Niedrige Viruslast = <800.000 I.E./ml; Hohe Viruslast = > 800.000 I.E./ml

*Moderiba 1000/1200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 Wo vs. Moderiba 800 mg + Peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 Wo: Quotenverhältnis (95% KI) = 1,52 (1,07 bis 2,17) p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,020

fModeriba 1000/1200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 pg, 48 Wo vs. Moderiba 1000/1200 mg + Peginterferon alfa-2a 180 pg, 24 Wo: Quotenverhältnis (95% KI) = 2,12 (1,30 bis 3,46) p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,002

In den Studien NV15942 und ML17131 wurde die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 untersucht, basierend auf einem anhaltenden raschen virologischen Ansprechen bei Patienten, bei denen ein rasches virologisches Ansprechen in Woche 4 beobachtet wurde (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf raschem virologi-schem Ansprechen in Woche 4 bei Genotyp 1 und 4 nach einer Kombinationsthera-

pie mit Peginterferon alfa-2a bei HCV-Pal		ienten
Studie NV15942		Studie ML17131
	Moderiba	Moderiba	Moderiba
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	Peginterferon alfa-	Peginterferon alfa-	Peginterferon alfa-
	2a	2a	2a
	180 Mg	180 Mg	180 Mg
	24 Wochen	48 Wochen	24 Wochen
Genotyp 1 RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Niedrige Viruslast	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Hohe Viruslast	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotyp 1 Non-RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Niedrige Viruslast	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Hohe Viruslast	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotyp 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 Non-RVR	(3/6)	(4/6)	-

Niedrige Viruslast= <800.000 I.E./ml; Hohe Viruslast= >800.000 I.E./ml

RVR = rasches virologisches Ansprechen (Rapid Viral Response) (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass eine Verkürzung der Therapie auf 24 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko assoziiert sein kann (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Rückfall des virologischen Ansprechens am Ende der Behandlung von Patienten mit einem^ raschen virologischen Ansprechen__

	Studie NV15942		Studie NV15801
	Moderiba	Moderiba	Moderiba
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	&	&	&
	Peginterferon alfa-	Peginterferon alfa-	Peginterferon alfa-

	2a 180 Mg 24 Wochen	2a 180 Mg 48 Wochen	2a 180 Mg 48 Wochen
Genotyp 1 RVR	6,7% (2/30)	4,3% (2/47)	0% (0/24)
Niedrige Viruslast	3,8% (1/26)	0% (0/25)	0% (0/17)
Hohe Viruslast	25% (1/4)	9,1% (2/22)	0% (0/7)
Genotyp 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

In Studie NV17317 wurde die Möglichkeit einer Verkürzung der Behandlungsdauer auf 16 Wochen bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3 untersucht, basierend auf einem anhaltenden raschen virologischen Ansprechen bei Patienten, bei denen ein rasches virologisches Ansprechen in Woche 4 beobachtet wurde (siehe Tabelle 10).

In Studie NV17317 an Patienten mit Infektion vom Genotyp 2 oder 3 erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a 180 Mg subkutan einmal wöchentlich plus 800 mg Moderiba und wurden randomisiert einer 16 oder 24-wöchigen Behandlung zugeordnet. Insgesamt führte die 16-wöchige Behandlung zu einem geringeren anhaltenden virologischen Ansprechen (65%) als die 24-wöchige Behandlung (76%) (p<0,0001).

Das in einer 16 bzw. 24-wöchigen Behandlung erzielte anhaltende virologische Ansprechen wurde auch in einer retrospektiven Untergruppen-Analyse derjenigen Patienten untersucht, die in Woche 4 HCV-RNA- negativ waren und zu Behandlungsbeginn eine niedrige Viruslast hatten (siehe Tabelle 10).

10: Anhaltendes virologisches Ansprechen insgesamt und basierend auf einem raschen virologischen Ansprechen in Woche 4 von Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3 nach einer Kombinationstherapie mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a

Studie NV17317
	Moderiba 800 mg und Peginterferon alfa-2a 180 Mg 16 Wochen	Moderiba 800 mg und Peginterferon alfa-2a 180 Mg 24 Wochen	Behandlungsdifferenz 95% KI	p-Wert
Genotyp 2 oder 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% (-15,5%; -0,06%)	p<0,0001
Genotyp 2 oder 3 RVR	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2% (-12,8%; -3,7%)	p=0,0006
Niedrige Viruslast	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% (-12%; 0,9%)	p=0,11
Hohe Viruslast	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7% (-15,9%; -3,6%)	p=0,002
Niedrige Viruslast = <800.000 I.E./ml bei Behandlungs			beginn; Hohe Viruslast = >800.000

I.E./ml bei Behandlungsbeginn

RVR = rasches virologisches Ansprechen (Rapid Viral Response) (HCV-RNA-negativ) in Woche 4

Gegenwärtig ist unklar, ob eine höhere Moderiba-Dosis (z. B. 1000/1200 mg/Tag abhängig vom Körpergewicht) höhere SVR-Raten ergibt als eine Dosis von 800 mg/Tag, wenn die Behandlungsdauer auf 16 Wochen verkürzt wird.

Die Daten weisen darauf hin, dass eine Verkürzung der Therapie auf 16 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko assoziiert ist (siehe Tabelle 11).

Tabelle 11: Rückfall des virologischen Ansprechen nach Ende der Behandlung von Patienten mit Genotyp 2 oder 3 und raschem virologischem Ansprechen

Studie NV17317
	Moderiba 800 mg und Peginterferon alfa-2a 180 ^g 16 Wochen	Moderiba 800 mg und Peginterferon alfa-2a 180 ^g 24 Wochen	Behandlungsdifferenz 95% KI	p-Wert
Genotyp 2 oder 3 RVR	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% (5,2%; 13,6%)	p<0,0001
Niedrige Viruslast	6% (10/155)	1% (2/141)	5% (0,6%; 10,3%)	p=0,04
Hohe Viruslast	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% (5,6%; 17,4%)	p=0,0002

Chronische Hepatitis C bei vorherigen Non-Respondern

In Studie MV17150 wurden Patienten, die nicht auf eine frühere Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b plus Moderiba angesprochen hatten, randomisiert vier verschiedenen Behandlungen zugeordnet: • Peginterferon alfa-2a 360 ^g/Woche über 12 Wochen, gefolgt von 180 ^g/Woche über weitere 60 Wochen • Peginterferon alfa-2a 360 ^g/Woche über 12 Wochen, gefolgt von 180 ^g/Woche über weitere 36 Wochen

• Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche über 72 Wochen • Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche über 48 Wochen

Alle Patienten erhielten Moderiba (1000 oder 1200 mg/Tag) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a. Alle Behandlungsarme schlossen eine behandlungsfreie Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen ein.

Eine multiple Regressionsanalyse und gepoolte Gruppenanalyse, bei denen der Einfluss der Behandlungsdauer und der Verwendung einer Induktionsdosis untersucht wurden, zeigten klar, dass eine Behandlungsdauer von 72 Wochen ausschlaggebend für ein anhaltendes virologisches Ansprechen war. Die Unterschiede im anhaltenden virologischen Ansprechen (SVR) aufgeschlüsselt nach Behandlungsdauer, Demografie und bestem Ansprechen auf frühere Behandlung sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Virologisches Ansprechen (VR) in Woche 12 und anhaltendes virologi-sches Ansprechen (SVR) bei Patienten, die nicht auf eine frühere Therapie mit Pegin-terferon alfa-2b plus Moderiba angesprochen hatten und nach Behandlung mit einer Kombinationstherapie aus Moderiba und Peginterferon alfa-2a ein virologisches Ansprechen in Woche 12 zeigen

	Moderiba	Moderiba	Moderiba
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	& Peginterferon alfa-2a	& Peginterferon alfa-2a	& Peginterferon alfa-2a
	360/180 oder 180 ^g	360/180 oder 180 Mg	360/180 oder 180 Mg
	72 oder 48 Wochen	72 Wochen	48 Wochen
	(n = 942)	(n = 473)	(n = 469)
	Pat. mit VR in Wo 12a	SVR bei Pat. mit VR in Wo 12b	SVR bei Pat. mit VR in Wo 12b
	(n = 876)	(n = 100)	(n = 57)
Insgesamt	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Niedrige Viruslast	35% (56/159)	63% (22/35)	38% (8/21)
Hohe Viruslast	14% (97/686)	54% (34/63)	32% (11/34)
Genotyp 1/4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Niedrige Viruslast	35% (54/154)	63% (22/35)	37% (7/19)
Hohe Viruslast	13% (84/663)	52% (30/58)	35% (9/26)
Genotyp 2/3	58% (15/26)	(4/5)	(3/10)
Niedrige Viruslast	(2/5)	-	(1/2)
Hohe Viruslast	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Zirrhose-Status
Zirrhotisch	8% (19/239)	(6/13)	(3/6)
Nicht-zirrhotisch	22% (137/633)	59% (51/87)	34% (17/50)
Bestes Ansprechen auf frühere Behandlung
Verringerung der HCV-RNA um ^2log10	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
Verringerung der HCV-RNA um <2log10	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Kein bestes früheres Ansprechen	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)

Hohe Viruslast = >800.000 I.E./ml, Niedrige Viruslast = < 800.000 I.E./ml.

a Patienten, bei denen in Woche 12 eine Virussuppression vorlag (HCV-RNA nicht nachweisbar, <50 I.E./ml), wurden als Patienten mit virologischem Ansprechen in Woche 12 eingestuft. Patienten, für die keine HCV-RNA-Ergebnisse aus Woche 12 vorlagen, wurden nicht in die Analyse einbezogen.

b Patienten, bei denen in Woche 12 eine Virussuppression vorlag, für die aber keine HCV-RNA-Ergebnisse am Ende der Nachbeobachtungszeit vorlagen, wurden als NonResponder eingestuft.

In der HALT-C-Studie wurden Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die nicht auf eine frühere Behandlung mit Interferon alfa oder pegy-liertem Interferon alfa als Monotherapie oder kombiniert mit Moderiba angesprochen hatten, mit Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche und Moderiba 1000/1200 mg täglich behandelt. Patienten, bei denen nach 20 Behandlungswochen keine HCV-RNA nachweisbar war, wurden bis zu einer Gesamtdauer von 48 Wochen mit der Kombinationstherapie aus Peginterferon alfa-2a und Moderiba weiterbehandelt und dann nach dem Ende der Behandlung 24 Wochen lang weiterbeobachtet. Die Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden vi-rologischen Ansprechens variierte in Abhängigkeit vom früheren Behandlungsregime (siehe Tabelle 13).

Tabelle 13: Anhaltendes virologisches Ansprechen in der HALT-C-Studie aufgeschlüsselt nach bei Non-Respondern angewendeten früheren Behandlungsregimen

Frühere Behandlung	Moderiba 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 Mg 48 Wochen
Interferon	27% (70/255)
Pegyliertes Interferon	34% (13/38)
Interferon plus Moderiba	13% (90/692)
Pegyliertes Interferon plus Moderiba	11% (7/61)

HCV-Patienten mit normalen ALT-Werten

In Studie NR16071 wurden HCV-Patienten mit normalen ALT-Werten randomisiert einer 24 bzw. 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche plus einer Mo-deriba-Dosis von 800 mg/Tag, auf die eine behandlungsfreie Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen folgte, oder einer unbehandelten Kontrollgruppe für die Dauer von 72 Wochen zugeordnet. Die in den Behandlungsgruppen dieser Studie gemeldeten SVR-Werte (Sustained Viral Response = anhaltendes virologisches Ansprechen) waren denjenigen in den entsprechenden Behandlungsgruppen der Studie NV15942 ähnlich.

Kinder und Jugendliche

In der prüfarztinitiierten Studie CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) erhielten 65 Kinder und Jugendliche (6 bis 18 Jahre) mit chronischer HCV-Infektion 24 Wochen lang (Genotyp 2 und 3) bzw. 48 Wochen lang (alle anderen Genotypen) Peginterferon alfa-2a 100 pg/m² subkutan einmal wöchentlich und Moderiba 15 mg/kg/Tag. Vorläufige und begrenzte Sicherheitsdaten ergaben keine offensichtliche Abweichung von dem bekannten Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie bei Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion. Bedeutsam war jedoch, dass keine potentiellen Auswirkungen auf das Wachstum berichtet wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse waren ähnlich wie die bei Erwachsenen.

HIV-HCV-koinfizierte Patienten

Das virologischen Ansprechen von HIV-HCV-koinfizierten Patienten unter Kombinationstherapie von Moderiba und Peginterferon alfa-2a, aufgeschlüsselt nach Genotyp und Viruslast vor der Behandlung, ist in Tabelle 14 zusammengefasst.

Tabelle 14: Anhaltendes virologisches Ansprechend basierend auf Genotyp und Viruslast zu Therapiebeginn von HIV-HCV-koinfizierten Patienten nach einer Kombinationstherapie mit Moderiba und Peginterferon alfa-2a

	Studie NR15961
	Interferon alfa-2a 3 MIU & Moderiba 800 mg 48 Wochen	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Placebo 48 Wochen	Peginterferon alfa-2a 180 pg & Moderiba 800 mg 48 Wochen
Alle Patienten	12% (33/285)1	20% (58/286)1	40% (116/289)1
Genotyp 1	7% (12/171)	14% (24/175)	29% (51/176)
Niedr.Niedrige Viruslast	19% (8/42)	38% (17/45)	61% (28/46)
Hohe Viruslast	3% (4/129)	5% (7/130)	18% (23/130)
Genotyp 2-3	20% (18/89)	36% (32/90)	62% (59/95)
Niedr.Niedrige Viruslast	27% (8/30)	38% (9/24)	61% (17/28)
Hohe Viruslast	17% (10/59)	35% (23/66)	63% (42/67)

Niedrige Viruslast= <800.000 I.E./ml; Hohe Viruslast=> 800.000 I.E./ml

*    Peginterferon alfa-2a 180 pg + Moderiba 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU + Moderiba 800 mg: Quotenverhältnis (95% KI) = 5,40 (3,42 bis 8,54), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = < 0,0001

*    Peginterferon alfa-2a 180 pg + Moderiba 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 pg: Quotenverhältnis (95% KI) = 2,89 (1,93 bis 4,32), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = < 0,0001

Eine darauffolgende Studie (NV18209) mit Patienten, die mit HCV Genotyp 1 und HIV koin-fiziert waren, verglich die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a 180 pg/Woche und entweder 800 mg oder 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg)) täglich über 48 Wochen. Die Studie war hinsichtlich der Wirksamkeit nicht statistisch gepowert. Die Sicherheitsprofile in beiden Moderiba-Gruppen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Kombinationstherapie von Peginterferon alfa-2a und Moderiba überein und zeigten keine relevanten Unterschiede, mit Ausnahme einer geringfügigen Zunahme von Anämien im hochdosierten Mo-deriba-Arm.

Moderiba in Kombination mit Interferon alfa-2a

Die therapeutische Wirksamkeit von Interferon alfa-2a als Monotherapie und in Kombination mit oral angewendetem Moderiba wurde in klinischen Studien mit naiven (zuvor unbehandelten) Patienten und Patienten mit rezidivierender Erkrankung untersucht, die an viro-logisch, biochemisch und histologisch dokumentierter chronischer Hepatitis C litten. Sechs Monate nach Abschluss der Therapie wurden das andauernde biochemische und virologi-sche Ansprechen sowie die histologische Verbesserung beurteilt.

Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung wurde eine statistisch signifikante 10-fache Zunahme (von 4% auf 43%; p <0,01) des andauernden virologischen und biochemischen Ansprechens beobachtet (M23136; n = 99). Das günstige Profil der Kombinationstherapie spiegelte sich auch in den Ansprechraten in Abhängigkeit vom HCV-Genotyp oder der Viruslast vor Therapiebeginn wider. In den Behandlungsarmen mit der Kombinationstherapie bzw. der Interferon-Monotherapie betrug die anhaltende Ansprechrate bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 28% gegenüber 0% und bei Nicht-Genotyp-1-Patienten 58% gegenüber 8%. Zudem fiel auch die histologische Verbesserung zugunsten der Kombinationstherapie aus. Eine kleine veröffentlichte Studie an naiven Patienten (n = 40) lieferte unterstützende günstige Ergebnisse (Monotherapie vs. Kombinationstherapie; 6% gegenüber 48%, p<0,04) bei der Anwendung von Interferon alfa-2a (3 MIU dreimal pro Woche) mit Mo-deriba.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Moderiba wird nach oraler Einnahme einer Einzeldosis schnell resorbiert (mediane T_max = 1-2 Stunden). Nach einer Einzeldosis Moderiba lag die mittlere terminale Halbwertszeit von Ribavirin bei 140 bis 160 Stunden. Daten aus der Literatur weisen darauf hin, dass Ribavirin umfassend resorbiert wird, wobei ca. 10% einer radioaktiv markierten Dosis im Stuhl ausgeschieden werden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch ca. 45%-65%, was auf den First-Pass-Metabolismus zurückzuführen zu sein scheint. Das Verhältnis zwischen der Dosis und der AUC_tf nach Einzeldosen von 200 bis 1.200 mg Ribavirin ist annähernd linear. Nach einer Einzeldosis von 600 mg Moderiba lag die mittlere orale Clearance von Ribavirin bei 22 bis 29 l/h. Das Verteilungsvolumen nach Anwendung von Ribavirin beträgt ca. 4.500 Liter. Ribavirin bindet nicht an Plasmaproteine.

Nach oralen Einzeldosen zeigte Moderiba eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität (intraindividuelle Variabilität von <25% bei AUC und C_max), die ihre Ursache in dem extensiven First-Pass-Metabolismus und dem Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartimentes haben könnte.

Der Transport von Ribavirin in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde sehr umfangreich an Erythrozyten untersucht. Dabei wurde nachgewiesen, dass dieser primär über einen äqui-librierenden Nukleosid-Transporter des e_s-Typs erfolgt. Dieser Transportertyp ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und könnte für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis der Ribavirin-Konzentration im Vollblut und Plasma beträgt ca. 60:1. Das überschüssige Ribavirin im Vollblut liegt in Form von RibavirinNukleotiden sequestriert in Erythrozyten vor.

Die Metabolisierung von Ribavirin erfolgt über zwei Wege: 1) durch reversible Phosphorylierung und 2) über einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, durch den ein Triazolcarbonsäure-Metabolit entsteht. Ribavirin sowie seine Triazolcarboxamid- und Triazolcarbonsäure-Metaboliten werden über die Niere ausgeschieden.

Aufgrund von in der Literatur verfügbaren Daten kommt es nach Mehrfachdosierung zu einer beträchtlichen Akkumulation von Ribavirin im Plasma, wobei die AUC_12hr der Mehrfachdosis das 6-Fache der Einzeldosis beträgt. Nach oraler Einnahme von 600 mg zweimal täglich wurde ein Steady-State nach ca. 4 Wochen erreicht, wobei die mittlere Plasmakonzentration im Steady-State etwa 2.200 ng/ml betrug. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertszeit ungefähr 300 Stunden, was vermutlich die langsame Elimination aus Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Wechselwirkungen mit Nahrung: Die Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis von 600 mg Ribavirin wurde durch eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit erhöht. Verglichen mit einer Einnahme auf nüchternen Magen stiegen die Ribavirin-Expositionsparameter AUC_(0-192h) und C_max um 42% bzw. 66%, wenn Moderiba mit einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist unbekannt. Die Ribavirin-Exposition nach Mehrfachdosierung bei der Einnahme mit Nahrung war bei Patienten, die Peginterferon alfa-2a und Moderiba bzw. Interferon alfa-2b und Moderiba erhielten, vergleichbar. Um optimale Ribavirin-Plasmakonzentrationen zu erzielen, wird empfohlen, Moderiba mit Nahrung einzunehmen.

Nierenfunktion: Die scheinbare Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance von <50 ml/min, einschließlich ESRD-Patienten unter chronischer Hämodialyse, verringert und beträgt rund 30% des Werts von Patienten mit normaler Nierenfunktion. In einer kleinen Studie mit Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), die reduzierte tägliche Dosen von 600 mg bzw. 400 mg Moderiba erhielten, war die Ribavirin-Plasmaexposition (AUC) höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min), die die Moderiba-Standarddosis erhielten. Bei ESRD-Patienten unter chronischer Hämodialyse, die 200 mg Moderiba täglich erhielten, betrug die mittlere Ribavirin-Exposition (AUC) etwa 80% des Werts von Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die tägliche Standarddosis von 1000/1200 mg Mo-deriba erhielten. Das Extraktionsverhältnis von Ribavirin im Plasma bei der Hämodialyse beträgt ca. 50%; aufgrund des hohen Verteilungsvolumens von Ribavirin werden jedoch signifikante Mengen Ribavirin bei der Hämodialyse nicht effektiv aus dem Körper entfernt. Vermehrte Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet, die mit den in dieser Studie untersuchten Dosen behandelt wurden. Bei Patienten mit signifikanten Nierenfunktionsstörungen müsste die Moderiba-Dosis reduziert werden, es liegen jedoch keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Moderiba bei solchen Patienten vor, um spezifische Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion: Die Pharmakokinetik einer Moderiba-Einzeldosis ist bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) ähnlich wie die Pharmakokinetik bei normalen Kontrollpersonen.

Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahren: Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Bewertungen bei älteren Patienten durchgeführt. In einer veröffentlichten populationspharmakokinetischen Studie war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin. Der entscheidende Faktor ist die Nierenfunktion.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moderiba sind an Patienten unter 18 Jahren nicht vollständig untersucht worden. Moderiba in Kombination mit Peginterferon alfa-2 oder Interferon alfa-2a ist zur Behandlung von chronischer Hepatitis C nur bei Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter angezeigt.

Populationspharmakokinetik: Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde anhand der Plasmakonzentrationswerte aus fünf klinischen Studien durchgeführt. Während im Clearance-Modell Körpergewicht und Rasse statisch signifikante Kovariablen waren, war nur der Einfluss des Körpergewichts klinisch signifikant. Die Clearance stieg in Abhängigkeit vom Körpergewicht und über einen Gewichtsbereich von 44 bis 155 kg wurden Schwankungen zwischen 17,7 und 24,8 l/h prognostiziert. Die Kreatinin-Clearance (bis zu nur 34 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Ribavirin-Clearance.

Übergang in die Samenflüssigkeit: Der Übergang von Ribavirin in die Samenflüssigkeit wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der Samenflüssigkeit ist etwa doppelt so hoch wie im Serum. Allerdings ist die systemische Exposition bei der Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Moderiba hat sich bei allen Tierspezies, an denen adäquate Studien durchgeführt wurden, bei Dosierungen weit unterhalb der für den Menschen empfohlenen Dosis als embryotoxisch und/oder teratogen erwiesen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Die Häufigkeit und der Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit steigender Dosis zu. Das Überleben der Feten und Nachkommenschaft war reduziert.

Ein Primärziel der Toxizität von Moderiba in tierexperimentellen Studien, einschließlich Studien an Hunden und Affen, waren die Erythrozyten. Eine Anämie tritt kurz nach Einleitung der Therapie auf, ist aber bei Abbruch der Therapie rasch reversibel. In der subchronischen Studie wurde eine hypoplastische Anämie ausschließlich bei Ratten bei der hohen Dosierung von 160 mg/kg/Tag beobachtet.

Verminderte Leukozyten- und/oder Lymphozytenwerte wurden durchgehend in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Moderiba an Nagetiere und Hunde sowie vorübergehend bei Affen festgestellt, denen Moderiba in der subchronischen Studie verabreicht wurde. Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten zeigten eine lymphatische Depletion der Thymusdrüse und/oder eine Depletion der thymusabhängigen Bereiche der Milz (periarterioläre lymphatische Scheiden, weiße Milzpulpa) sowie der mesenterialen Lymphknoten. Nach wiederholter Verabreichung von Moderiba bei Hunden wurden eine vermehrte Dilatation/Nekrose der intestinalen Duodenum-Krypten sowie eine chronische Entzündung des Dünndarms und Erosion des Ileums beobachtet.

In Studien mit wiederholter Dosierung an Mäusen, in denen Moderiba-induzierte Auswirkungen auf Testes und Sperma untersucht wurden, traten Spermien-Anomalien bei weit unter der therapeutischen Dosis liegenden Dosierungen auf. Nach Absetzen der Behandlung trat innerhalb von ein oder zwei spermatogenen Zyklen eine im Wesentlichen vollständige Erholung von der Moderiba-induzierten Toxizität ein.

Studien zur Genotoxizität haben gezeigt, dass Moderiba ein gewisses genotoxisches Potenzial hat. In einem In-vitro-Transformationstest zeigte Moderiba eine Aktivität. In vivo wurde im Maus-Mikronukleus-Test eine Genotoxizität beobachtet. Ein Dominant-Letal-Test bei Ratten war negativ, was darauf hindeutet, dass eventuelle bei Ratten auftretende Mutationen nicht durch männliche Gameten weitergegeben werden. Es ist möglich, dass Moderiba beim Menschen karzinogen wirkt.

Bei Affen bewirkte die Verabreichung der Kombination aus Moderiba und Peginterferon al-fa-2a keine unerwartete Toxizität. Die bedeutendste therapiebedingte Veränderung war eine reversible leichte bis mäßige Anämie, die schwerer ausgeprägt war als nach Verabreichung jeweils nur einer der beiden Einzelsubstanzen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Povidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 Talkum

Carnaubawachs

Zusätzlich bei 200 mg:

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Zusätzlich bei 400 mg und 600 mg: Brilliantblau FCF, Aluminiumsalz (E133)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besondere Lagertemperatur.

Flasche gut verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Moderiba 200 mg, 400 mg und 600 mg Filmtabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesicherten Schraubverschlüssen aus Polypropylen (PP) verpackt.

Packungsgröße:

200 mg: Packung mit je 168 Filmtabletten.

400 mg: Packung mit je 56 Filmtabletten.

600 mg: Packung mit je 56 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Aufgrund des teratogenen Risikos von Moderiba dürfen die Tabletten nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

AbbVie Deutschland GmbH & Co KG

Knollstraße

67061 Ludwigshafen

Deutschland

Hotline: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Zulassungsnummer(n)

200 mg: 87536.00.00 400 mg: 87537.00.00 600 mg: 87538.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20. Juni 2013

10.    Stand der Information

Juni 2014

1

   Interferon alfa-2a 3 MIU + Moderiba 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 pg: Quotenverhältnis (95% KI) = 0,53 (0,33 bis 0,85), p-Wert (stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = < 0,0084